惡性黑色素瘤肝門區(qū)轉(zhuǎn)移長(zhǎng)期存活1例報(bào)告

李書軒，寇 凱，呂國(guó)悅

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰外科，長(zhǎng)春 130021

1 病例資料

患者男性，73歲，因“發(fā)現(xiàn)胰腺占位2 d”于2018年4月11日入住本院。近期體質(zhì)量無(wú)明顯變化，睡眠及飲食正常，大小便正常，無(wú)發(fā)熱。既往史：18年前因右足拇指惡性黑色素瘤于吉林大學(xué)第二醫(yī)院切除右足拇指及瘤體，6年前行化療半年，控制良好；15年前因甲狀腺囊腫行甲狀腺全切，平素口服優(yōu)甲樂(lè)100 μg/d；糖尿病史4～5年，空腹血糖14～15 mmol/L，餐后血糖20 mmol/L以上，平素皮下注射甘舒霖早晚各26單位，血糖控制不佳。無(wú)高血壓、冠心病史，無(wú)肝炎等傳染病史，無(wú)特殊藥物服用史，無(wú)家族遺傳病，吸煙史50年，20支/d。查體：腹部平坦，右上腹壓痛，無(wú)反跳痛及肌緊張，余無(wú)明顯陽(yáng)性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查：葡萄糖 8.29 mmol/L(4.1～5.9 mmol/L)；細(xì)胞角蛋白19片段 5.17 ng/ml (<5.00 ng/ml)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶 39.24 ng/ml(<25 ng/ml)。肝腎功能及甲狀腺功能均正常。肝膽脾胰多排CT三期增強(qiáng)檢查示(圖1)：肝門區(qū)占位性病變，邊界尚清，大小約6.6 cm×4.1 cm，與肝尾葉分界不清，考慮惡性可能；診斷為肝門區(qū)占位性病變，遂行手術(shù)治療。術(shù)中探查見腫瘤大小約10 cm×9 cm×6 cm，位于肝十二指腸韌帶后方，包膜完整，與周圍組織分界清楚。超聲刀沿腫瘤包膜邊緣剝離后，順利取出腫瘤。術(shù)后患者恢復(fù)良好。術(shù)后病理示(圖2)：肝門區(qū)惡性黑色素瘤，伴壞死，體積9 cm×5 cm×4 cm，大部分包膜，切面灰白色、實(shí)性、質(zhì)略韌，結(jié)節(jié)樣。周圍淋巴結(jié)未見腫瘤轉(zhuǎn)移，免疫組化：HMB45(+)，S-100(+)，CK-pan(-)，GPC-3(-)，Heppar1(-)。

2 討論

作為皮膚上最為致命的腫瘤，惡性黑素瘤是由黑素細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化引起的一種具有高發(fā)病率和病死率的惡性腫瘤，其較為少見，常具有病灶非對(duì)癥性、邊緣不規(guī)則等惡性疾病的特點(diǎn)，除最常見的皮膚外，惡性黑色素瘤還可發(fā)生于眼睛(脈絡(luò)叢)、口腔、黏膜表面、食管、肺、肝臟等多個(gè)器官[1-2]，并且有可能轉(zhuǎn)移到任何器官。惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移至消化系統(tǒng)多見于小腸、結(jié)腸、胃及直腸，術(shù)前確診率極低，皮膚惡性黑色素瘤術(shù)后超過(guò)3年發(fā)現(xiàn)肝門區(qū)轉(zhuǎn)移的病例國(guó)內(nèi)外尚無(wú)報(bào)道。陽(yáng)性淋巴結(jié)和出現(xiàn)晚期臨床表現(xiàn)是反應(yīng)預(yù)后較差的指標(biāo)[3]，根據(jù)美國(guó)統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)[4]，惡性黑色素瘤患者一旦出現(xiàn)第一個(gè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，該腫瘤便會(huì)成為最具侵襲性和最具化學(xué)性的腫瘤之一：90%～95%的患者存活不超過(guò)3年，本病例患者惡性黑色素瘤術(shù)后存活18年，腹腔轉(zhuǎn)移術(shù)后10個(gè)月復(fù)查腹部CT無(wú)復(fù)發(fā)，實(shí)屬罕見。

注：a，平掃期可見肝門區(qū)異常密度影；b，動(dòng)脈期腫物明顯不均勻強(qiáng)化； c，平衡期可見強(qiáng)化程度稍減低。

注：a，可見瘤細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞間質(zhì)噬色素細(xì)胞含有較多黑素(HE染色，×40)；b，HMB45陽(yáng)性(免疫組化，×20)； c，S-100陽(yáng)性(免疫組化，×20)。

黑素瘤的發(fā)病機(jī)制是由遺傳因素控制的。在形成和發(fā)展過(guò)程中，信號(hào)通路如PI3K，CDK4/6-p16，但主要是MAPK(RAS-RAF-MEK-ERK)在黑色素瘤的形成和發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。黑素瘤的定義突變包括BRAF、KIT和NRAS致癌基因的表達(dá)，以及PTEN、p53和p16INK4a等腫瘤抑制基因的丟失[5]。有研究[6]表明，miRNA-367通過(guò)調(diào)節(jié)磷酸酶和張力蛋白同系物的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)皮膚惡性黑色素瘤的擴(kuò)散和侵入；另有研究[7]表明，不同的整合蛋白是導(dǎo)致人類惡性黑素瘤的血管生成和器官特異性轉(zhuǎn)移的原因。

對(duì)皮膚惡性黑色素瘤的臨床診斷可遵循ABCDE原則[8-9]，即不對(duì)稱，不規(guī)則的邊界，不止一個(gè)或不均勻的顏色分布，或者一個(gè)大的(>6 mm)直徑，痣的進(jìn)化與發(fā)展。病理診斷為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)黑色素瘤的病理診斷通常依賴于細(xì)胞內(nèi)黑色素的識(shí)別，這可以在50%～70%的病例中得到證實(shí)[10]。非典型病變具有挑戰(zhàn)性，鑒別診斷應(yīng)包括淋巴瘤、肉瘤、分化較差的癌、小細(xì)胞癌、神經(jīng)鞘瘤、血漿瘤、嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤以及皮膚黑色素瘤的轉(zhuǎn)移性病變[11]。當(dāng)病變不能診斷為黑色素瘤，沃爾夫?qū)f耶斯建議推遲活檢，除非伴隨有惡性腫瘤的特征，目的是減少診斷和生物的不確定性，從而將黑色素瘤過(guò)度診斷的可能性與相關(guān)的成本和發(fā)病率降到最低[12]。免疫組化在對(duì)惡性黑色素瘤的形態(tài)學(xué)上不確定的病例做出明確診斷中起著重要的作用。Vimentin是鑒別診斷中最一致但最沒(méi)價(jià)值的標(biāo)記；S-100陽(yáng)性是非特異的，但在大多數(shù)需要鑒別的其他腫瘤中是陰性的，其敏感度更高；HMB 45是比S-100蛋白質(zhì)更具體的標(biāo)記；Melan-A在約80%的黑色素瘤中是陽(yáng)性的；MiTF在超過(guò)90%的黑色素瘤中是陽(yáng)性的。NSE、CD117、CD99、單克隆體、多克隆CEA和CK的免疫活性也偶有報(bào)道[13]。

黑色素瘤好發(fā)于老年人群，約50%原發(fā)病灶為足底，大多與創(chuàng)傷與慢性刺激相關(guān)[14]，同時(shí)老年黑色素瘤分類特殊，治療耐受性較差、腫瘤分期晚，因老年人基礎(chǔ)身體素質(zhì)差、腫瘤并發(fā)癥多、預(yù)后差。對(duì)于早期可切除的黑色素瘤完全切除手術(shù)是典型的治療方法[15]。本文總結(jié)了2003年—2019年國(guó)內(nèi)報(bào)道的惡性黑色素瘤伴有腹腔轉(zhuǎn)移的14例罕見病例，其中9例患者采取轉(zhuǎn)移灶切除方式。Liu等[16]報(bào)道鼻咽惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移至膽囊1例，給予患者行膽囊切除術(shù)，術(shù)后輔以化療治療，2年后出現(xiàn)肺部、骨等全身轉(zhuǎn)移，并由此得出結(jié)論早期對(duì)于膽囊轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤采用手術(shù)切除方式可以顯著提高患者1年生存率。根據(jù)Marone等[17]報(bào)道，術(shù)后輔助化療對(duì)于提高已經(jīng)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的5年生存率無(wú)明顯影響，進(jìn)一步肯定了手術(shù)對(duì)于治療惡性黑色素瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的療效。胰腺轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤罕見，早期治療方式以手術(shù)為主，是延長(zhǎng)患者生存期唯一方式[18]。惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移至胰腺國(guó)內(nèi)外共報(bào)道3例[18-20]，均行手術(shù)切除，術(shù)后患者恢復(fù)良好。Cheng等[21]認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤，若病變局限于肝臟無(wú)其他臟器轉(zhuǎn)移，建議行肝部分切除，中位生存期明顯優(yōu)于行化療患者。Huang等[22]報(bào)道腎上腺轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤3例，認(rèn)為腎上腺黑色素瘤轉(zhuǎn)移患者治療應(yīng)以氮烯唑胺化療、放療、輔助免疫治療等非手術(shù)治療手段為主，患者5年生存率可達(dá)5%～15%[23-24]，若病變局限于腎上腺或有少數(shù)孤立病灶，手術(shù)可完整切除，為腎上腺轉(zhuǎn)移黑色素瘤最佳手術(shù)適應(yīng)證，可顯著改善患者預(yù)后，術(shù)后平均生存期可達(dá)20.7～25.7個(gè)月；若存在出血風(fēng)險(xiǎn)，則考慮行姑息手術(shù)，患者預(yù)后較差。惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移至消化道，若病變局限仍以手術(shù)方式為主。Xiang等[25]認(rèn)為胃轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤罕見，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，放療、化療及免疫治療效果較差，行手術(shù)治療為主要治療方式。Song等[26]認(rèn)為轉(zhuǎn)移性肛管直腸惡性黑色素瘤治療方式仍以手術(shù)為主，手術(shù)方式包括為局部廣泛切除和經(jīng)腹會(huì)陰部手術(shù)，可以顯著提高患者生存率。5例患者黑色素瘤腹腔廣泛轉(zhuǎn)移，行化療治療，效果差，患者生存期均小于6個(gè)月。

本例患者右足拇指受傷后原發(fā)皮膚惡性黑色素瘤，給與及時(shí)切除后規(guī)律化療2年，無(wú)明顯不適，術(shù)后18年出現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移，病變局限于肝門區(qū)，國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道，本例患者積極手術(shù)治療，病變完整切除，術(shù)后10個(gè)月患者身體狀況良好，隨訪至今患者無(wú)復(fù)發(fā)，實(shí)屬罕見，肯定了手術(shù)對(duì)于治療病變局限腹腔轉(zhuǎn)移惡性黑色素瘤具有的重要臨床意義。除手術(shù)外，BRAF作為一種重要的腫瘤癌基因在黑色素瘤中促進(jìn)了靶向治療的發(fā)展[27]，在老年患者中BRAF基因、C-KIT基因突變是老年人黑色素瘤常見的突變方式，現(xiàn)階段對(duì)于無(wú)法切除或晚期BRAF突變型惡性黑色素瘤多采用BRAF和MEK抑制劑的聯(lián)合治療方式，針對(duì)C-KIT基因突變應(yīng)用伊馬替尼可以顯著提高患者的生存率。免疫治療主要包括易普利姆瑪、派姆單抗等單克隆抗體[28-29]。

綜上，對(duì)于惡性黑色素瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，若仍存在手術(shù)機(jī)會(huì)，應(yīng)優(yōu)先考慮手術(shù)切除治療。對(duì)于無(wú)法行手術(shù)切除的惡性黑色素瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，可選擇化療、放射治療、免疫治療以及靶向治療。

作者貢獻(xiàn)聲明：李書軒負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；寇凱參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；呂國(guó)悅負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。