249 張門(mén)診老年患者使用氯吡格雷和奧美拉唑/艾司奧美拉唑處方評(píng)析

陸益，范紅春，唐慧，唐葉秋

蘇州大學(xué)附屬常熟醫(yī)院，常熟市第一人民醫(yī)院，江蘇 常熟 215500

氯吡格雷作為血小板聚集抑制劑，是目前臨床使用最廣泛的抗血小板類(lèi)藥物之一。氯吡格雷也可抑制血小板衍生的生長(zhǎng)因子及血小板釋放的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，由此引發(fā)的消化道出血?jiǎng)t是其常見(jiàn)而重要的不良反應(yīng)。臨床醫(yī)生為避免或減少此類(lèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，常將其與質(zhì)子泵抑制劑（Proton Pump Inhibitors，PPIs）聯(lián)合使用。然而，近年來(lái)的實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)用后在細(xì)胞色素（CYP）450 酶系可發(fā)生不利的藥動(dòng)學(xué)相互作用，導(dǎo)致氯吡格雷療效下降、心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加。2010 年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出警示：氯吡格雷在與PPIs 聯(lián)用時(shí),應(yīng)避免與奧美拉唑、艾司奧美拉唑聯(lián)合使用。硫酸氯吡格雷片說(shuō)明書(shū)（如波立維，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083，2014年9 月28 日修改；泰嘉，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000542，2015 年2 月9 日修改）的注意事項(xiàng)也已寫(xiě)明“不推薦氯吡格雷與奧美拉唑或艾司奧美拉唑聯(lián)合使用”。但在日常的處方點(diǎn)評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，部分處方尤其是合并多種疾病的老年患者處方中，仍存在氯吡格雷與奧美拉唑或艾司奧美拉唑聯(lián)用現(xiàn)象。為此，本文依據(jù)《中國(guó)老年人潛在不適當(dāng)用藥標(biāo)準(zhǔn)》［1］（以下簡(jiǎn)稱(chēng)中國(guó)PIM 標(biāo)準(zhǔn)）及相關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)，對(duì)本院2017—2018 年門(mén)診處方進(jìn)行回顧性調(diào)查、分析，以期為促進(jìn)老年患者合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料通過(guò)醫(yī)院新洲科技醫(yī)療信息平臺(tái)（HIS），獲取本院2017 年1 月1 日—2018 年12 月31 日門(mén)診氯吡格雷與PPIs 聯(lián)合處方3 149 張，從中篩選出患者年齡≥60 歲［1］、同時(shí)含有氯吡格雷、奧美拉唑或艾司奧美拉唑的處方共計(jì)249 張，以此作為本研究的研究對(duì)象。

1.2 研究方法按患者姓名、性別、年齡、就診科別、疾病主要診斷、藥品名稱(chēng)及用法用量、處方金額等信息導(dǎo)入Excel 軟件。依據(jù)中國(guó)PIM 標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)，對(duì)處方的合理性進(jìn)行回顧性分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 16.0 軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)P＜0.05時(shí)，表示兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 處方基本情況在調(diào)查的249 張門(mén)診患者處方中，男性患者156 例，占62.65%，女性患者93 例，占37.35%；年齡60～90 歲，平均年齡（72.4±8.1）歲。單張?zhí)幏接盟幤贩N2～7 種，平均用藥數(shù)（3.5±1.1）種；其中以用藥3 種及以上的處方居多，占81.93%（204/249），單張用藥≥5 種的處方占21.29%（53/249）。單張?zhí)幏浇痤~108.5～3 161.6 元，處方均次金額（297.6.1±85.3）元。不同年齡患者門(mén)診處方情況見(jiàn)表1。

表1 各年齡段患者處方分布情況

2.2 疾病診斷與處方用藥本研究的處方患者主要分布于心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、腎內(nèi)科、內(nèi)分泌科、肝膽外科、血管外科、中西結(jié)合腎病及中醫(yī)腎病等18個(gè)專(zhuān)家/專(zhuān)科門(mén)診；主診斷以冠心病、高血壓等心血管系統(tǒng)慢病位居榜首（120/249，48.19%），其次為腦梗塞、頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄等神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?7/249，18.88%），腎移植、腎功能不全、腎病綜合征等泌尿系統(tǒng)疾病排名第三（39/249，15.66%）。處方用藥涉及15 大類(lèi)、104 個(gè)品規(guī)、869 例次藥品，依次為血液系統(tǒng)藥物285 例次（285/869，32.80%）、消化系統(tǒng)藥物262 例次（262/869，30.15%）、心血管系統(tǒng)藥物212 例次（212/869，24.40%）、神經(jīng)系統(tǒng)藥物23 例次、精神藥物15 例次及中成藥33 例次。

2.3 門(mén)診老年患者PIM 情況本研究調(diào)查的處方除均含有氯吡格雷外，另有5 種、27 例次藥物存在老年人PIM 現(xiàn)象，占處方的10.84%（27/249），其中苯二氮卓類(lèi)藥物15 例次（15/27，55.56%）。門(mén)診老年患者PIM 相關(guān)信息見(jiàn)表2。

表2 門(mén)診老年患者PIM信息［1］（n=249）

2.4 潛在藥物相互作用情況多藥聯(lián)用產(chǎn)生的藥動(dòng)學(xué)（PK）或藥效學(xué)（PD）相互作用對(duì)老年人造成的傷害更要引起高度重視。249 張?zhí)幏街?，氯吡格雷與奧美拉唑聯(lián)用占92.77%（231/249），與艾司奧美拉唑聯(lián)用占7.23%（18/249），與他汀類(lèi)聯(lián)用占32.53%（81/249）。其中57 例次藥物有潛在相互作用，見(jiàn)表3。

表3 門(mén)診老年患者應(yīng)避免的潛在藥物相互作用（n=249)

3 討論

3.1 老年人PIM本研究結(jié)果表明，所調(diào)查的門(mén)診處方主要涉及老年人PIM，未發(fā)現(xiàn)中國(guó)PIM 標(biāo)準(zhǔn)中老年人疾病狀態(tài)下PIM［1］。除老年人需慎用的A 級(jí)警示藥物——氯吡格雷外，主要包括老年人需避免使用的阿普唑侖和需慎用的艾司唑侖、奧氮平、胺碘酮、胰島素等5 種藥物，相關(guān)藥物風(fēng)險(xiǎn)要點(diǎn)及建議詳見(jiàn)表2，不再就此展開(kāi)討論。

氯吡格雷為抗血小板凝聚藥，臨床用于包括近期心肌梗死、缺血性卒中、急性冠脈綜合征等動(dòng)脈硬化形成血栓事件的預(yù)防，也包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等特殊診療操作后與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療。其不良反應(yīng)主要有:（1）頭痛、頭暈、意識(shí)混亂、幻覺(jué)等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)；（2）血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、胃腸道出血、紫癜、鼻出血、眼部出血、血尿、顱內(nèi)出血等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)［2］。而消化道出血是其最重要和最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，65 歲以上的老年人、接受雙聯(lián)抗血小板治療患者，則是引起此不良反應(yīng)的高危因素［3］。有研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷出血風(fēng)險(xiǎn)不僅隨年齡、劑量的增加而加大，而且與老年人的體重亦密切相關(guān)。體重指數(shù)（BMI）過(guò)低者服用氯吡格雷，其出血的風(fēng)險(xiǎn)更大［4］。由于門(mén)診處方前記中無(wú)患者體重信息，對(duì)此無(wú)法進(jìn)行分析評(píng)判。臨床醫(yī)師在處方時(shí)，對(duì)低體重的高齡患者應(yīng)采取個(gè)體化給藥方案，減小劑量、謹(jǐn)慎使用，叮囑患者關(guān)注可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。對(duì)于長(zhǎng)期服藥者，應(yīng)充分評(píng)估和權(quán)衡心血管病獲益與消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)進(jìn)行內(nèi)鏡下檢查或治療［5］。

3.2 氯吡格雷與奧美拉唑/艾司奧美拉唑潛在相互作用本研究調(diào)查處方的患者中，具有出血高危因素的患者占83.13%（207/249），其中65 歲及以上患者191 例，雙聯(lián)抗血小板患者16 例次。有臨床研究表明，PPIs 的聯(lián)用可有效減小氯吡格雷對(duì)消化道黏膜的損傷，顯著降低消化道出血風(fēng)險(xiǎn)［5］。但聯(lián)合用藥是否會(huì)增加服用氯吡格雷患者的心血管事件或總死亡率，臨床研究結(jié)果尚不一致。氯吡格雷是一種前體藥物，在腸道吸收后，大約85%的氯吡格雷由酯酶介導(dǎo)水解成無(wú)活性的酸衍生物（循環(huán)代謝物），剩下15%的氯吡格雷通過(guò)CYP450 酶系（CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6）代謝為氯吡格雷硫醇衍生物，發(fā)揮抑制血小板聚集的作用，其中CYP2C19 是一種最關(guān)鍵的酶［6］。奧美拉唑既是CYP2C19 的底物，又是該酶強(qiáng)效抑制劑。奧美拉唑（80 mg，1 次/d）與氯吡格雷同時(shí)或間隔12 h服用時(shí)，奧美拉唑既可直接抑制CYP2C19，彼此又可競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2C19，使氯吡格雷活性代謝物血藥濃度下降45%（負(fù)荷劑量）或40%（維持劑量），導(dǎo)致其血小板聚集抑制率分別降低39%（負(fù)荷劑量）或21%（維持劑量）。艾司奧美拉唑?yàn)閵W美拉唑的S 異構(gòu)體，與氯吡格雷聯(lián)用也有類(lèi)似的相互作用（參見(jiàn)波立維說(shuō)明書(shū)），二者合用后可使氯吡格雷的活性代謝物Cmax 和AUC 分別下降32%和16%，心臟不良事件發(fā)生率增加7%，急性心肌梗死復(fù)發(fā)率增加10%［7］。ZVYAGA T 等［8］發(fā)現(xiàn)，不同的PPIs對(duì)CYP2C19 競(jìng)爭(zhēng)性抑制強(qiáng)度亦不同，其強(qiáng)弱依次為：艾司奧美拉唑＞奧美拉唑＞蘭索拉唑＞泮托拉唑＞雷貝拉唑。因此，氯吡格雷如果確需與PPIs 聯(lián)用，建議臨床醫(yī)師優(yōu)選對(duì)CYP2C19 抑制作用較小的雷貝拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑，盡量避免與奧美拉唑、艾司奧美拉唑聯(lián)用。對(duì)于不適宜使用PPIs的患者，可選用H2 受體阻滯劑，如雷尼替丁或法莫替丁來(lái)預(yù)防消化道損傷，但應(yīng)避免使用CYP2C19的強(qiáng)效抑制劑西咪替丁。如需使用艾司奧美拉唑時(shí)，還可考慮用其他抗血小板藥物替代氯吡格雷（參見(jiàn)無(wú)錫阿斯利康制藥有限公司2016 年9 月2 日修改的艾司奧美拉唑藥品說(shuō)明書(shū)）。從圖1 可知，2 年中，門(mén)診老年患者氯吡格雷與PPIs 聯(lián)合使用3 149 例次。其中，與雷貝拉唑聯(lián)用最多，占54.94%（1 730/3 149）；其次是蘭索拉唑（32.45%，1 022/3 149）和泮托拉唑（4.70%，148/3 149）。與奧美拉唑、埃索奧美拉唑聯(lián)用僅占7.91%（249/3 149），總體比較合理。統(tǒng)計(jì)還發(fā)現(xiàn)，與2017 年相比，2018 年氯吡格雷與奧美拉唑、埃索奧美拉唑聯(lián)用處方減少將近一半，二者間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5.85%vs10.82%，χ2=-5.117，P＜0.001），這可能與醫(yī)院處方專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)和干預(yù)有關(guān)［9］。

3.3 氯吡格雷與他汀類(lèi)潛在相互作用他汀類(lèi)藥物是3-羥基-3 甲基戊二酰輔酶A 還原酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，是當(dāng)今防治高膽固醇血癥、冠心病或冠心病危癥（如糖尿病、癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化性疾病）合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常等疾病非常重要的一類(lèi)藥物。其中，阿托伐他汀、辛伐他汀等脂溶性他汀類(lèi)主要通過(guò)CYP3A4 代謝，普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀等水溶性他汀類(lèi)不通過(guò)或很少通過(guò)CYP3A4 代謝。在臨床診療中，氯吡格雷與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用的范圍日趨廣泛，聯(lián)用時(shí)間也不斷延長(zhǎng)。戎智韜等［10］的一項(xiàng)Meta 分析顯示，氯吡格雷與不同途徑代謝的他汀類(lèi)藥物聯(lián)用后，對(duì)最大血小板聚集率和心血管主要不良事件的影響進(jìn)行組間比較，均無(wú)顯著性差異。鄭少平［11］在一項(xiàng)他汀類(lèi)藥物對(duì)氯吡格雷抗血小板作用影響的研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)CYP3A4 代謝的他汀類(lèi)藥物和普伐他汀一樣，常規(guī)劑量并不影響氯吡格雷的抗血小板作用，但阿托伐他汀日劑量40 mg 組會(huì)顯著抑制氯吡格雷的抗血小板作用。本研究調(diào)查處方中，氯吡格雷與他汀類(lèi)聯(lián)合使用81 例次（81/249，32.53%），其中與阿托伐他汀聯(lián)用31 例次，占他汀類(lèi)的38.27%（31/81），高于相關(guān)報(bào)道［2］。阿托伐他汀與氯吡格雷間的相互作用是否影響其抗血小板作用尚有爭(zhēng)議，建議臨床醫(yī)師在不影響治療效果的前提下，盡量選擇不經(jīng)CYP3A4 酶代謝的水溶性他汀類(lèi)藥物普伐他汀、瑞舒伐他汀，以保證臨床用藥安全、有效、合理。

3.4 其他藥物潛在相互作用2020 年1 月17 日國(guó)家統(tǒng)計(jì)局發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，到2019 年末，我國(guó)60 周歲及以上老人為25 388 萬(wàn)，占總?cè)丝诘?8.1%；其中65 歲以上17 603 萬(wàn)，占總?cè)丝诘?2.6%，人口老齡化形勢(shì)日益嚴(yán)峻。隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人的肝臟、腎臟等多種組織器官及機(jī)能日漸減退，多種慢病并存、多個(gè)專(zhuān)科同治、多種藥物并用，已成為老年人的常態(tài)［12］。在發(fā)達(dá)國(guó)家，約有30%的65 歲以上患者正在服用5 種或更多種的藥物。本研究調(diào)查中，65 歲及以上患者單張?zhí)幏健? 種藥物的有38 例次，占該年齡段患者的19.90%（38/191），低于相關(guān)報(bào)道［13］。這說(shuō)明不斷完善的醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)制度，對(duì)提高處方質(zhì)量、促進(jìn)合理用藥起到了積極作用。但仍有一定比例的患者正在接受有潛在PK/PD 相互作用的聯(lián)合用藥方案（見(jiàn)表3）。

地高辛是一種治療指數(shù)低、安全范圍小、PK/PD 個(gè)體差異大的強(qiáng)心類(lèi)藥物。低劑量服用，可改善房顫或心衰患者的癥狀，當(dāng)劑量增加時(shí)獲益非但不增加，心衰或房顫患者的死亡事件反而隨之增加。因此，Beers 標(biāo)準(zhǔn)建議，地高辛應(yīng)避免作為房顫或心力衰竭的一線(xiàn)治療藥物［13］。如需使用，其日劑量不應(yīng)大于0.125 mg。本研究調(diào)查處方中有2例使用地高辛,日劑量為0.125 mg，符合相關(guān)建議。但1 例患者服用地高辛的同時(shí)給予奧美拉唑20 mg，2 次/d 口服，另1 例地高辛+奧美拉唑（20 mg，1次/d）+胺碘酮（0.2 g，1 次/d）三聯(lián)使用。有研究發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑（20 mg，1 次/d）可使地高辛生物利用度增加10%［9］；胺碘酮可降低地高辛在腎及其全身的清除率，使地高辛血藥濃度增加70%以上［7］。因此，地高辛與胺碘酮、奧美拉唑三者聯(lián)用，理論上會(huì)使地高辛血藥濃度更高，可能導(dǎo)致嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)。建議臨床盡可能減少不必要的聯(lián)合用藥，或選擇影響較小的雷貝拉唑替代奧美拉唑，同時(shí)加強(qiáng)地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)，并及時(shí)調(diào)整給藥劑量，從而使藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

4 建議

4.1 變事后干預(yù)為事前干預(yù)《中國(guó)老年人潛在不適當(dāng)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)（2017 年版）》于2018 年初正式發(fā)布，使我們?cè)谂R床實(shí)踐中能比較準(zhǔn)確、快速地識(shí)別老年人的潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)，并成為評(píng)估老年患者用藥合理性、避免藥物不良反應(yīng)的指導(dǎo)性工具。因此，建議醫(yī)院相關(guān)部門(mén)組織醫(yī)藥護(hù)專(zhuān)業(yè)人員學(xué)習(xí)中國(guó)PIM 標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)全員安全用藥培訓(xùn)；運(yùn)用信息化手段強(qiáng)化高風(fēng)險(xiǎn)藥物的監(jiān)管力度，組織相關(guān)人員將中國(guó)PIM 標(biāo)準(zhǔn)所涉及的老年人應(yīng)避免或慎用的高風(fēng)險(xiǎn)藥物目錄嵌入至醫(yī)院《合理用藥自動(dòng)提示系統(tǒng)》［14］，從源頭上阻斷或減少老年患者PIM。臨床醫(yī)師要注意高風(fēng)險(xiǎn)藥物的個(gè)體化給藥，及時(shí)規(guī)避高風(fēng)險(xiǎn)藥物或優(yōu)化用藥方案。藥師要加強(qiáng)老年人PIM、潛在藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)提示，有針對(duì)性地進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，促進(jìn)合理用藥。

4.2 不斷完善中國(guó)PIM 標(biāo)準(zhǔn)目前2017 年版中國(guó)PIM 標(biāo)準(zhǔn)僅列入了“老年人PIM 判斷標(biāo)準(zhǔn)”和“老年人疾病狀態(tài)下PIM 標(biāo)準(zhǔn)”兩部分。希望相關(guān)專(zhuān)家能借鑒國(guó)外最新的老年人PIM 判斷標(biāo)準(zhǔn)和篩選工具，結(jié)合我國(guó)臨床實(shí)際，盡快增加“老年人應(yīng)避免的藥物相互作用”“老年人基于腎功能應(yīng)減量或避免使用的藥物”等內(nèi)容。此外，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展、科學(xué)技術(shù)和醫(yī)療條件的不斷提升，我國(guó)人民的生活水平和健康狀況有了明顯提高，人口預(yù)期壽命也顯著延長(zhǎng)。因此，我國(guó)PIM 標(biāo)準(zhǔn)中界定的老年人年齡≥60 周歲，是否可考慮改為≥65 周歲，這樣使目標(biāo)人群與Beers 等國(guó)際評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)一致，調(diào)查樣本更具可比性。