高鉀血癥的疾病負(fù)擔(dān)及預(yù)后

李 沭，張 倩，張相林

(中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029)

1 高鉀血癥概述

1.1 高鉀血癥的定義、臨床表現(xiàn)及病因

高鉀血癥主要是人體血漿中的鉀離子濃度高，患者可以表現(xiàn)為乏力、肢體麻木，最嚴(yán)重的表現(xiàn)為肌無(wú)力或肌麻痹、心臟傳導(dǎo)異常及心律失常。高鉀血癥的常見病因包括以下3大類：(1)鉀離子排泄減少，如慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)進(jìn)展至G4、G5期，或使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)抑制劑等藥物導(dǎo)致的腎臟排鉀減少；(2)鉀離子分布失衡，如組織破壞(溶血、橫紋肌溶解等)、惡性腫瘤、胰島素缺乏和代謝性酸中毒等；(3)鉀攝入過(guò)多，在正常健康人群中少見，常見的鉀攝入增多引起的高鉀血癥多見于腎功能不全的患者[1]。

1.2 高鉀血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

鉀離子是人體細(xì)胞內(nèi)主要的陽(yáng)離子，其正常濃度為3.5～5.0 mmol/L[2]。在我國(guó)，血清鉀離子濃度>5.0 mmol/L即可診斷為高鉀血癥(應(yīng)注意與假性高鉀血癥的鑒別)。其次，應(yīng)評(píng)估高鉀血癥的嚴(yán)重程度、有無(wú)危及生命的緊急狀況?！吨袊?guó)慢性腎臟病患者血鉀管理實(shí)踐專家共識(shí)》[3]建議，根據(jù)血清鉀離子濃度和是否存在心律失常等心電圖變化，將急性高鉀血癥分為：(1)輕度，血清鉀離子濃度為5.0～5.9 mmol/L，心電圖無(wú)改變；(2)中度，血清鉀離子濃度輕度升高合并心電圖變化，或血清鉀離子濃度為6.0～6.4 mmol/L、心電圖無(wú)變化；(3)重度，血清鉀離子濃度中度升高合并心電圖變化，或血清鉀離子濃度≥6.5 mmol/L。

目前，對(duì)于高鉀血癥診斷閾值的界定存在一定差異，隨著對(duì)高鉀血癥疾病領(lǐng)域的深入研究，國(guó)際上已經(jīng)開始將診斷閾值前移。一項(xiàng)納入831 760例參與者的觀察性研究結(jié)果指出，在CKD G1、G2期患者中，最優(yōu)血清鉀離子濃度為3.61～4.61 mmol/L，在此范圍內(nèi)死亡率可降低50%；在CKD G3期患者中，最優(yōu)血清鉀離子濃度范圍擴(kuò)大至3.51～4.87 mmol/L；而在CKD G4、G5期患者中，其最優(yōu)的血清鉀離子濃度范圍為3.50～5.09 mmol/L[4]。2018年，一項(xiàng)血鉀水平與腎臟不良結(jié)局的薈萃分析(Meta分析)中指出，血清鉀離子濃度的最佳臨床范圍為4.0～4.5 mmol/L[5]。2019年，意大利腎臟病學(xué)會(huì)腎病患者管理指南也指出，CKD患者血液透析前血清鉀離子濃度應(yīng)保持在4.6～5.3 mmol/L范圍內(nèi)，腹膜透析前血清鉀離子濃度應(yīng)保持在4.0～4.5 mmol/L范圍內(nèi)[6]。當(dāng)血清鉀離子濃度>5.0 mmol/L時(shí)，應(yīng)考慮為病理性血鉀升高，血清鉀離子濃度>5.0 mmol/L是心力衰竭患者死亡和終末期腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。因此，近年來(lái)國(guó)外多部指南，如2016年加拿大心血管學(xué)會(huì)等的指南[7]、2019年意大利腎臟病學(xué)會(huì)腎病患者高鉀管理指南[6]、2020年改善全球腎臟病預(yù)后組織(kidney disease: improving global outcomes，KDIGO)腎臟病血鉀管理專家共識(shí)意見[8]和其他國(guó)際指南共識(shí)[9]均將高鉀血癥定義為血清鉀離子濃度>5.0 mmol/L。

2 高鉀血癥的疾病負(fù)擔(dān)

2.1 高鉀血癥的流行病學(xué)負(fù)擔(dān)

2.1.1 高鉀血癥的發(fā)病率：目前，高鉀血癥在一般人群中的發(fā)病率約為2%～3%，在住院患者中的發(fā)病率約為1%～10%[10-11]。尤其當(dāng)患者合并CKD、心力衰竭、糖尿病或使用RAAS抑制劑等藥物時(shí)，高血鉀癥的發(fā)生率可顯著升高[12-13]。2019年，Adelborg等[14]基于丹麥人群的大規(guī)模隊(duì)列研究評(píng)估了2000—2012年157 766例CKD患者的高鉀血癥發(fā)生率(首次檢測(cè)血清鉀離子濃度>5.0 mmol/L)，結(jié)果表明，在CKD確診1年內(nèi)，高鉀血癥的發(fā)病率為12.8%，而3年后則達(dá)到19.4%；高鉀血癥的發(fā)病率隨著CKD的疾病進(jìn)展而升高，CKD G4、G5期的患者中分別有31%、42%的患者在CKD診斷后的第1年內(nèi)發(fā)生了高鉀血癥，首次發(fā)生高鉀血癥的中位時(shí)間為CKD診斷后的1.2年。我國(guó)全軍合理用藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)管理中心數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)顯示，2015—2017年我國(guó)全軍門診患者的高鉀血癥總體發(fā)生率為3.86%，在CKD、心力衰竭、糖尿病和高血壓門診患者中，高鉀血癥患者所占比例依次為22.89%、12.54%、7.11%和6.51%，均高于研究總?cè)巳旱母哜浹Y發(fā)生比例，與歐美國(guó)家的報(bào)告一致[15]。

2.1.2 高鉀血癥患病率較高且反復(fù)發(fā)作：高鉀血癥曾被視為一過(guò)性疾病，但近年來(lái)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于CKD、心力衰竭、糖尿病等高鉀血癥高風(fēng)險(xiǎn)人群而言，高鉀血癥其實(shí)是一種長(zhǎng)期持續(xù)的狀態(tài)。反復(fù)發(fā)作的高鉀血癥是心血管疾病和腎功能受損患者全因死亡的嚴(yán)重危險(xiǎn)因素之一[16-17]。2018年，一項(xiàng)對(duì)27個(gè)隊(duì)列、1 271 986例參與者血清鉀離子濃度的Meta分析結(jié)果顯示，高血鉀(血清鉀離子濃度>5.5 mmol/L)的患病率為3.31%[5]。2019年，一項(xiàng)基于丹麥人群的大規(guī)模隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生過(guò)1次高鉀血癥的患者中，43%的患者會(huì)發(fā)生第2次高鉀血癥，發(fā)生第3次乃至第4次高鉀血癥的概率則更高，分別為57%和64%，且高鉀血癥復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔呈逐漸縮短的趨勢(shì)[14]。上述結(jié)果與在丹麥心力衰竭人群中的研究結(jié)果一致[18]。2019年，針對(duì)日本住院患者的一項(xiàng)真實(shí)世界研究，納入分析了2008年4月至2017年9月至少檢測(cè)過(guò)1次血清鉀離子濃度的1 022 087例患者，平均隨訪時(shí)間為2.74年，該研究結(jié)果顯示，高鉀血癥在CKD人群中的患病率達(dá)23%，其中CKD G4、G5期患者的高鉀血癥患病率高達(dá)44%、51%；此外，該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高鉀血癥是一種長(zhǎng)期持續(xù)的狀態(tài)，>30%的患者的高鉀血癥持續(xù)反復(fù)發(fā)作(血清鉀離子濃度≥5.1 mmol/L)，且隨著患者腎功能的惡化，高鉀血癥反復(fù)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)也逐漸升高[11]。一項(xiàng)研究采用了“大數(shù)據(jù)分析”方法，對(duì)美國(guó)2007—2012年大型電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)(>700萬(wàn)例患者)進(jìn)行全面分析，發(fā)現(xiàn)接受標(biāo)準(zhǔn)化RAAS抑制劑治療的CKD患者中，32.8%的患者有過(guò)1次以上高鉀血癥發(fā)生，28.5%的患者有過(guò)1次以上輕度高鉀血癥發(fā)生，15.1%的患者有過(guò)1次以上中度至重度高鉀血癥發(fā)生[19]。

2.1.3 高鉀血癥發(fā)生/預(yù)測(cè)模型的探索：隨著對(duì)高鉀血癥疾病的關(guān)注與了解，國(guó)際上開始嘗試對(duì)高鉀血癥發(fā)生和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素/預(yù)測(cè)模型進(jìn)行相關(guān)探索。2007年，一項(xiàng)研究對(duì)所納入的7 599例患者隨訪3.2年，探討心力衰竭與高鉀血癥發(fā)生的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，高齡(>75歲)，男性，基線血鉀水平、肌酐水平高，腎衰竭、糖尿病、使用RAAS抑制劑的有癥狀的心力衰竭患者，其高鉀血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[20]。2019年，一項(xiàng)研究量化了老年人非甾體抗炎藥給藥30 d急性腎損傷和高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)模型，包括6個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，即年齡、男性、較低的基線腎小球清除率、較高的血鉀水平，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑的使用或利尿劑的使用，預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)范圍為0.05%～22.6%，靈敏度為2.6%～67.8%，特異性為64.1%～99.8%，該模型可通過(guò)在線計(jì)算器(https://qxmd.com/calculate-by-qxmd)使用[21]。

2.2 高鉀血癥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

2018年，Betts等[22]對(duì)美國(guó)醫(yī)保數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行回顧性分析，評(píng)估了39 626例高鉀血癥(血清鉀離子濃度>5.0 mmol/L)成年患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。該研究結(jié)果表明，高鉀血癥發(fā)生1年后，總醫(yī)療保險(xiǎn)費(fèi)用增加了15 606美元(95%CI=14 648～16 576)，其中患有CKD和(或)心力衰竭患者增加了25 156美元(95%CI=23 529～26 757)；相比普通患者，患有高鉀血癥患者的衛(wèi)生醫(yī)療資源利用率更高，其中包括住院治療比率(30 d： 0.14 vs. 0.03；1年：0.44 vs. 0.19)、門診就診率(30 d： 3.33 vs. 28；1年：26.58 vs. 18.53)以及急診就診率(30 d： 0.16 vs. 0.06；1年：0.86 vs. 0.50)(P均<0.001)；高鉀血癥患者的平均住院時(shí)間延長(zhǎng)了1.51 d(95%CI=1.22～1.80)，再次入院的可能性增加了40%。

2019年，一項(xiàng)基于整個(gè)丹麥北部人群的隊(duì)列研究比較了2005—2011年首次發(fā)生高鉀血癥(血清鉀離子濃度>5.0 mmol/L)的CKD、心力衰竭和糖尿病患者在高鉀血癥發(fā)生前6個(gè)月和發(fā)生后6個(gè)月的醫(yī)療費(fèi)用[23]。該研究結(jié)果顯示，發(fā)生高鉀血癥的CKD患者中，平均住院人數(shù)增加比率從發(fā)生高鉀血癥前6個(gè)月的0.8增加到發(fā)生高鉀血癥后6個(gè)月的1.2，心力衰竭患者相應(yīng)的住院發(fā)生率從1.3增至1.5；CKD患者發(fā)生高鉀血癥后費(fèi)用增加了71%，心力衰竭患者增加了52%，糖尿病患者增加了70%；在CKD和糖尿病人群中，與輕度高鉀血癥(血清鉀離子濃度>5.0 mmol/L)患者相比，患有更嚴(yán)重高鉀血癥(血清鉀離子濃度>5.5 mmol/L和血清鉀離子濃度>6.0 mmol/L)患者的平均住院費(fèi)用更高。同年，Mu等[24]在2010—2014年美國(guó)國(guó)家老年人醫(yī)療保險(xiǎn)人群中觀察到，與無(wú)高鉀血癥的患者比較，患有高鉀血癥的老年患者在30 d內(nèi)的平均總醫(yī)療費(fèi)用高出7 608美元，年平均醫(yī)療費(fèi)用高出21 205美元。

3 高鉀血癥的預(yù)后

3.1 高鉀血癥增加心血管不良事件發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)

高鉀血癥急性發(fā)作可引起嚴(yán)重的心臟損傷[25]。其導(dǎo)致患者死亡的機(jī)制可能是誘發(fā)致命性心律失常[26]。Hoppe等[27]對(duì)涉及310 825例參與者的24個(gè)研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，在急性心肌梗死患者中，高鉀血癥的存在增加了室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)(風(fēng)險(xiǎn)比為3.22，95%CI=1.60～3.38)。2019年，Xi等[28]對(duì)7個(gè)隊(duì)列研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照組(血清鉀離子濃度為3.5～4.0 mmol/L)相比，血清鉀離子濃度≥5.0 mmol/L的急性心肌梗死患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)為1.85(95%CI=1.39～2.47)。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，血鉀水平與心力衰竭患者病死率之間呈現(xiàn)U型曲線關(guān)系。觀察性研究結(jié)果顯示，基線血清鉀離子濃度與患者心血管事件發(fā)生率及死亡率呈U型曲線，見圖1。高鉀血癥的發(fā)作速度、持續(xù)時(shí)間及患者的血鉀水平均與危重疾病患者的不良預(yù)后相關(guān)。通過(guò)名為健康伙伴的醫(yī)療管理組織獲取2009年1月至2013年6月55 266例CKD患者[估算腎小球?yàn)V過(guò)率<60 ml/(min·1.73 m2)]的電子記錄并進(jìn)行回顧性觀察，結(jié)果顯示，患者主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)病率及死亡率與血鉀水平之間呈U型曲線，當(dāng)血清鉀離子濃度>5.0 mmol/L，患者死亡率即開始升高，當(dāng)血清鉀離子濃度≥6.0 mmol/L，患者死亡率升高達(dá)3.31倍，MACE發(fā)病率升高1.88倍[29]。

在Poisson回歸模型中，針對(duì)患者年齡、性別、種族，糖尿病、充血性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病、腦血管意外和β受體阻斷劑、非二氫吡啶鈣通道阻滯劑、袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、RAAS抑制劑的使用，對(duì)心血管事件發(fā)生率、死亡率進(jìn)行了調(diào)整；每種血清鉀離子濃度的估計(jì)值具有95%置信區(qū)間in the Poisson regression model, the incidence and mortality of cardiovascular events were adjusted by age, gender, race, diabetes, congestive heart failure, coronary artery disease, cerebrovascular accident and the use of beta blockers, non dihydropyridine calcium channel blockers, loop diuretics, thiazide diuretics and RAAS inhibitors; the estimated value of each serum potassium ion concentration has a 95% confidence interval圖1 血清鉀離子濃度與死亡率之間的關(guān)聯(lián)Fig 1 Correlation between serum potassium concentration and mortality

3.2 高鉀血癥增加腎臟疾病不良預(yù)后的發(fā)生

美國(guó)一項(xiàng)回顧性分析評(píng)估了不同人群中血鉀水平與全因死亡率之間的相關(guān)性，該研究分析了來(lái)自不同地區(qū)的911 698例患者的電子病歷數(shù)據(jù)，隨訪18個(gè)月，結(jié)果顯示，高鉀血癥可增加CKD、心力衰竭、糖尿病以及無(wú)合并癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，與其他疾病人群相比，CKD患者死亡率受血鉀水平變化的影響更大[12]。上述結(jié)果與既往相關(guān)研究的結(jié)論一致[30-31]。

2018年，Kovesdy等[5]對(duì)27個(gè)國(guó)際隊(duì)列進(jìn)行Meta分析，以評(píng)估血鉀水平與CKD不良結(jié)局之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，血清鉀離子濃度與CKD不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系呈U型曲線，與4.2 mmol/L的參考值相比，血清鉀離子濃度為5.5 mmol/L的患者全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)比為1.22(95%CI=1.15～1.29)。研究結(jié)果顯示，進(jìn)行血液透析的慢性腎衰竭患者中，透析前血鉀水平升高是患者死亡率較強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，血清鉀離子濃度>5.6 mmol/L與患者的死亡率呈正相關(guān)[32]。而在腹膜透析患者中，相關(guān)研究也得出了同樣的結(jié)論[4]。

3.2.1 高鉀血癥增加RAAS抑制劑停藥風(fēng)險(xiǎn)：對(duì)于CKD患者而言，RAAS抑制劑在控制血壓的同時(shí)，可有效降低蛋白尿水平，早期應(yīng)用可有效延緩CKD向終末期腎病進(jìn)展，因此，CKD患者使用RAAS抑制劑獲得了多項(xiàng)指南推薦。但CKD患者在使用RAAS抑制劑時(shí)，因抑制了醛固酮分泌，容易發(fā)生高鉀血癥，導(dǎo)致RAAS抑制劑停用或減量[33-34]。Palaka等[35]于2019年發(fā)表的一項(xiàng)納入123個(gè)研究的系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示，血清鉀離子濃度為5.5～5.9、≥6.0 mmol/L患者的RAAS抑制劑停藥風(fēng)險(xiǎn)是血鉀水平正常(血清鉀離子濃度為4.5～4.9 mmol/L)患者的1.47、2.79倍，且停藥風(fēng)險(xiǎn)隨高鉀血癥嚴(yán)重程度增加而增加。相關(guān)研究結(jié)果表明，RAAS抑制劑的停藥或使用不足量使CKD G3、G4期，糖尿病和心力衰竭患者的不良心腎結(jié)局發(fā)生率和死亡率顯著升高[34，36]。

3.2.2 高鉀血癥與腎臟疾病進(jìn)展：荷蘭的一項(xiàng)事后分析納入了1 338例伴有腎病和2型糖尿病的患者，評(píng)估血鉀水平對(duì)腎臟結(jié)局的影響，結(jié)果表明，隨著血鉀水平的升高，患者腎臟疾病進(jìn)展(血肌酐水平翻倍或發(fā)展為終末期腎病)的風(fēng)險(xiǎn)增加[37]。2018年，Provenzano等[38]對(duì)2 443例非透析腎臟疾病患者的多中心隊(duì)列研究結(jié)果顯示，相比高鉀血癥緩解、無(wú)高鉀血癥的患者，慢性、新發(fā)高鉀血癥的患者進(jìn)展為終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)升高30%。從病理機(jī)制角度推斷，當(dāng)血鉀升高時(shí)，抑制近端小管氨的生成和髓質(zhì)轉(zhuǎn)移，由此導(dǎo)致的代謝性酸中毒可能會(huì)促進(jìn)CKD的疾病進(jìn)展。此外，有研究結(jié)果表明，治療代謝性酸中毒可延緩腎臟疾病的發(fā)展[39]。

4 總結(jié)

高鉀血癥是CKD及心力衰竭，特別是CKD G4、G5期患者常見的并發(fā)癥，一旦急性發(fā)作，會(huì)導(dǎo)致心律失常等嚴(yán)重危害。而且，高鉀血癥是一種長(zhǎng)期持續(xù)的狀態(tài)，容易反復(fù)發(fā)作，且復(fù)發(fā)率高、復(fù)發(fā)間隔逐漸縮短，增加了個(gè)人和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)增加了嚴(yán)重心血管疾病和腎臟疾病的不良預(yù)后及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，高鉀血癥的糾正期治療主要包括去除高鉀血癥的病因、保護(hù)心臟(鈣劑)、促進(jìn)細(xì)胞外鉀離子轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)和清除體內(nèi)鉀離子(利尿劑、陽(yáng)離子交換樹脂、環(huán)硅酸鋯鈉等新型鉀離子結(jié)合劑等)等方法。維持期的治療主要包括低鉀飲食控制、停用或減量RAAS抑制劑、應(yīng)用小劑量利尿劑、糾正酸中毒、定期透析和口服傳統(tǒng)或新型鉀離子結(jié)合劑等方法[40]。

高鉀血癥作為CKD患者的“隱形殺手”，需要通過(guò)定期監(jiān)測(cè)血鉀水平、低鉀飲食和口服藥物控制等慢性管理手段，長(zhǎng)期維持血鉀水平的穩(wěn)定，以真正達(dá)到預(yù)防高鉀血癥反復(fù)發(fā)作、提高患者生活質(zhì)量的目的。