半肝阻斷法和全肝阻斷法在原發(fā)性肝癌肝切除術(shù)中應用效果比較的Meta分析

劉 瑩，高本見，楊小李，方 程，蘇 松，李 波

西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 肝膽外科，四川省院士(專家)工作站，四川 瀘州 646000

原發(fā)性肝癌是世界上最常見的消化系統(tǒng)腫瘤之一，目前的治療方法有手術(shù)切除、經(jīng)皮消融、經(jīng)導管動脈化療栓塞術(shù)、靶向治療、免疫治療等，對于有手術(shù)指征的患者來說，肝切除術(shù)仍是首選[1-2]。術(shù)中出血是肝切除術(shù)中的主要問題，術(shù)中失血量是影響肝臟手術(shù)病死率以及癌癥患者長期生存率的獨立變量，另外，術(shù)后肝功能恢復及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率也與術(shù)中失血量密切相關(guān)[3-4]。1908年，普林格勒首次提出了流入血管閉塞技術(shù)——普林格爾法(Pringle’s measure, PM)，這是一種完全壓迫肝十二指腸韌帶的操作，是控制肝血流最常用和相對容易的方法[5]。PM避免了肝切除術(shù)中的大量失血，在許多研究中，包括健康的肝臟捐獻者，此方法已經(jīng)被證明是安全和有效的，甚至有報道[6]稱累積長時間普林格爾操作也是安全的。但是，PM會引起肝臟缺血再灌注損傷，導致代謝、免疫和微血管改變[7-8]，同時，由于門靜脈系統(tǒng)的阻斷，胃腸道血流回流障礙會引起腸道淤血，導致腸壁運動障礙，影響術(shù)后胃腸道功能的恢復[9-10]。1987年，Bismuth等[11]提出了半肝血管流入阻斷法(hemihepatic vascular occlusion，HVO)，即僅阻斷患側(cè)半肝的入肝血流，保留健側(cè)半肝的正常血供，此方法可以減少內(nèi)臟淤血及肝臟缺血的嚴重程度。許多隨機對照試驗和回顧性臨床試驗已經(jīng)評估了HVO和PM兩種血流阻斷方法的可行性、安全性和有效性，但是，肝切除術(shù)中血流阻斷的最佳方法仍存在爭議。本研究采用系統(tǒng)評價的方法比較HVO和PM在肝切除患者中的治療效果，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 本文遵循了系統(tǒng)評價和薈萃分析的首選報告項目(PRISMA)指南。檢索的英文數(shù)據(jù)庫有PubMed、Cochrane library、Embase、PMC database，EBSCO-Medline，中文數(shù)據(jù)庫有知網(wǎng)、萬方、維普，檢索時限為數(shù)據(jù)庫建立至2020年6月，中文檢索詞包括：流入阻斷；半肝；原發(fā)性肝癌；肝切除術(shù)；普林格爾操作。英文檢索詞包括：Inflow occlusion; Hemihepatic; Liver cancer; Hepatectomy; Pringle’s maneuver。根據(jù)檢索所得到文獻的參考文獻進行再檢索，以提高符合條件的文獻檢出率。

1.2 納入與排除標準 根據(jù)PICOS(即人群、干預措施、比較者、結(jié)果和研究設計)定義確定納入標準。納入標準：(1)研究對象為確診為原發(fā)性肝癌的適合手術(shù)的成年患者(≥18歲)；(2)文獻報道了HVO和PM在治療肝癌方面的療效比較(隨機對照研究或觀察性研究)；(3)關(guān)于2種手術(shù)要有足夠的數(shù)據(jù)，每組病例數(shù)不低于10例；(4)如果研究是基于重疊的患者，則納入最新的或完整的研究。語種包括中文和英文。排除標準：綜述、評論、病例報告等非對照性研究的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評估 提取文獻內(nèi)容包括：(1)文獻基本特征：研究作者、發(fā)表年份、國家、研究類型、樣本量、關(guān)鍵患者特征(年齡、性別比例、腫瘤大小)；(2)分析指標：包括術(shù)中輸血率，術(shù)中出血量，手術(shù)時間，肝功能指標(術(shù)后第1、3、5天的ALT、AST、TBil、Alb水平，住院時間，術(shù)后總體并發(fā)癥(主要包括膽漏、肺部感染、切口感染、胸腹腔積液、術(shù)后出血、肝衰竭)。由第1位審閱者提取數(shù)據(jù)，然后由第2位審閱者檢查數(shù)據(jù)的準確性，并通過共識或第3位審閱者的裁決解決差異。使用Jadad量表評估隨機對照試驗(RCT)研究的質(zhì)量，包括隨機化(0～2)、致盲(0～2)和撤出與退出(0～1)，總分為5分，評分≥3分為高質(zhì)量研究。使用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottowa scale，NOS)評估回顧性隊列研究(retrospective cohort study, RCS)，分別從選擇性、可比性及結(jié)果3個方面對文獻進行質(zhì)量評估，總分為9分，評分≥5分為高質(zhì)量研究[12]。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Revman5.3軟件進行統(tǒng)計分析。對研究中的連續(xù)性變量及二分類變量分別采用均數(shù)差(MD)及比值比(OR)為效應分析統(tǒng)計量，各統(tǒng)計量均計算95%CI。I2值描述研究之間的異質(zhì)性差異百分比。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小：P≥0.05，I2≤50%為各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計學意義，采用固定效應模型進行分析；若各研究結(jié)果間具有異質(zhì)性，首先分析異質(zhì)性來源，如無明顯臨床異質(zhì)性，則采用隨機效應模型分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻基本特征 共檢索出英文文獻4篇，中文文獻6篇，最終納入10篇文獻[13-22]，其中5篇為RCT，5篇為RCS，共1272例患者(HVO組642例，PM組630例)。文獻篩選流程見圖1,納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 ALT 納入文獻中有6項研究[13,15-17,20-21]報道了術(shù)后第1天ALT，總病例數(shù)為960例，5項研究[13,15-17,21]報道了術(shù)后第3天ALT，總病例數(shù)為801例，5項研究[13,15-17,20]報道了術(shù)后第5天ALT，總病例數(shù)為890例。各組間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=94%)，采用隨機效應模型。結(jié)果顯示，術(shù)后第1、3天，HVO組ALT水平均明顯低于PM組，差異均有統(tǒng)計學意義(第1天：MD=-172.71，95%CI：-289.26～-56.16，P=0.004；第3天：MD=-130.35，95%CI：-221.25～-39.45，P=0.005)，術(shù)后第5天，兩組ALT差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(圖2)。

圖2 2組術(shù)后第1、3、5天ALT水平的Meta分析

2.2.2 AST 納入文獻中有4項研究[13,15-16,21]報道了術(shù)后第1、3天AST，總病例數(shù)為684例，3項研究[13,15-16]報道了術(shù)后第5天AST，總病例數(shù)為614例。各組間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=92%)，采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示，術(shù)后第3天，HVO組AST水平低于PM組，差異均有統(tǒng)計學意義(MD=-84.56，95%CI：-166.47～-2.65，P=0.04)，術(shù)后第1、5天差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(圖3)。

圖3 2組術(shù)后第1、3、5天AST水平的Meta分析

2.2.3 Alb 納入文獻中有6項研究[13,15-17,20-21]報道了術(shù)后第1天Alb，總病例數(shù)為960例，5項研究[13,15-17,21]報道了術(shù)后第3天Alb，總病例數(shù)為836例, 5項研究[13,15-17,20]報道了術(shù)后第5天Alb，總病例數(shù)為890例。各組間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=58%)，采用隨機效應模型。結(jié)果顯示，術(shù)后第1、3天，HVO組Alb水平均高于PM組，差異均有統(tǒng)計學意義(第1天：MD=1.31，95%CI：0.06～2.56，P=0.04；第3天：MD=1.81，95%CI：0.27～3.35，P=0.02),術(shù)后第5天差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(圖4)。

圖4 2組術(shù)后第1、3、5天Alb水平的Meta分析

表1 納入文獻基本特征及質(zhì)量評價

2.2.4 TBil 納入文獻中有6項研究[13,15-17,20-21]報道了術(shù)后第1天TBil水平，總病例數(shù)為960例，5項研究[13,15-17,21]報道了術(shù)后第3天TBil水平，總病例數(shù)為836例, 5項研究[13,15-17,20]報道了術(shù)后第5天TBil水平，總病例數(shù)為890例。各組間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=90%)，采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示，術(shù)后第1、3、5天，2組TBil差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(圖5)。

圖5 2組術(shù)后第1、3、5天TBil水平的Meta分析

2.2.5 手術(shù)時間 納入文獻中有7項研究[15-17,19-22]報道了手術(shù)時間，共755例患者，各組間不存在異質(zhì)性(P=0.18，I2=33%)，采用固定效應模型分析。結(jié)果顯示，HVO組手術(shù)時間長于PM組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=8.95，95%CI：4.30～13.60；P<0.01)(圖6)。

圖6 2組手術(shù)時間的Meta分析

2.2.6 術(shù)中出血量 10項研究[13-22]均報道了術(shù)中出血量，其中Ni等[15]的研究對出血量描述不完整，韓玉龍等[19]、莊盛威等[22]的研究中，2組出血量差異較大，為保證結(jié)果可靠性，故予以排除，排除后共983例患者。各組間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=85%)，采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示，2組術(shù)中出血量差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(圖7)。

圖7 2組術(shù)中出血量的Meta分析

2.2.7 術(shù)中輸血率 納入文獻中有5項研究[13,15-17,20]報道了術(shù)中輸血率，共890例患者，各組間不存在異質(zhì)性(P=0.93，I2=0)，采用固定效應模型分析。結(jié)果顯示，2組術(shù)中輸血率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(圖8)。

圖8 2組術(shù)中輸血率的Meta分析

2.2.8 術(shù)后總體并發(fā)癥 納入文獻中有9項研究[13,15-19,21-22]報道了術(shù)后總體并發(fā)癥，其中喬海軍等[20]對并發(fā)癥描述不完整，予以排除，排除后共1085例患者。各組間存在異質(zhì)性(P=0.02，I2=58%)，采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示，2組術(shù)后總體并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(圖9)。

圖9 2組術(shù)后總體并發(fā)癥的Meta分析

2.2.9 住院時間 納入文獻中有2項研究[16,18]報道了住院時間，共200例患者，各組間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=94%)，采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示，2組住院時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

圖10 2組住院時間的Meta分析

2.3 敏感性分析 該研究大部分結(jié)局指標異質(zhì)性較高，對高異質(zhì)性的結(jié)局指標進行敏感性分析，采用逐一排除文獻的方法，剔除權(quán)重最輕、最重或者標準差變化較大的研究，以檢驗相關(guān)結(jié)果的穩(wěn)定性。逐一排除“術(shù)后總體并發(fā)癥”這個結(jié)局指標中的相關(guān)文獻，當剔除1篇回顧性研究[13]后，異質(zhì)性消失，且2組并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，該項回顧性分析為異質(zhì)性來源，臨床異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)，該項研究在實驗設計、并發(fā)癥評價標準等方面與其他研究無明顯差異，但樣本量較大，所占權(quán)重較大，因此可能對Meta分析結(jié)果影響較大，故該結(jié)局指標Meta分析結(jié)果不夠穩(wěn)健，需謹慎對待。其余高異質(zhì)性結(jié)局指標進行敏感性分析后，沒有檢測到導致異質(zhì)性的來源，并且不會改變最初總體分析的結(jié)果，采用隨機效應模型進行分析。

3 討論

有效、安全、快速地控制失血是肝臟外科醫(yī)師在肝切除術(shù)中的首要目標。為了減少肝切除術(shù)中的失血，各種肝血管阻斷技術(shù)被開發(fā)出來[23]，PM是應用較為廣泛的血流阻斷方法之一。PM能有效控制肝切除術(shù)中的失血量，臨床上多采用間歇性普林格爾操作，即阻斷15～20 min，間歇5～10 min。然而，普林格爾操作后殘留肝臟很難避免缺血損傷，可能導致術(shù)后肝功能不全。在潛在肝臟疾病存在的情況下，肝細胞的缺血性損傷程度可能會加重[24-26]。此外，缺血再灌注可能導致內(nèi)臟充血、血流動力學不穩(wěn)定甚至促進肝癌轉(zhuǎn)移，影響患者預后效果[27-28]。而半肝血流阻斷法因其只阻斷了病灶所在半肝的血流，保留剩余半肝血流，在一定程度上會減少肝臟的缺血再灌注損傷，但是該方法的潛在風險就是剩余半肝仍有出血可能，并且此方法要求主刀醫(yī)師熟悉肝門部解剖，避免術(shù)中損傷膽管和血管[13,15]。兩種方法各有利弊，術(shù)中如何選擇血流阻斷方式仍是手術(shù)醫(yī)師關(guān)注的重點。

此Meta分析結(jié)果顯示，PM與HVO兩種方法主要有以下幾點異同：(1)與PM相比，HVO術(shù)后肝損傷較輕，術(shù)后第1、3天ALT明顯低于PM組(P值均<0.05)、Alb高于PM組(P<0.05)，術(shù)后第3天AST低于PM組(P<0.05)。肝臟手術(shù)中的血管阻塞是增加肝損傷風險的一個關(guān)鍵因素[29]，HVO保留了部分肝臟血流，減輕了血管阻塞程度，減少肝臟缺血再灌注損傷的風險，有助于保護肝功能。(2)盡管HVO有健側(cè)半肝出血風險，但研究結(jié)果顯示兩組術(shù)中輸血率、術(shù)中出血量無明顯差異，與Wang等[30]研究結(jié)果一致，說明HVO與PM一樣能有效控制出血量。(3)本研究結(jié)果顯示PM組手術(shù)時間短于HVO組(P<0.05)，而另外兩項Meta分析[30-31]研究結(jié)果顯示，兩者在手術(shù)時間上無明顯差異?？赡苁且驗镻M在反復阻斷及復流步驟需要花費時間，而HVO需要在第一肝門解剖上花費較多時間[32]，兩者所需時間取決于主刀醫(yī)師的操作技術(shù)、第一肝門的解剖結(jié)構(gòu)以及術(shù)中是否存在黏連等具體情況，因此操作時間有所差異。并且以上幾項Meta研究樣本量均較少，所以仍需要多中心、大樣本、高質(zhì)量RCT研究進一步對結(jié)果進行驗證。(4)兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間無明顯差異(P值均>0.05)，可能因為兩組患者僅在入肝血流阻斷方式上有所不同。

由以上幾點可以看出盡管HVO所需手術(shù)時間較長，但對于控制術(shù)中出血是有效的，并且能減輕肝臟缺血再灌注損傷程度，在肝切除中應用HVO是安全可行的。HVO最大的優(yōu)勢在于造成的缺血性損傷較少，特別對于合并肝硬化、肝纖維化等慢性肝病的原發(fā)性肝癌患者，采用HVO能有助于肝功能的早期恢復[15]，但手術(shù)技術(shù)上要求更高。當腫瘤接近或浸潤肝門，肝十二指腸韌帶周圍緊密黏連使第一肝門解剖變得困難時以及存在門靜脈或肝動脈的解剖變異時，HVO法是禁忌，如果腫瘤超出半肝范圍，最好采用PM法[13,16]。

本研究也存在一些局限性：首先，從臨床倫理角度考慮，患者及其家屬對于手術(shù)方式有知情權(quán)，因此一些RCT研究并未嚴格實施雙盲要求，可能會產(chǎn)生實施或測量偏倚。第二，本Meta分析納入研究數(shù)較少，且大部分結(jié)果都能觀察到顯著的異質(zhì)性，這可能是由于患者基線特征(有些試驗包括正常和肝硬化肝臟)、治療參數(shù)和手術(shù)方式的差異性(有些試驗包括肝葉切除、肝段切除或者肝楔形切除)造成的。 第三，納入的10項研究中，有1項研究[15]納入了原發(fā)性肝癌和非原發(fā)性肝癌(原發(fā)性肝癌∶非原發(fā)性肝癌=2.5∶1)，盡管非原發(fā)性肝癌所占比例較小，但由于不同疾病肝臟代償能力有所差異，仍然可能會對結(jié)果真實性產(chǎn)生一定影響。

總之，本研究表明HVO在減少肝損傷方面優(yōu)于PM，而術(shù)中出血量與PM無差異，因此在肝切除術(shù)中選擇HVO是安全、有效且損傷小的。但是外科醫(yī)生的個人經(jīng)驗以及患者臨床病情仍然是決定最合適血流阻斷方法的重要因素，術(shù)前應認真分析患者病情，選擇合適的手術(shù)方式。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：劉瑩、高本見負責課題設計，收集數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫論文；楊小李、方程、蘇松參與修改論文；李波負責指導撰寫文章并最后定稿。