合并廣泛蒙古斑的黏多糖貯積癥骨骼X線表現(xiàn)

李玉葉， 叢力寧， 李玉樓， 史文芳， 黃偉

蒙古斑是一種先天性皮膚黑色素細胞增生癥，通常表現(xiàn)為存在于新生兒腰骶部和臀部的灰藍色斑胎記，大多一歲后開始消退，在童年時期消失[1]。蒙古斑具有民族特性，在不同的種族之間發(fā)生率不同，在新生兒時期，90%～100%的亞洲人及非洲人、100%的日本人[2]、99.6%的非裔美國人、9.5%的白種人[3]、100%的加拿大籍華裔[4]可以觀察到蒙古斑。蒙古斑通常被認為是一種良性改變，但現(xiàn)在已有研究證實廣泛異常分布的蒙古斑與先天性代謝異常有關(guān)，最常見的是黏多糖貯積癥Ⅰ型(Hurler綜合征) 和GM1神經(jīng)節(jié)苷脂癥，其次是黏多糖?、蛐?Hunter綜合征)、粘脂病、尼曼-皮克病和甘露糖病[1]，所以對患有廣泛異常分布蒙古斑的患兒進行遺傳代謝性疾病的篩查具有重要意義。黏多糖貯積癥(Mucopolysaccharidosis，MPS)是與廣泛異常蒙古斑相關(guān)的常見遺傳代謝性疾病之一，它是由于降解溶酶體中糖胺聚糖(GAGs)所需的酶缺乏引起的一組遺傳代謝疾病[5]，根據(jù)不同酶的缺乏分為7種臨床類型及多種亞型[6]。由于溶酶體中的糖胺聚糖(GAG)異常累積，對心臟、呼吸系統(tǒng)、骨骼、關(guān)節(jié)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等造成漸進性的不可逆性損害[7]。在MPS的諸多臨床表現(xiàn)中，骨骼系統(tǒng)的改變是許多亞型的突出特征[8]，所以對有臨床癥狀的患兒進行骨骼系統(tǒng)影像學檢查是臨床診斷MPS的主要方法之一，最終確診必須依靠基因診斷和酶學檢測。目前尚無對廣泛異常分布蒙古斑患兒骨骼系統(tǒng)影像表現(xiàn)的研究。本文總結(jié)10例MPS患兒的蒙古斑特征以及骨骼X線表現(xiàn)，并結(jié)合文獻綜合分析，旨在提高對廣泛異常分布蒙古斑的MPS的認識。

表1 MPS 患兒的蒙古斑分布特征統(tǒng)計

材料與方法

1.研究對象

回顧性分析2017年9月-2019年12月間河北省兒童醫(yī)院10例MPS患兒的病例資料，其中男7例，女3例，年齡1.6 ～15.0歲，平均(6.53±4.40) 歲。10例MPS患兒中3例經(jīng)酶學檢測證實，7例經(jīng)基因?qū)W證實，其中Ⅰ型 3 例，Ⅱ型 3 例，Ⅳ型 2 例，Ⅵ型 2 例。以生長發(fā)育遲緩就診6例，以爪形手就診3例，以斜頸就診1例。

2.研究方法

蒙古斑信息采集：按照是否合并廣泛異常蒙古斑分為未合并組和合并組。采集兩組MPS患兒蒙古斑的分布情況，包括蒙古斑存在部位、形狀及顏色的相關(guān)情況，并按照MPS亞型進行統(tǒng)計分析。 影像信息采集：所有患兒均行骨骼X線檢查，包括脊柱正側(cè)位、骨盆正位及左腕正位。

3.圖像分析與評價

MPS患兒骨骼系統(tǒng)的異常影像表現(xiàn)包括：椎體扁平、椎體前緣變尖、脊柱后凸、股骨頭發(fā)育不良、扁平髖、髂骨翼變圓、髂骨下段發(fā)育不全、髖外翻、掌骨變尖及爪形手[9]。對MPS患兒上述骨骼系統(tǒng)改變進行分級評估，由2位經(jīng)驗豐富的放射科主任醫(yī)師在不知道臨床診斷結(jié)果的情況下共同完成。

扁平椎：對是否存在椎體前后徑及橫徑增加進行評估，存在視為陽性(+)，不存在視為陰性(-)。

椎體前緣變尖：對頸椎、胸椎及腰椎進行評分。0分，正常；1分，椎體前緣呈楔形；2分，椎體前緣變尖；3分，合并脊柱后凸[10]。

骨盆異常：對是否存在髂骨翼變圓、髂骨下段發(fā)育不全、髖外翻、雙髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良等進行評估，存在視為陽性(+)，不存在視為陰性(-)。

四肢骨異常：對是否存在腕骨骨化延遲、爪形手、掌骨近端變尖、遠端尺橈關(guān)節(jié)V形變進行評估，存在視為陽性(+)，不存在視為陰性(-)。

結(jié) 果

1.蒙古斑統(tǒng)計結(jié)果

10例MPS患兒中6例合并廣泛異常分布的蒙古斑,1例患兒合并局限于骶尾部的疊加型蒙古斑，3例患兒未合并蒙古斑(表1)。7例患兒的蒙古斑均自出生發(fā)現(xiàn)，至今依然存在。6例廣泛型以臀部、骶尾部、后背部多見，亦有患兒分布于上肢及前胸部(圖1a、1b)，其中以MPS Ⅰ型患者分布范圍最廣泛。

2.影像學表現(xiàn)

10例MPS患兒的骨骼系統(tǒng)影像學檢查均有異常表現(xiàn)，其中8例MPS患兒出現(xiàn)不同程度椎體前緣變尖，4例合并扁平椎；8例同時出現(xiàn)髂骨翼變圓和髂骨下段發(fā)育不全，8例出現(xiàn)髖外翻，8例出現(xiàn)雙髖關(guān)節(jié)覆蓋不全；4例出現(xiàn)骨齡延遲，8例出現(xiàn)爪形手，9例出現(xiàn)掌骨近端變尖，6例出現(xiàn)尺橈骨遠端呈V型變(表2，圖1、2)。

表2 MPS患兒的骨骼系統(tǒng)X線表現(xiàn)

圖1 MPS Ⅰ型患兒，男，1歲7個月。a)患兒背部廣泛分布的橢圓形灰藍色斑塊；b)患兒上臂也有廣泛分布的橢圓形灰藍色蒙古斑；c)雙髖正位X線片示髂骨翼變圓和髂骨下段發(fā)育不全，雙側(cè)頸干角增大，髖外翻；d)腰椎側(cè)位X線片示腰椎后凸，腰1椎體前緣變尖；e)左腕正位X線片示第1-4掌骨近端變尖。

討 論

1.蒙古斑與MPS

蒙古斑根據(jù)分布特征分為常見型及廣泛型兩種類型,常見型分布在骶尾部和臀部；廣泛型往往超出骶尾部和臀部向外周延伸至背部和肩部，有時手臂或腿也可見彌漫分布[2]。廣泛異常分布的蒙古斑比正常蒙古斑點更廣泛，顏色更深，并且可以隨著時間的推移而進展[11]。Weissbluth于1981年首次報道了廣泛異常分布蒙古斑與各種代謝障礙疾病之間的聯(lián)系，但他認為這種現(xiàn)象可能是一種巧合[12]，然而隨后有許多兩者相關(guān)性的報道，最常見的是MPSⅠ型(Hurler綜合征)和GM1神經(jīng)節(jié)苷脂癥，其次是MPSⅡ型(Hunter征)、粘脂病、尼曼-皮克病和甘露糖病[1]。在一項回顧了39例與廣泛異常蒙古斑相關(guān)的溶酶體儲存疾病的文獻綜述中，24例患者患有Hurler綜合征，11例GM1神經(jīng)節(jié)苷脂病，1例尼曼-皮克病病，1例Hunter綜合征，2例甘露糖病[11]。在一項對52例日本Hunter綜合征患者的廣泛蒙古斑的調(diào)查中，幾乎所有的患者在新生兒時期均發(fā)現(xiàn)廣泛異常蒙古斑，在全年齡組中，廣泛異常蒙古斑的發(fā)生率達78%[2]。然而國內(nèi)尚無對廣泛異常分布蒙古斑與MPS關(guān)聯(lián)性及特征的研究。

皮膚色素沉著的發(fā)病機制通常認為是黑色素細胞由神經(jīng)嵴向表皮細胞遷移的過程中受到了阻礙。在胎兒早期的整個皮膜層中皮膚黑色素細胞均可存在，但出生后通常分布于特定區(qū)域[11]。黑色素細胞的遷移和增殖依賴于神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)，NGF由人角質(zhì)形成細胞和真皮成纖維細胞表達，NGF通過Trk蛋白(酪氨酸激酶型受體)和黑色素細胞上的受體發(fā)揮作用[1]。在先天代謝錯誤中，異常積累的代謝物通過糖基化與Trk蛋白結(jié)合，導致NGF活性異常增加，由于黑色素細胞也有NGF受體，代謝物與Trk結(jié)合將導致黑色素細胞異常遷移，導致廣泛異常分布的蒙古斑[13]。

本組10例MPS患兒中6例出現(xiàn)廣泛異常蒙古斑，其中MPSⅠ型以后背部、骶尾部及臀部廣泛分布的橢圓形灰藍色斑塊為主，部分區(qū)域可見大片狀融合，部分患兒雙上肢及前胸亦可見廣泛蒙古斑分布；MPS Ⅱ及Ⅵ型患兒以后背部片狀、橢圓形淺灰藍色斑塊為主；1例Ⅳa型患兒的蒙古斑表現(xiàn)為骶尾區(qū)疊加型蒙古斑(圖2a)，該表現(xiàn)在 Leung等[14]的報道中被首次描述，但未有文獻分析疊加型蒙古斑與MPS之間的關(guān)聯(lián)性，有待進一步研究。

圖2 MPS Ⅳa型患兒，男，3歲4個月。a)患兒骶尾部可見疊加分布的蒙古斑；b)脊柱正位X線片示椎體普遍變扁；c)脊柱側(cè)位X線片示椎體普遍變扁，椎體前緣變尖，呈唇樣凸出。

2.骨骼系統(tǒng)X線表現(xiàn)

MPS是一種罕見的先天性溶酶體貯積癥，由于降解糖胺聚糖(GAGs)所需的酶缺乏，引起未降解底物的累積，造成漸進性的細胞損害、多器官功能衰竭。骨骼系統(tǒng)病變尤其是脊柱后凸，是 MPS的一個早期特征[15]。不同類型的MPS之間在臨床特征和癥狀的嚴重程度上有很大差異，而肌肉骨骼受累卻是所有類型的共同特征[16]，所以觀察骨骼系統(tǒng)X線表現(xiàn)對早期診斷及病變程度評估具有重要意義。

椎體改變：MPS椎體病理生理學機制尚未完全闡明[17]，目前提出的機制認為MPS椎體的改變可能與直接或間接的細胞內(nèi)及細胞外的GAGs積累導致炎癥、軟骨內(nèi)骨化紊亂、生長板和關(guān)節(jié)軟骨的破壞有關(guān)[18]。胸腰段椎體變尖伴脊柱后凸幾乎發(fā)生于所有重型MPS Ⅰ型患者，也常見于減毒型MPSⅠ型及其他亞型患者[19]。本組10例MPS患兒中8例出現(xiàn)不同程度椎體前緣變尖，3例同時伴有脊柱后凸，包括1例重型MPSⅠ型及2例MPSⅥ型患兒，4例出現(xiàn)扁平椎。MPS Ⅱ型未合并組患兒的脊柱改變較合并廣泛蒙古斑的患兒輕，但MPSⅥ型并無明顯差異。

骨盆異常：MPS患者骨盆的主要表現(xiàn)為股骨頭發(fā)育不良、扁平髖、髂骨翼變圓、髂骨下段發(fā)育不全、髖外翻[20]，最終導致髖關(guān)節(jié)不穩(wěn)及髖脫位[21]，幾乎所有的Hunter 綜合征患兒都會發(fā)生嚴重的髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良，也可見于減毒型的MPS Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ和Ⅵ型患兒[22]。本組病例中10例患兒均出現(xiàn)不同程度骨盆異常，其中3例MPSⅠ型病變較嚴重，與文獻報道相符。8例同時出現(xiàn)髂骨翼變圓和髂骨下段發(fā)育不全；2例表現(xiàn)為陰性，均為未合并廣泛蒙古斑患兒。8例出現(xiàn)髖外翻， 8例出現(xiàn)雙髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良。未合并組的MPS Ⅱ及Ⅵ型患兒在髂骨翼變圓和髂骨下段發(fā)育不全方面較同類型合并廣泛蒙古斑的MPS患兒輕；MPSⅡ型患兒在髖發(fā)育不良方面，與同類型合并廣泛蒙古斑的MPS患兒相同。MPSⅥ型患兒在髖外翻方面，與同類型合并廣泛蒙古斑的MPS患兒相同；在髖發(fā)育不良方面，與同類型合并廣泛蒙古斑的MPS患兒相反。

四肢異常： 由于GAGs浸潤韌帶、肌腱、關(guān)節(jié)囊及其他軟組織，引起骨骼重塑，造成骨骼和干骺端畸形[16]，除MPS IV和MPS IX以外，所有類型的MPS均存在不同程度的關(guān)節(jié)僵硬和攣縮[23]，患兒手指功能受損，出現(xiàn)“爪形手”[24]，腕骨骨化延遲，掌骨近端變尖，尺橈骨遠端呈V形[23]。本組10例患兒中4例出現(xiàn)骨齡延遲，8例出現(xiàn)爪形手，9例出現(xiàn)掌骨近端變尖，6例出現(xiàn)尺橈骨遠端呈V型變。由于骨骺端畸形、骨骼發(fā)育不全和關(guān)節(jié)周圍結(jié)締組織退化[20]，MPS Ⅳ型表現(xiàn)為關(guān)節(jié)活動過度，與其他類型相反，本組病例中MPS Ⅳa型患兒無爪型手表現(xiàn)，與文獻報道相符。MPS Ⅱ型未合并組患兒的腕骨出現(xiàn)骨齡延遲，而未出現(xiàn)尺橈關(guān)節(jié)V形變，與同類型合并廣泛蒙古斑的患兒相反；而MPSⅥ型未合并組患兒的腕骨未出現(xiàn)骨齡延遲，而出現(xiàn)尺橈關(guān)節(jié)V形變，與同類型合并廣泛蒙古斑的患兒亦相反。

廣泛異常分布的蒙古斑對MPS的早期診斷具有重要意義，對廣泛異常分布的蒙古斑患兒行骨骼系統(tǒng)X線檢查對MPS的診斷具有提示意義。MPS廣泛異常蒙古斑的分布特征可歸納為：超出骶尾部和臀部向外周延伸至背部和肩部，有時手臂或腿也可見彌漫分布的橢圓形、大片狀灰藍色斑塊。MPS的骨骼系統(tǒng)X線表現(xiàn)總體可歸納為: 椎體不同程度變尖，扁平椎、髂骨翼變圓、髂骨下段發(fā)育不全、髖外翻、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、骨齡延遲、爪形手、掌骨近端變尖和尺橈骨遠端呈V形變。由于本研究為回顧性研究，病例數(shù)偏少，總結(jié)出的MPS的骨骼系統(tǒng)X線表現(xiàn)還需要更多病例的證實。

綜上所述，MPS Ⅳa型患兒未見合并廣泛蒙古斑。對于MPSⅡ型患兒，未合并廣泛蒙古斑者在椎體前緣改變、髂骨翼變圓和髂骨下段發(fā)育不全方面表現(xiàn)為陰性，與合并廣泛蒙古斑者不同；在髖發(fā)育不良方面，與合并廣泛蒙古斑的患兒相同。對于MPSⅥ型患兒，未合并廣泛蒙古斑者在髂骨翼變圓、髂骨下段發(fā)育不全及髖發(fā)育不良方面表現(xiàn)為陰性，與合并廣泛蒙古斑者不同；在髖外翻及椎體前緣改變方面，與合并廣泛蒙古斑的患兒表現(xiàn)相同。MPSⅡ及Ⅵ型患兒在骨齡延遲及尺橈骨V形變方面與同類型合并廣泛蒙古斑者相反。