失鹽型21羥化酶缺乏癥行體外受精-胚胎移植1例分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

范融，王含必，鄧成艷，郁琦

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，國(guó)家婦產(chǎn)疾病臨床研究中心，北京 100730)

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是一種常染色體隱性遺傳病，其致病機(jī)理為一組編碼皮質(zhì)激素合成必需酶的基因突變，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)激素合成障礙，臨床上以21羥化酶缺乏(21 hydroxylase deficiency，21-OHD)最為常見，約占90%～95%[1-2]，此外還有11β-羥化酶缺乏(11β-OHD)、17α-羥化酶缺乏(17α-OHD)等共七種亞型[3]。CAH育齡期女性患者妊娠率及活產(chǎn)率明顯下降，研究顯示失鹽型患者的活產(chǎn)率最低僅10%，而單純男性化型和非經(jīng)典型21-OHD患者妊娠活產(chǎn)率分別可達(dá)到33%～50%及63%～90%[3-5]。本文報(bào)道1例失鹽型21-OHD患者經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌及輔助生殖中心和內(nèi)分泌科共同收治和管理，最終經(jīng)體外受精-胚胎移植(IVF-ET)后成功妊娠的診療經(jīng)過及隨訪情況，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

一、臨床資料

患者，女，36歲，出生時(shí)皮膚偏黑，會(huì)陰部色素沉著，陰蒂肥大，長(zhǎng)約1 cm，大陰唇肥大，狀如陰囊，小陰唇萎縮，尿道和陰道共同開口形成泌尿生殖竇開口。出生后50余天無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱、納差、嘔吐胃內(nèi)容物、伴抽搐，就診于外院，查血鉀高、血鈉低，17-酮類固醇、17-生酮類固醇明顯升高(具體數(shù)值不詳)，且行地塞米松抑制試驗(yàn)可被抑制，診斷為“腎上腺生殖器綜合征”。予醋酸可的松2.5 mg(8 am)+5 mg(10：30 pm)治療。患者定期隨診，身高始終處于同齡人中上水平，4歲半時(shí)查骨齡約相當(dāng)于7歲水平，12歲停止長(zhǎng)高?；颊呒s10歲開始出現(xiàn)乳房發(fā)育、陰毛生長(zhǎng)，當(dāng)時(shí)痤瘡明顯、皮膚粗糙。B超檢查未見雙腎上腺占位。12歲時(shí)月經(jīng)初潮，于外院行陰蒂成形和尿生殖竇切開術(shù)。此后患者有不規(guī)律月經(jīng)來潮，經(jīng)期10～20 d，周期15～25 d，量時(shí)多時(shí)少?；颊?3歲時(shí)于外院更換為口服潑尼松治療(具體劑量不詳)，并開始出現(xiàn)體重增加，臉變圓紅，皮膚變薄等副作用。定期復(fù)診，監(jiān)測(cè)甲功正常，血鈉、血鉀正常，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)波動(dòng)于2.95～42.67 pmol/L(正常值1.59～13.94 pmol/L)、血總皮質(zhì)醇(F，8 am)<1.00～1.10 μg/dl正常值5.00～25.00 μg/dl)，睪酮(T)0.69～0.82 nmol/L(正常值0～2.53 nmol/L)，雄烯二酮 1.05～13.20 nmol/L(正常值1.40～14.30 nmol/L)。2013年6月開始在我院內(nèi)分泌科門診就診，查染色體46，XX，17-OHP 149 nmol/L，F(xiàn)(8 am)0.00 μg/dl，腎上腺CT示雙腎上腺略飽滿，確診為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal hyperplasia，CAH)21-OHD(失鹽型)，改為地塞米松0.5 mg/d口服，根據(jù)門診檢查結(jié)果，逐漸調(diào)整地塞米松用量至0.9 mg/d。后多次嘗試地塞米松減量，但減量后ACTH始終高于正常值(174～479 pg/ml)。病程中，患者如不使用孕激素撤退則月經(jīng)不規(guī)律，行經(jīng)天數(shù)7～30 d不等，月經(jīng)周期15～35 d，表現(xiàn)為經(jīng)血淋漓不凈。

患者因原發(fā)不孕5年，于2018年4月轉(zhuǎn)入生殖中心擬行IVF。不孕相關(guān)檢查提示男方精液正常，患者基礎(chǔ)體溫為單相，子宮輸卵管造影提示宮腔形態(tài)正常、雙側(cè)輸卵管通暢。查體：身高153 cm，體重46 kg，BMI 19.65 kg/m2，膚色偏黑，乳房發(fā)育Tanner 4級(jí)，外陰形態(tài)無明顯異常。既往史：2015年行宮腔鏡粘膜下肌瘤剔除術(shù)，曾因不規(guī)則陰道出血診刮兩次，病理為增殖期子宮內(nèi)膜。基礎(chǔ)性激素：FSH 5.56 U/L，LH 3.00 U/L，E2495.45 pmol/L，孕酮 25.98 nmol/L，T<0.34 nmol/L，PRL 30.66 nmol/L，ACTH 5.74 pmol/L，17α-OHP 1.48 nmol/L，硫酸脫氫表雄酮(DS)0.054 μmol/L。超聲檢測(cè)示：子宮56.7 mm×63.3 mm×42.9 mm，左卵巢29.3 mm×15.3 mm，竇卵泡5枚；右卵巢21.4 mm×12.8 mm，竇卵泡6枚。患者于2018年4月至5月行GnRH-a超長(zhǎng)方案促排卵，取卵9枚、受精9枚，因內(nèi)膜僅3.6 mm取消新鮮周期移植，冷凍D3 卵裂期胚胎2枚，D5囊胚7枚。此后患者于2018年7月和10月兩次擬行人工周期FET，均因內(nèi)膜過薄而取消移植。兩次取消移植后均行內(nèi)膜取樣(當(dāng)時(shí)均未使用黃體酮轉(zhuǎn)化內(nèi)膜)，2次內(nèi)膜病理分別為：(1)晚增殖期早分泌期子宮內(nèi)膜，部分腺體見核下空泡；(2)少許孕激素作用的子宮內(nèi)膜。結(jié)合患者兩個(gè)周期增殖期孕酮水平波動(dòng)于20.30～36.98 nmol/L考慮患者原發(fā)病用藥不足，導(dǎo)致體內(nèi)基礎(chǔ)孕激素升高作用于子宮內(nèi)膜導(dǎo)致內(nèi)膜容受性不好，故將患者轉(zhuǎn)至內(nèi)分泌門診進(jìn)一步治療，逐漸將地塞米松從0.9 mg/d增加至1.5 mg/d，但多次增殖期監(jiān)測(cè)孕酮在12.37～16.15 nmol/L之間。內(nèi)分泌科醫(yī)生考慮患者調(diào)整皮質(zhì)激素用量后ACTH<1.1 pmol/L，T<0.34 nmol/L均提示藥量過大，但孕酮一直偏高，需排除檢測(cè)方法所致差異。故請(qǐng)實(shí)驗(yàn)室采用質(zhì)譜法測(cè)量孕酮，結(jié)果質(zhì)譜法檢測(cè)孕酮值為2.54～5.09 nmol/L，同期血樣化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)為12.37～22.42 nmol/L，提示化學(xué)發(fā)光法有物質(zhì)干擾孕酮測(cè)定。此后將患者用藥先調(diào)整至地塞米松0.75 mg/d，后替換為氫化可的松25 mg/d。2020年6月患者因人工周期后內(nèi)膜厚度5.3 mm，宮腔積液1.9 mm再次取消移植，當(dāng)天取內(nèi)膜病理示：少許破碎的子宮內(nèi)膜(增殖期)，顯慢性炎。給予患者阿奇霉素口服2周，治療后入院行宮腹腔鏡聯(lián)合檢查。術(shù)中見子宮下段漿膜下肌瘤3 cm；通液見左側(cè)輸卵管通暢，右側(cè)輸卵管近端堵塞；宮腔鏡檢查見宮腔形態(tài)規(guī)則，內(nèi)可見較多粘液，子宮內(nèi)膜菲薄，子宮右側(cè)壁蒼白幾乎無內(nèi)膜覆蓋。內(nèi)膜取樣病理示：少許破碎的增殖期子宮內(nèi)膜。2020年10月17日再次開始人工周期(戊酸雌二醇18 mg/d口服+17β雌二醇 2 mg/d 陰塞)共18 d后內(nèi)膜生長(zhǎng)至7.5 mm，黃體酮轉(zhuǎn)化后內(nèi)膜厚5.1 mm，經(jīng)與患者充分溝通后決定移植兩枚D3卵裂期胚胎。目前患者宮內(nèi)孕8周，超聲提示宮內(nèi)單胎，可見胎芽胎心。

二、討論

21-OHD是CAH中最常見的類型，超過90%的CAH是由于CYP21A2基因突變?cè)斐傻?，該基因位?號(hào)染色體短臂，編碼腎上腺類固醇21羥化酶(P450c21)；P450c21是腎上腺微粒體酶，在鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素的生物合成路徑中以孕酮或17α-羥孕酮為底物進(jìn)行21-羥化，P450c21在束狀帶表達(dá)的主要調(diào)節(jié)因子是ACTH[2]。因基因突變導(dǎo)致2l-羥化酶的水平降低或催化活性受損，從而出現(xiàn)患者體內(nèi)皮質(zhì)醇不足(17α-羥孕酮不能轉(zhuǎn)化為11-脫氧皮質(zhì)醇)和醛固酮不足(孕酮不能轉(zhuǎn)化為脫氧皮質(zhì)酮)；另一方面，皮質(zhì)醇對(duì)下丘腦-促皮質(zhì)激素軸負(fù)反饋缺乏導(dǎo)致 ACTH升高，引起腎上腺來源雄激素的累積[2]。以上兩方面為21-OHD引起臨床癥狀和體征的主要機(jī)理。此外，21-羥化酶催化前階段的中間代謝產(chǎn)物如孕酮、17-羥孕酮等合成增多并堆積[6]。

臨床上將21-OHD分為失鹽型、單純男性化型和非經(jīng)典型，其中前兩者并稱經(jīng)典型21-OHD[7]。既往認(rèn)為經(jīng)典型21-OHD患者，尤其是失鹽型患者生育率低下。但也有學(xué)者認(rèn)為這類人群生育力低下主要是由于這類患者無妊娠意愿。在一項(xiàng)針對(duì)106名經(jīng)典型21-OHD患者的研究顯示，81名失鹽型21-OHD患者，只有9例尋求妊娠，其中8人最終妊娠，6人自然妊娠；單純男性化型患者尋求生育的比例稍高(16/25，64%)，其中13人妊娠(10人自然妊娠，1例HMG誘導(dǎo)排卵妊娠，1例克羅米芬誘導(dǎo)排卵妊娠，1例贈(zèng)卵妊娠)。如分別計(jì)算失鹽型和單純男性化型患者總的妊娠率僅為11%和52%，但如果計(jì)算有妊娠意愿者的妊娠率則高達(dá)88.9%和92.9%，與正常人群(95%)差別不大[8]。但是，值得注意的是該研究人群與我國(guó)患者的文化背景差別較大，不能簡(jiǎn)單套用。但同一研究中也表明21-OHD患者活產(chǎn)率明顯低于普通人群[8]。

本例患者為失鹽型21-OHD，是臨床上妊娠率及活產(chǎn)率最低的一種類型。失鹽型患者的腎上腺球狀帶的21-羥基化孕酮不足，可能導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)孕酮分泌進(jìn)一步增加，導(dǎo)致卵泡期孕酮水平升高。卵泡期孕激素水平過高對(duì)GnRH的脈沖頻率、輸卵管的活動(dòng)、子宮內(nèi)膜的容受性以及胚胎著床等均可產(chǎn)生不良的影響[7]。有研究表明，在ART過程中，當(dāng)孕激素超過4.77 nmol/L，妊娠率顯著降低[9]。因此，對(duì)于21-OHD患者在ART期間，關(guān)注的重點(diǎn)之一即為如何控制患者體內(nèi)孕激素水平；此外，應(yīng)努力使雄激素水平降至正常范圍，以此改善ART結(jié)局[11]。在孕激素監(jiān)測(cè)方面，化學(xué)發(fā)光法因其靈敏度高、無放射性及致畸物質(zhì)、對(duì)環(huán)境無污染等而成為目前的主流檢測(cè)方法。但是結(jié)合本例患者，化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)孕酮的方法可能產(chǎn)生檢測(cè)值偏高的情況。既往也有研究表明在藥物替代足夠甚至過度的21-OHD患者里也可以發(fā)生卵泡期孕酮水平升高[12]，其原因究竟是檢測(cè)方法造成的偏差還是患者體內(nèi)實(shí)際孕酮水平偏高目前還沒有定論。一般認(rèn)為，質(zhì)譜法為在血漿中直接測(cè)定激素水平，是甾體量化測(cè)定的金標(biāo)準(zhǔn)[13]。但由于質(zhì)譜法相關(guān)技術(shù)的復(fù)雜性和費(fèi)用昂貴，這種方法未能被廣泛使用。因此，在臨床工作中如遇到藥物替代足夠的CAH患者反復(fù)卵泡期孕酮升高，不能武斷患者的內(nèi)膜狀況一定不適合移植，必要時(shí)應(yīng)結(jié)合內(nèi)膜活檢病理以了解升高的孕酮是否實(shí)際作用于內(nèi)膜使之產(chǎn)生分泌期改變。如孕酮水平與病理或與CAH替代情況之間出現(xiàn)矛盾，應(yīng)多一種思路，必要時(shí)采用多種試劑或質(zhì)譜法監(jiān)測(cè)孕酮變化。

目前21-OHD的主要治療措施為皮質(zhì)激素替代療法。皮質(zhì)激素可抑制ACTH的釋放，阻止雄激素過高以延緩骨骺過早融合。皮質(zhì)激素補(bǔ)充于女性患者可在青春期保持其正常的月經(jīng)與排卵。目前的研究表明，妊娠前及妊娠期持續(xù)使用低劑量糖皮質(zhì)激素治療是安全的，應(yīng)制定個(gè)體化治療方案[2，14-15]。但21-OHD患者長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，也應(yīng)考慮到其相關(guān)的副作用，比如感染。本例患者長(zhǎng)期較大劑量糖皮質(zhì)激素替代治療，加之每個(gè)月多數(shù)時(shí)間的點(diǎn)滴出血造成的易感環(huán)境，可能是其發(fā)生子宮內(nèi)膜炎的病因。美國(guó)一項(xiàng)基于國(guó)家住院患者數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性研究表明，CAH患者孕期發(fā)生絨毛膜羊膜炎的相對(duì)危險(xiǎn)度為2.67(95%可信區(qū)間為1.17～6.06)[3]，其原因也不能除外長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。因此，在接診不孕或有不良孕產(chǎn)史的CAH患者時(shí)，應(yīng)考慮到其非孕期的子宮內(nèi)膜炎及孕期的絨毛膜羊膜炎發(fā)生率均高于一般人群，必要時(shí)予以抗子宮內(nèi)膜炎治療可能有助于改善妊娠結(jié)局。