基于數(shù)據(jù)挖掘探討黃紹剛教授治療慢性胃炎的用藥規(guī)律Δ

李間清，鄭 歡，吳皓萌，秦書敏，黃紹剛#

(1.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州510006； 2.廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院脾胃病科，廣東 廣州 510006； 3.廣東省中醫(yī)院楊春波學術經(jīng)驗傳承工作室，廣東 廣州 510006)

慢性胃炎指由各種原因引起的胃黏膜慢性炎癥或萎縮性病變，臨床上可有13%的患者無明顯癥狀，有癥狀者常表現(xiàn)為上腹痛、腹脹、噯氣或納差[1]。目前，西醫(yī)治療慢性胃炎缺乏有效手段，且依賴于長期的內(nèi)窺鏡檢查[2-3]。再加上該病具有病程較長、病情易反復等特點，給患者增加了不少經(jīng)濟負擔，而中醫(yī)治療可改善癥狀并逆轉癌前病變[4-5]。中藥方劑“方-藥-證”的核心結構決定了其復雜性和多維性，數(shù)據(jù)挖掘以其科學的邏輯和方法同時進行多組變量的分析，得出藥物配伍及應用規(guī)律，其中關聯(lián)規(guī)則、聚類分析是一種較為成熟的數(shù)據(jù)挖掘方法[6]。

黃紹剛教授是博士生導師，是廣東省名中醫(yī)，亦是國家名老中醫(yī)學術繼承人。黃紹剛教授長期從事脾胃病的臨床、教學等工作，擅長中西醫(yī)治療脾胃相關疾病，在治療慢性胃炎方面形成了獨到的臨床思維，且療效顯著。本研究以黃紹剛教授門診治療慢性胃炎的處方為研究內(nèi)容，建立相關數(shù)據(jù)庫，應用數(shù)據(jù)挖掘總結治療慢性胃炎的用藥規(guī)律，并結合黃紹剛教授的臨證思維，為進一步傳承經(jīng)驗提供參考，也可為相關實驗及臨床研究提供指導。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2017—2019年黃紹剛教授在廣東省中醫(yī)院門診的慢性胃炎患者的病歷處方，患者病歷中有復診記錄時，取其首診中藥處方，共收集中藥處方341張。

1.2 篩選標準

1.2.1 診斷標準：慢性胃炎診斷標準主要參考《中國慢性胃炎共識意見(2017年，上海)》[1]及《慢性胃炎中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[4]。

1.2.2 納入標準：經(jīng)胃鏡及病理檢查確診，符合慢性胃炎診斷標準的門診患者；病歷信息完整。

1.2.3 排除標準：不符合慢性胃炎的診斷標準者；合并心、肝、腦和腎等器官嚴重疾病及精神疾病者。

1.3 中藥名稱規(guī)范、功效歸類

根據(jù)《中華人民共和國藥典：一部》(2015年版)[7]，對處方中出現(xiàn)藥物的藥名及功效分類進行規(guī)范化處理。例如，“云苓”統(tǒng)一為“茯苓”；“廣木香”改為“木香”等。參照全國高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(第3版)[8]中的標準，對有關藥物功效進行歸類。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與核對

對341張慢性胃炎患者處方信息進行系統(tǒng)整理，并按照基本信息、癥狀、證候診斷和中藥單藥等項目錄入Excel軟件中形成數(shù)據(jù)庫。錄入后由2名人員負責審核數(shù)據(jù)，確保數(shù)據(jù)的準確無誤等。

1.5 數(shù)據(jù)分析

對使用Excel軟件建立的數(shù)據(jù)庫進行頻次、頻率等統(tǒng)計，頻次是藥物在處方中出現(xiàn)的次數(shù)，而單味藥物的頻次除以所有藥物總頻次則為該藥使用頻率。將數(shù)據(jù)庫中的資料導入SPSS Modeler 18軟件，運用Apriori算法對頻次較高的36味中藥進行藥物關聯(lián)規(guī)則分析。關聯(lián)規(guī)則分析是通過分析各種數(shù)據(jù)集，尋求中藥與中藥間的關聯(lián)程度，發(fā)現(xiàn)核心藥對或藥組[9]。關聯(lián)規(guī)則中，當中藥A出現(xiàn)，中藥B出現(xiàn)的概率即為置信度；支持度指藥物組合在處方中出現(xiàn)的頻率[10]。采用Aprior算法，分析得出黃紹剛教授治療慢性胃炎的多味藥組的主要核心組合。支持度和提升度可以體現(xiàn)出核心組合在處方中的影響，其中提升度反映前后項之間的相關性，提升度>1且越高表明正相關性越高；反之，則表明負相關性越高。再使用SPSS Statistics 22軟件對頻次較高的前20味中藥進行聚類分析，按數(shù)據(jù)中相似度的差異將中藥進行分類，總結黃紹剛教授治療慢性胃炎多個藥物的配伍規(guī)律[11]。

2 結果

2.1 常用中藥的頻次和頻率

本研究收集的341張黃紹剛教授治療慢性胃炎門診處方共涉及111味中藥，使用總頻次達4 050次。除甘草外，使用頻次排序居前20味的藥物(頻率均>15.8%)包括法半夏、紫蘇梗、陳皮、白術和木香等，見表1。

表1 黃紹剛教授治療慢性胃炎常用中藥的頻次和頻率(前20味，甘草除外)Tab 1 Times and frequencies of traditional Chinese medicine used by Professor Huang Shaogang in treating chronic gastritis (Top 20 flavors, except licorice)

2.2 藥物功效歸類分析

將頻次≥20次的36味中藥進行歸類(頻次合計3 532次，占總頻次的87.2%)，共涉及13個類別；其中，使用藥物味數(shù)排序居前3位的類別依次為理氣藥、補虛藥和化濕藥；頻率排序居前3位的藥物類別依次為理氣藥、補虛藥和化濕藥，見表2。

表2 藥物功效歸類分析(頻次≥20次，甘草除外)Tab 4 Analysis on classification of drug efficacy (times ≥20, except licorice)

2.3 常用的2味中藥組合

黃紹剛教授治療慢性胃炎的2味中藥組合中，對高頻藥物按支持度排序，選取前10對中藥藥對，結果見表3。

表3 黃紹剛教授治療慢性胃炎常用的2味中藥組合(按支持度排序)Tab 3 Commonly used drug combination of 2 flavors of traditional Chinese medicine by Professor Huang Shaogang in treating chronic gastritis (ranked by support degree)

2.4 多味藥組的關聯(lián)規(guī)則分析

采用Aprior算法，設置最大前項數(shù)為4，最小置信度為80%，取最小支持度為30%、提升度>1，得出相關的關聯(lián)規(guī)則，按提升度從高至低排序，取前10組，結果見表4。

表4 黃紹剛教授治療慢性胃炎多味藥組的關聯(lián)規(guī)則分析(按提升度排序，支持度≥30%)Tab 4 Analysis of association rules of Professor Huang Shaogang’s treatment of chronic gastritis (ranked by promotion degree, the support degree ≥30%)

2.5 常用中藥的關系網(wǎng)絡圖

使用SPSS Modeler 18軟件對藥物進行網(wǎng)絡鏈接關系分析，得出網(wǎng)狀圖，線條越粗則關聯(lián)越強，可見陳皮與法半夏、紫蘇梗與法半夏、陳皮與紫蘇梗關聯(lián)最強，見圖1。

圖1 常用中藥的關系網(wǎng)絡圖Fig 1 Network diagram of commonly used Chinese medicine

2.6 20味高頻中藥的聚類分析

對20味高頻中藥進行聚類分析，根據(jù)聚類圖并結合實際得出5組聚類組。C1組：黃芩、柴胡、太子參、枳殼、合歡皮、白芍和延胡索；C2組：砂仁、雞內(nèi)金、豆蔻、黃芪和烏藥；C3組：法半夏、陳皮、紫蘇梗、白術、茯苓和黨參；C4組：木香；C5組：厚樸，見圖2。

圖2 20味高頻中藥的聚類分析Fig 2 Cluster analysis on 20 flavors of high-frequency traditional Chinese Medicine

3 討論

慢性胃炎屬于中醫(yī)學中“胃痞病”“胃脘痛”和“脹滿”等范疇，為各種因素導致脾胃運化失職，中焦氣機不利，最終發(fā)為本病。

黃紹剛教授認為：脾胃虛弱是本病發(fā)生的基本病機，脾氣虛則斡旋失常從而氣滯，失于運化則內(nèi)外濕淫困阻中焦，故濕邪是重要病理因素。本病病位雖在脾胃，然而不能局限于脾胃，應注意各臟腑的相互關系。隨著現(xiàn)代社會的發(fā)展，人們愈發(fā)感受到來自各方面的壓力，情緒波動隨之增大，情志不調(diào)又可引起肝失疏泄，肝木亢盛乘脾而肝脾不和。因此，治療慢性胃炎應當以健脾化濕、疏肝理氣為基本原則，再隨癥狀加減輔治。

黃紹剛教授在治療慢性胃炎過程中積累了豐富的臨床經(jīng)驗，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘的方法，對黃紹剛教授的用藥經(jīng)驗進行全面歸納，其用藥規(guī)律如下。

3.1 謹守病機，辨證施治

用藥頻數(shù)分析結果顯示，341例門診處方中共有111味中藥，用藥頻率排序居前5位的依次為法半夏、紫蘇梗、陳皮、白術和木香，為二陳湯、香砂六君子湯的加減，兩方均有健脾祛濕、理氣化痰之功。黃紹剛教授經(jīng)過多年的臨床觀察，認為慢性胃炎患者多有痰濕阻滯。脾喜燥惡濕主升清，胃喜潤惡燥主降濁，二者相互協(xié)調(diào)，若脾胃功能受損則易水濕內(nèi)停，聚而成痰。李中梓的《醫(yī)宗必讀》記載，“脾土虛濕，清者難升，濁者難降，留中滯膈，瘀而成痰”。故半夏的使用頻次最高，而關聯(lián)分析和網(wǎng)絡分析圖中顯示半夏的配伍亦較多。半夏味辛、性溫，歸脾、胃、肺經(jīng)，具有燥濕降逆止嘔、健脾化痰消痞的作用，臨床上廣泛應用于消化系統(tǒng)疾病?，F(xiàn)代研究結果表明，半夏具有減少胃液分泌、保護胃黏膜和促進胃黏膜的修復等功效[12]。

藥物功效歸類分析結果顯示，黃紹剛教授基于慢性胃炎脾虛濕蘊、肝郁氣滯的病機，多用理氣藥及補虛藥。吳鞠通的《溫病條辨》中指出，“治中焦如衡，非平不安”。脾胃為氣機升降之樞紐，因此，調(diào)暢氣機尤為重要。高頻理氣藥中，紫蘇梗、陳皮、木香和枳殼等入脾、胃經(jīng)的藥物居多，味多辛、苦，具有辛開苦降、調(diào)暢氣機之意。慢性胃炎病程多遷延日久，可使脾胃受損更甚，加之脾胃虛弱為發(fā)病的基本病機，臨床上常予以健脾補虛之法，用益氣健脾之藥，如白術、太子參和黨參等。黨參具有補脾養(yǎng)血、生津益肺之效，善于治療中焦氣虛之證；黨參的作用與人參相似，故黃紹剛教授多以黨參代替人參補中益氣。白術健脾益氣而燥濕，恰符合脾土喜燥惡濕之性，為健脾要藥。

基于關聯(lián)規(guī)則得出藥物組合的用藥經(jīng)驗，按提升度排序，前3位的多味藥組分別為柴胡-法半夏→黃芩、柴胡→黃芩、黃芩-法半夏→白術，均為小柴胡湯的主要組成。小柴胡湯出自張仲景的《傷寒論》，全方配伍寒溫并用，協(xié)調(diào)升降又可調(diào)暢氣機，廣泛用于消化系統(tǒng)疾病。研究結果發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯具有抗炎、保護胃黏膜、減少胃酸對胃黏膜的腐蝕等作用，有利于癥狀的消失[13]。使用小柴胡湯治療慢性胃炎可以體現(xiàn)出黃紹剛教授對于慢性胃炎病機證候的認識，在現(xiàn)代大環(huán)境中，人們比以前承受著更多壓力，精神和情志因素導致疾病的發(fā)生更為多見。張景岳認為，過分憂思易傷脾胃，從而引起正虛賊入氣滯，其在《類經(jīng)·論形志苦樂病治不同》中指出，“形苦志苦，必多憂思，憂則傷肺，思則傷脾，脾肺氣傷，則虛而不行，氣必滯矣”。李東垣把五志稱為“五賊”，認為正虛賊入易致氣滯[14]。肝主疏瀉，調(diào)暢氣機，情志不暢使肝失疏瀉，肝木旺而乘脾土，進一步影響脾胃功能，可見嘔呃、痞滿和腹痛等癥。因此，黃紹剛教授認為治療上需疏肝理氣健脾，多用小柴胡湯疏肝和胃、解郁清熱來治療肝胃不和型慢性胃炎。

運用聚類分析進一步挖掘配伍規(guī)律，得出的5組中藥聚類組同樣體現(xiàn)了黃紹剛教授的診治經(jīng)驗。C1組為小柴胡方合柴胡疏肝散加減，旨在疏肝解郁、理氣和胃兼以清熱，配以合歡皮增加寧心之功，適用于肝胃郁熱而脾土燥煩者。C2組中豆蔻為黃紹剛教授用于行氣化濕、開胃消積的常用中藥，合用砂仁、雞內(nèi)金以增強化濕消食功用，黃芪又可健脾益氣，該組合對于脾胃虛弱而水濕內(nèi)蘊者效果顯著。C3組為六君子湯化裁，是治療慢性胃炎屬脾胃虛弱、痰濕阻滯的常用組合。C4組為木香，具有行氣止痛、和胃化滯等功效。C5組為厚樸，脾虛用藥時，健脾與燥濕同用，而厚樸降氣除滿燥濕之力強；實驗研究結果表明，厚樸可以增加胃內(nèi)平滑肌張力，促進胃腸動力[15-16]。

3.2 因人治宜，隨癥加減

黃紹剛教授立足于病機的基礎上，基于整體觀念及強調(diào)個體差異，結合患者癥狀加減調(diào)整用藥。黃紹剛教授認為，慢性胃炎雖以脾胃虛弱為基本病機，然而個體表現(xiàn)出來的癥狀不盡相同，因此，根據(jù)患者臨床癥狀的輕重調(diào)整用藥是必不可少的，可有效地減輕患者的不適，從而提高患者的生活質(zhì)量。慢性胃炎患者的臨床癥狀常見胃脘痛、脹滿和惡心欲吐等，亦可見呃逆、噯氣和反酸，嚴重者燒心等。(1)胃脘痛明顯者，予以延胡索加強活血行氣止痛之功。延胡索歸肝、脾經(jīng)，可疏肝和脾，為治療胃脘痛的常用藥。邵敬寶等[17]對小鼠使用延胡索總生物堿灌胃給藥，發(fā)現(xiàn)延胡索可提高小鼠疼痛閾值，對中樞及外周神經(jīng)疼痛均有抑制作用。(2)冷痛者，可加烏藥散寒行氣止痛。(3)飽食后脹滿明顯者，可加雞內(nèi)金、神曲等消食行滯。(4)噯氣、呃逆則需辨寒熱，熱者予以橘皮、竹茹，寒者加丁香、柿蒂。(5)反酸、燒心較甚者，加海螵蛸合浙貝母。海螵蛸有制酸止痛之功效，為治療胃脘痛胃酸過多之佳品，與浙貝母配伍可增強抑酸護胃之功。(6)《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》中指出，“胃不和則臥不安”。若因脾胃功能影響睡眠，需在調(diào)理脾胃的基礎上加合歡皮、酸棗仁和夜交藤等以解郁安神。(7)黃紹剛教授還認為，氣滯日久必致瘀，故臨床上活用三七、郁金以活血理氣。

綜上所述，本研究運用數(shù)據(jù)挖掘的方法，更加科學地展示了黃紹剛教授治療慢性胃炎的用藥經(jīng)驗。研究結果較好地驗證了黃紹剛教授重視肝脾同調(diào)的臨證經(jīng)驗，體現(xiàn)其立足于脾胃虛弱的基本病機，同時注重理氣疏肝、化痰祛濕兼以對癥施治的診療思想，為進一步傳承經(jīng)驗提供了科學、有力的參考，同時進一步為優(yōu)化臨床診療提供了依據(jù)。