自體血清聯(lián)合0.1%他克莫司滴眼液治療慢性移植物抗宿主病相關(guān)干眼的臨床研究

李威， 張斌， 何偉

（沈陽市何氏眼科醫(yī)院， 遼寧 沈陽110034）

由于農(nóng)藥、 吸煙及環(huán)境等因素的影響， 惡性造血系統(tǒng)疾病的發(fā)病率較以往有所增多。 目前臨床上造血干細(xì)胞移植術(shù) （hematopoietic stem cell transplantation， HSCT） 是治療惡性血液系統(tǒng)疾病的重要方法［1］， 但是相關(guān)的并發(fā)癥卻是影響其術(shù)后生活質(zhì)量的重要因素， 其中慢性移植物抗宿主?。╟hronic graft-versus-host disease， cGVHD） 是其嚴(yán)重的并發(fā)癥［2］。 眼為cGVHD 最常見的靶器官之一，主要表現(xiàn)為不同程度的干眼（dry eye associated with chronic graft-versus-host disease， cGVHD-DE）， 其發(fā)病率為40%～60%［3］。 cGVHD-DE 影響患者的生活和工作， 且病程較長， 治療相對困難， 嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生角膜融解、 穿孔， 甚至引起失明。 目前，國內(nèi)對cGVHD-DE 相關(guān)的報(bào)道較少。 僅按照普通干眼給予人工淚液對癥治療， 或單獨(dú)使用自體血清點(diǎn)眼， 雖有一定療效， 但效果不佳［4］。 本研究為解決其相關(guān)干眼問題， 對這類患者進(jìn)行了干眼相關(guān)的臨床診療及觀察， 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016 年1 月至2018年11 月在我院確診為干眼患者130 例的臨床資料，選擇其中12 例外院確診惡性血液系統(tǒng)疾病且均經(jīng)同種異體HSCT 治療后確診為cGVHD 患者為研究對象， 其中慢性髓系白血病4 例， 重型再生障礙性貧血6 例， 急性粒細(xì)胞白血病2 例。 患者病情穩(wěn)定， 原發(fā)病無復(fù)發(fā)跡象， 無繼發(fā)感染， 暫時(shí)不需要放化療。 男4 例， 女8 例； 年齡32 ～51 歲，平均年齡（40.2±10.5） 歲。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)： （1） 符合cGVHD-DE 的診斷， 參照隋文婕等［5］摘譯的德國-奧地利-瑞士cGVHD 眼部損害共識和中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會角膜病學(xué)組的干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］確定診斷； （2） 原發(fā)惡性腫瘤無復(fù)發(fā)跡象； （3） 不需要放化療的患者。 排除標(biāo)準(zhǔn)： （1） 有嚴(yán)重的全身排斥反應(yīng)， 不能定期、 長期就診者； （2） 急性移植物抗宿主病者。

1.3 觀察指標(biāo) 在治療前及治療1、 2、 4 周后，由指定醫(yī)師對受試者進(jìn)行相關(guān)檢查， 主要包括眼部主觀癥狀評分、 SchirmerⅠ試驗(yàn)（SⅠT）、 淚膜破裂時(shí)間（BUT）、 角膜熒光素染色評分（FS） 檢查。 主觀癥狀評分按照劉祖國［7］提出的評分方法進(jìn)行， 各癥狀分為4 級（無、 輕、 中、 重）， 對應(yīng)評分為0 ～3 分。 SⅠT、 BUT 及FS 檢查方法均按照劉祖國［7］提出的檢查方法進(jìn)行。

1.4 自體血清的制備 取患者靜脈血5 ml， 3 000 r／min， 離心20 min， 取上清液置于無菌的滴眼液瓶內(nèi)， 用平衡鹽溶液將上清液稀釋至濃度為20%，置于無菌空眼藥水瓶中， 4 ℃冷藏保存， 1 周后棄用。

1.5 治療方案 給予患者0.1% 他克莫司（FK506） 滴眼液（日本Senju Pharmaceutical Co.，Ltd. Fukusaki Plant， 注冊證號H20181199） 4 次／d，自體血清6 次／d， 不含防腐劑的玻璃酸鈉滴眼液4 次／d進(jìn)行治療， 藥物之間間隔10 min。 均治療4 周。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析， 各測量項(xiàng)目評分結(jié)果采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述， 治療前后各測量項(xiàng)目評分結(jié)果的比較應(yīng)用重復(fù)測量方差分析檢驗(yàn)， 各時(shí)間點(diǎn)的比較采用LSD-t 檢驗(yàn)， P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后干眼主觀癥狀評分變化情況 患者經(jīng)過綜合治療后， 除了視疲勞癥狀外， 異物感、干澀感、 燒灼感、 畏光、 疼痛、 眼紅等癥狀明顯好轉(zhuǎn)， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）； 異物感：治療2、 4 周后時(shí)間點(diǎn)異物感癥狀評分明顯低于治療前， 治療4 周后與治療2 周后比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）； 干澀感： 治療1、 2、 4 周后時(shí)間點(diǎn)干澀感癥狀評分明顯低于治療前， 治療4周后與治療1、 2 周后比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）； 燒灼感： 治療2、 4 周后時(shí)間點(diǎn)燒灼感癥狀評分明顯低于治療前， 治療4 周后與治療1、2 周后比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）； 畏光感： 治療1、 2、 4 周后時(shí)間點(diǎn)畏光感癥狀評分明顯低于治療前， 治療4 周后與治療1、 2 周后比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）； 眼紅： 治療1、2、 4 周后時(shí)間點(diǎn)眼紅評分明顯低于治療前， 治療4 周后與治療1、 2 周后比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）； 疼痛感： 治療1、 2、 4 周后時(shí)間點(diǎn)疼痛感癥狀評分明顯低于治療前， 治療4 周后與治療1、 2 周后比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。各癥狀評分隨時(shí)間延長， 評分越來越低。 見表1。

2.2 治療前后患者SⅠT、 BUT、 FS 評分的變化情況 與治療前比較， BUT、 SⅠT 評分在治療后均有好轉(zhuǎn)， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； 治療1、 2、 4周后角膜FS 評分均低于治療前， 治療4 周后角膜FS 評分均低于治療1、 2 周后， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 見表2。

表1 12 例患者治療前后干眼主觀癥狀評分

表2 12 例患者治療前后SⅠT、 BUT、 FS 的變化

3 討論

隨著技術(shù)的發(fā)展， 采用HSCT 治療惡性血液系統(tǒng)疾病的情況越來越多， 但是cGVHD 的發(fā)生是影響術(shù)后患者生存的重要因素之一［5］。 其中cGVHD容易累及的器官之一就是眼部， 而cGVHD-DE 是眼部最多見的表現(xiàn)［8］。 cGVHD-DE 與臨床上常見的普通干眼有明顯的不同， 后者主要是各種原因?qū)е碌臏I膜不穩(wěn)定或者是淚液流體動力學(xué)異常導(dǎo)致， 很少有淚液分泌異常［5］。 而cGVHD-DE 主要表現(xiàn)為淚液分泌嚴(yán)重下降， 嚴(yán)重時(shí)甚至無分泌。其發(fā)病機(jī)制主要是淋巴細(xì)胞浸潤淚腺組織， 導(dǎo)致淚腺纖維化［8］， 最終導(dǎo)致淚液分泌量下降［9］。

目前臨床上干眼的治療方法及藥物有很多，但總結(jié)起來就是人工淚液、 自體血清及局部免疫抑制劑治療等。 但是單一用藥效果不佳， 往往需要根據(jù)患者干眼的程度進(jìn)行綜合藥物治療。 治療cGVHD-DE 的最常規(guī)用藥為人工淚液， 而不含防腐劑的玻璃酸鈉滴眼液中含有多種可以替代淚液的成分， 避免眼表損害， 能夠及時(shí)補(bǔ)充淚液。 其主要成分為透明質(zhì)酸鈉， 這是一種線性黏多糖，能通過其羧基和極性基團(tuán)吸附水分， 增加淚膜的厚度［10］， 延長BUT， 進(jìn)而改善干眼癥狀。 張琛等［11］研究發(fā)現(xiàn)其與其他藥物合用， 也能降低其他藥物中的防腐劑對眼表的損傷。 自體血清是目前補(bǔ)充淚液的最理想天然液體， 不會引起過敏反應(yīng)，其含有多種生長因子及有效成分， 包括表皮生長因子、 維生素A 等， 近似淚液， 能促進(jìn)眼表損傷的修復(fù)［12］， 減輕眼表的炎癥反應(yīng)， 緩解干眼癥狀。其缺點(diǎn)是難以長期保存， 如長期使用需要定期反復(fù)采血， 但是很多cGVHD 患者伴有嚴(yán)重的皮膚表面損傷［13］， 不能反復(fù)采血， 使自體血清在臨床上的應(yīng)用受到了限制。 移植物對宿主的免疫反應(yīng)導(dǎo)致的損傷是cGVHD 發(fā)生的機(jī)制［14］， 全身應(yīng)用免疫抑制劑是治療cGVHD 的常用方案， 局部點(diǎn)眼也是治療其相關(guān)干眼的方法。 FK506 治療cGVHD 干眼的機(jī)制與環(huán)孢霉素A 類似［15］， 均是通過增加結(jié)膜杯狀細(xì)胞的密度來實(shí)現(xiàn)。 結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度的增加能夠促進(jìn)黏蛋白的分泌， 而黏蛋白正是淚液的重要組成部分， 可以提高淚液質(zhì)量， 進(jìn)而改善干眼癥狀。 FK506 還可以減少T 細(xì)胞在結(jié)膜中的浸潤［16］及減輕淚腺纖維化［17］， 在一定程度上促進(jìn)淚液的分泌， 從而達(dá)到緩解干眼癥狀的目的。

本研究也發(fā)現(xiàn)FK506、 自體血清及人工淚液的聯(lián)合應(yīng)用， 能夠緩解干眼的大多數(shù)主觀癥狀，對角膜FS 評分也有較大改善， 也在一定程度上證實(shí)了上述的觀點(diǎn)。 cGVHD 一般病程較長且病情經(jīng)常反復(fù)， 患者大多數(shù)干眼癥狀在聯(lián)合藥物治療后都有不同程度緩解， 角膜FS 經(jīng)治療后明顯減輕，但SⅠT 及BUT 改善不明顯， 考慮可能與眼表的免疫損傷有關(guān)， 提示我們要重視cGVHD-DE， 早期發(fā)現(xiàn)和藥物治療十分關(guān)鍵。

綜上所述， 自體血清聯(lián)合0.1%他克莫司（FK506） 滴眼液治療能改善cGVHD-DE 的癥狀和部分體征， 提高生活質(zhì)量。