新型冠狀病毒肺炎并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究現(xiàn)狀及進展

劉 會，俞 坤，武世萍，張亞嵐，張 薇，王滿俠

(蘭州大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，中國甘肅蘭州730030)

2019年12月，新型冠狀病毒肺炎(簡稱“新冠肺炎”)疫情出現(xiàn)，隨后新冠肺炎在局部地區(qū)擴散并迅速蔓延至全世界，引起了全球的密切關(guān)注[1]。2020年2月，引起新冠肺炎的病毒被國際病毒分類委員會正式命名為“嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)”，SARS-CoV-2 引起的疾病被世界衛(wèi)生組織命名為“2019冠狀病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)”。COVID-19的典型表現(xiàn)以上呼吸道癥狀為主，包括發(fā)熱、咳嗽、疲乏等，并常伴有肺部感染[2]。然而，最新研究發(fā)現(xiàn)，除呼吸道癥狀以外，36.4%的COVID-19患者還出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，導致相應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生，其中，與輕中度相比，重度COVID-19患者神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患病率更高且預(yù)后更差[3]。隨著COVID-19在全球范圍的持續(xù)大流行，SARS-CoV-2感染導致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病越來越多，且其引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)問題很復(fù)雜，并越來越受到臨床一線醫(yī)師的重視[4]，因此，本文主要對COVID-19與神經(jīng)系統(tǒng)損害的相關(guān)性及其可能作用機制進行綜述。

1 COVID-19導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1.1 COVID-19與腦炎

腦炎是指由病原體引起的腦實質(zhì)炎性病變，包括神經(jīng)元損傷和神經(jīng)組織損傷。腦炎常急性發(fā)作，臨床常見癥狀有頭痛、高熱、嘔吐、抽搐及意識障礙。目前，相關(guān)臨床資料顯示，部分新冠肺炎患者出現(xiàn)頭痛、癲癇、意識障礙等類似顱內(nèi)感染的癥狀[5～10]。Moriguchi等[5]報道了第 1 例與 SARSCoV-2相關(guān)的腦炎病例，該患者表現(xiàn)為發(fā)熱、驚厥及意識障礙，期間甚至多次癲癇發(fā)作；相應(yīng)的影像學檢測結(jié)果顯示，在患者右側(cè)顳中葉、海馬及側(cè)腦室旁有高信號改變；腦脊液檢測提示SARSCoV-2陽性，明確了SARS-CoV-2感染后腦膜炎的可能性。Huang等[6]報道了1例局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的SARS-CoV-2感染病例，該病例臨床表現(xiàn)與SARS-CoV-2腦炎一致，并且腦脊液檢測顯示SARS-CoV-2陽性。此外，Ye等[7]報道，1例自發(fā)病到兩次咽拭子轉(zhuǎn)陰的新冠肺炎患者出現(xiàn)了腦炎相關(guān)臨床表現(xiàn)；Duong等[8]報道，1例診斷為COVID-19的患者發(fā)生了無呼吸衰竭的腦膜腦炎。除了上述典型腦炎以外，一些特殊類型的腦炎也相繼被報道。例如:Efe等[9]報告了1例與COVID-19相關(guān)的腦炎罕見病例，其影像學提示為高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤，而組織學檢測結(jié)果卻提示為腦炎，同時SARS-CoV-2測試結(jié)果呈陽性。最近，Domingues等[10]通過基因組測序確認新冠肺炎患者的腦脊液中存在SARS-CoV-2，在臨床上證實了病毒性腦炎存在的可能性。以上研究的報道為冠狀病毒引起腦炎提供了一定的理論基礎(chǔ)。

1.2 COVID-19與腦卒中

2020年2月，Mao等[3]通過對214例住院的COVID-19患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)5.7%的嚴重患者伴有急性腦卒中。Goldberg等[11]報告了首例COVID-19相關(guān)性腦梗死病例，其臨床表現(xiàn)與COVID-19引起的急性呼吸窘迫綜合征一致，影像學提示急性腦梗死，實驗室指標顯示白細胞計數(shù)升高和高凝狀態(tài)。Oxley等[12]報告了5例年齡在50歲以下的腦血管卒中患者，所有患者均診斷出SARS-CoV-2感染。另外，有研究發(fā)現(xiàn)急性腦血管事件使COVID-19死亡風險增加了3倍[13]?，F(xiàn)有的研究表明，呼吸道相關(guān)的感染是急性腦血管病的獨立危險因素，流感病毒可通過觸發(fā)細胞因子級聯(lián)反應(yīng)來加劇缺血性腦損傷，并在使用組織型纖溶酶原激活劑治療后增加腦出血的風險[14～15]。冠狀病毒可引起細胞因子風暴綜合征，這可能是冠狀病毒引起急性腦血管疾病的因素之一[16～17]。此外，感染SARS-CoV-2的危重患者通常表現(xiàn)出D-二聚體水平升高和血小板嚴重減少，這使得患者更容易發(fā)生急性腦血管事件[18]。因此，COVID-19患者應(yīng)該警惕急性腦血管事件的發(fā)生，以提高患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。

1.3 COVID-19與腦病

1.3.1 中毒性腦病

中毒性腦病又稱急性中毒性腦炎，是指在急性感染過程中由全身毒血癥、代謝紊亂和缺氧等因素引起的一種可逆性腦功能障礙綜合征。該病臨床癥狀復(fù)雜多樣，病程輕者可出現(xiàn)頭痛、煩躁不安和精神障礙，嚴重者甚至會出現(xiàn)意識喪失、昏迷以及癱瘓[19]。急性病毒感染是該病的重要原因，如冠狀病毒引起的呼吸道感染[20]，新冠肺炎患者經(jīng)?；加袊乐厝毖鹾筒《狙Y，這可能導致中毒性腦病。此外，近40%的新冠肺炎患者出現(xiàn)頭痛、意識障礙和其他腦功能障礙癥狀[3]；新冠肺炎患者的尸檢報告顯示腦組織水腫[21]?？梢哉f，以上報道提供了新冠肺炎可能導致中毒性腦病的證據(jù)。

1.3.2 急性壞死性腦病

急性壞死性腦病(acute necrotizing encephalopathy，ANE)是流行性感冒和其他病毒感染的一種罕見并發(fā)癥，其發(fā)生與顱內(nèi)細胞因子風暴有關(guān)，病毒感染可導致血腦屏障破壞，進而引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病[22]。盡管ANE主要發(fā)病于小兒群體，但在成人中同樣會發(fā)生，其特征性影像學特點為對稱的多灶性病變，并伴有恒定的丘腦損害，其他位置包括腦干、腦白質(zhì)和小腦。首次報道的COVID-19相關(guān)ANE是1例SARS-CoV-2檢測陽性患者，其頭顱磁共振提示雙側(cè)丘腦、顳中葉和島下區(qū)域出血邊緣信號增強，與ANE表現(xiàn)一致[23]。此外，Dixon等[24]也報道了1例與COVID-19相關(guān)的ANE再生障礙性貧血患者，其影像學表現(xiàn)以腦干受累為主。

1.4 COVID-19與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變

Zanin等[25]報道了1例因間質(zhì)性肺炎和癲癇入院的COVID-19患者，其磁共振結(jié)果顯示多發(fā)的腦和脊髓脫髓鞘病變，推測上述病變可能是SARS-CoV-2誘導的一種延遲免疫反應(yīng)。Parsons等[26]報告了1例臨床表現(xiàn)為單側(cè)視力、聽力下降，左側(cè)偏癱以及昏迷的COVID-19患者，其腦部磁共振、腦脊液檢測結(jié)果及臨床病程與急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)一致。同樣地，Novi等[27]也報道了1例SARSCoV-2感染后出現(xiàn)與ADEM癥狀相符的患者，懷疑其患有ADEM疾病，給予激素和免疫球蛋白治療后癥狀好轉(zhuǎn)并出院。此外，Reichard等[28]報道了1例死于新冠肺炎并發(fā)癥患者的尸檢結(jié)果，揭示了一系列神經(jīng)病理改變，其中，出血性白質(zhì)損害遍布整個大腦半球，周圍有軸突損傷和巨噬細胞；皮層下白質(zhì)具有分散的巨噬細胞簇，呈現(xiàn)出一系列相關(guān)的軸突損傷和血管周圍ADEM樣外觀。上述研究表明，COVID-19有可能導致患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變。

2 COVID-19與周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2.1 COVID-19與吉蘭-巴雷綜合征

2020年4月，Zhao等[29]報道了首例與COVID-19相關(guān)的急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy，AIDP)/吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)病例，該報告認為SARS-CoV-2感染可能與AIDP的發(fā)展有關(guān)。隨后，有研究報道了COVID-19相關(guān)的GBS病例，該報告中的患者具有典型的AIDP臨床和電生理表現(xiàn)[30～31]。此外，Guijarro-Castro 等[32]報道了來自意大利的5名COVID-19相關(guān)的GBS患者，其中3名表現(xiàn)為軸索損傷，兩名表現(xiàn)為脫髓鞘損害。Ottaviani等[33]報告，1例COVID-19患者在出現(xiàn)輕度呼吸道癥狀幾天后出現(xiàn)快速進行性弛緩性麻痹并伴有單側(cè)面部神經(jīng)病變。Gutiérrez-Ortiz等[34]報道了兩例診斷為COVID-19的患者，這些患者出現(xiàn)了米勒-費希爾綜合征(Miller-Fisher syndrome，MFS)和顱內(nèi)多發(fā)性神經(jīng)炎。Webb等[35]報告了1名繼發(fā)于COVID-19的GBS病例，該患者在咳嗽和全身不適1周后出現(xiàn)進行性對稱性運動障礙和感覺神經(jīng)病，肌電圖提示周圍神經(jīng)脫髓鞘合并軸突損傷。以上研究表明，GBS患者相對于普通人群而言更易感染COVID-19。

2.2 COVID-19導致味覺和嗅覺障礙

Mao等[3]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)在患有周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者中，最常見的癥狀是嗅覺和味覺障礙。Giacomelli等[36～37]報告了類似的情況，指出SARS-CoV-2感染與嗅覺和味覺功能障礙可能存在一定的聯(lián)系。Lechien等[38]觀察到在SARSCoV-2感染患者中，85.6%的患者出現(xiàn)了嗅覺異常，88.8%的患者出現(xiàn)了味覺異常。此外，相關(guān)研究表明，嗅覺障礙在新冠肺炎中很常見，并且可能是唯一的癥狀；SARS-CoV-2病毒抗原的CD68+巨噬細胞的黏膜浸潤可能參與了COVID-19 相關(guān)嗅覺功能障礙的發(fā)生[39～40]。Moein 等[41]對60例確診的COVID-19住院患者和60例年齡與性別相符的對照組進行了氣味識別測試，發(fā)現(xiàn)實驗組中有59例(98%)表現(xiàn)出某種嗅覺障礙。測試結(jié)果表明，嗅覺功能下降是SARS-CoV-2感染的主要標志，并且在某些情況下有助于COVID-19患者的識別。

3 COVID-19與肌肉疾病

最近，Beydon等[42]報告了1例繼發(fā)于COVID-19的肌炎病例，該病人在患病前沒有接受藥物治療，發(fā)病后突然出現(xiàn)彌漫性肌痛和下肢近端肌肉無力。實驗室指標提示，血肌酸激酶25 384 IU/L，C反應(yīng)蛋白54 mg/L，淋巴細胞減少，符合肌炎臨床的診斷。此外，Tong等[43]報道了1例SARSCoV-2檢測陽性的病例，該患者在住院的第9天出現(xiàn)了下肢疼痛和無力，被診斷為橫紋肌溶解癥。而另一例病例報告了一個88歲的男性患者，其最初表現(xiàn)為橫紋肌溶解伴雙側(cè)大腿無力和疼痛，后被確診患有COVID-19[44]。更重要的是，Megremis等[45]研究表明，自身免疫性皮肌炎患者具有與SARS-CoV-2高度序列同一性的針對免疫原性表位的抗體，這潛在暴露了冠狀病毒科可能會導致肌肉骨骼自身免疫性疾病的發(fā)展。

4 可能的致病機制

SARS-CoV-2屬于巢病毒目，冠狀病毒科，為單鏈RNA病毒。有研究表明SARS-CoV-2與SARS-CoV的RNA序列相似性高達79.6%，SARSCoV-2感染機制可能與SARS-CoV感染機制相似[46]。

4.1 直接感染

在神經(jīng)系統(tǒng)組織樣本(如腦脊液或腦)中人們經(jīng)常可以檢測到各種病毒的遺傳物質(zhì)和蛋白質(zhì)，并且之前的一項研究證實SARS患者的下丘腦和大腦皮層神經(jīng)元中存在SARS冠狀病毒，表明病毒可以直接入侵神經(jīng)系統(tǒng)并造成神經(jīng)損傷[47]。SARS-CoV-2可能通過以下兩種途徑直接感染神經(jīng)系統(tǒng)。

第一種是血液循環(huán)途徑。血腦屏障的破壞可促進SARS-CoV-2在腦組織和神經(jīng)元的入侵，這種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的入侵模式在其他冠狀病毒中也得到了證實[48]。同時，鑒于SARS-CoV-2刺突(S)蛋白可以與毛細血管內(nèi)皮細胞表達的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)相互作用，病毒可能通過攻擊血管系統(tǒng)破壞血腦屏障并進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[49]，SARS-CoV-2可通過感染血管內(nèi)皮細胞進行轉(zhuǎn)運。相關(guān)的尸檢報告顯示，毛細血管內(nèi)皮細胞和額葉標本的神經(jīng)元中存在SARS-CoV-2病毒顆粒[50]。電子顯微鏡成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，跨內(nèi)皮細胞的病毒顆粒有內(nèi)吞作用或胞吐作用，蟲媒病毒使用類似的無復(fù)制的主動轉(zhuǎn)運機制進入內(nèi)皮細胞，并穿過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[51]。一旦病毒進入血管和神經(jīng)元組織，它可能會開始病毒萌芽的循環(huán)，并隨著其與神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞和ACE2的接觸，進一步損害血管和神經(jīng)元組織[49]。新冠肺炎特有的全身性炎癥可能會增加血腦屏障的通透性，從而允許受感染的免疫細胞、細胞因子和可能的病毒進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

其次是神經(jīng)元途徑。神經(jīng)元通路是嗜神經(jīng)性病毒進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要載體，病毒可以通過感染感覺神經(jīng)末梢或運動神經(jīng)末梢進行遷移，并通過運動蛋白、動力蛋白和驅(qū)動蛋白實現(xiàn)神經(jīng)元的逆行或順行運輸。有研究發(fā)現(xiàn)，在感染的早期，冠狀病毒可以通過嗅覺通道進入大腦[52]。冠狀病毒感染鼻細胞后，可在7 d內(nèi)通過嗅神經(jīng)和嗅球到達整個大腦和腦脊液，引起炎癥和脫髓鞘反應(yīng)。然而，移除小鼠的嗅球后，冠狀病毒侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力明顯減弱[53]。此外，有研究表明在腦神經(jīng)元中檢測到了SARS病毒顆粒和基因組序列，而在受感染腦區(qū)的非神經(jīng)細胞中幾乎沒有檢測到病毒顆粒[54]。上述結(jié)果表明，冠狀病毒可通過神經(jīng)通路從外周侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，當然SARS-CoV-2的感染機制是否類似，還需要進一步的研究。

4.2 ACE2受體的調(diào)控

ACE2在許多人體器官的細胞表面均大量表達[55]。最新研究報道，ACE2被認為是SARS-CoV-2入侵的功能性受體，SARS-CoV-2與宿主細胞的ACE2結(jié)合并感染細胞；與流感病毒相似，SARSCoV-2從宿主脫落核酸進行傳播，但其脫落模式似乎與SARS-CoV不同；此外，由于SARS-CoV-2和ACE2具有更強的結(jié)合能力，因此SARS-CoV-2比SARS-CoV具有更強的致病性和傳播性[56]。之前的研究表明，生理條件下ACE2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達[55]，但目前尚不清楚ACE2是否可在SARSCOV-2感染等病理條件下被誘導表達。由于ACE2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的存在，因此機體可能通過神經(jīng)細胞膜上的ACE2誘導SARS-CoV-2的侵襲，引起腦損傷和神經(jīng)癥狀。根據(jù)先前對冠狀病毒的研究，冠狀病毒表面的刺突(S)蛋白可與神經(jīng)元ACE2受體結(jié)合并附著在靶細胞的表面；然后，絲氨酸蛋白酶TMPRSS2激活刺突(S)蛋白，使病毒進入神經(jīng)元[57]。此外，血管內(nèi)皮細胞高表達ACE2，SARSCoV-2感染也可通過ACE2受體攻擊腦血管內(nèi)皮細胞，破壞血腦屏障，導致血腦屏障通透性增加、腦水腫及顱內(nèi)高壓。

4.3 缺氧及免疫反應(yīng)致神經(jīng)系統(tǒng)損害

病毒在肺組織細胞中增殖時，會引起彌漫性肺泡和間質(zhì)炎癥滲出、水腫以及透明膜的形成；這反過來會導致肺泡氣體交換障礙，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧，增加腦細胞線粒體的無氧代謝。酸的積累可引起腦血管擴張、腦細胞腫脹、間質(zhì)水腫、腦血流受阻，甚至會使機體因缺血和充血而出現(xiàn)頭痛；如果持續(xù)性缺氧，腦水腫和腦循環(huán)障礙可能會急劇惡化[58]。此外，對于特別易患腦血管病的患者，缺氧還可能誘發(fā)急性腦血管病。由于新冠肺炎患者常處于嚴重缺氧狀態(tài)[20]，所以缺氧損傷可能導致隨后的神經(jīng)系統(tǒng)損害。SARS-CoV-2在肺細胞中復(fù)制和增殖時，引起彌漫性間質(zhì)和肺泡炎性滲出，導致透明膜的形成，嚴重影響肺泡內(nèi)的氣體交換，從而使機體處于缺氧狀態(tài)；缺氧導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞無氧代謝，細胞和間質(zhì)水腫，腦循環(huán)缺血和血管擴張。在這種情況下，機體可能會發(fā)生缺氧危象和腦卒中[59]。

同時，也有研究表明一些新冠肺炎患者死于高炎癥綜合征(細胞因子風暴)和多器官功能衰竭，故病毒感染引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害也可能由免疫系統(tǒng)介導[16～17]。Klironomos 等[60]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎患者的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)均有廣泛的血管和炎癥受累。冠狀病毒具有感染巨噬細胞、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的能力。Bohmwald等[53]研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的原代膠質(zhì)細胞在感染冠狀病毒后會分泌大量的炎癥因子，如白細胞介素-6、白細胞介素-12、白細胞介素-15和腫瘤壞死因子-α。此外，Wan等[61]還證明白細胞介素-6與COVID-19癥狀的嚴重程度呈正相關(guān)。

5 總結(jié)及展望

迄今為止，SARS-CoV-2仍在全球范圍內(nèi)蔓延，人們對于COVID-19相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的認識正在進一步加深，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是COVID-19患者預(yù)后不良的潛在指標，臨床醫(yī)生應(yīng)繼續(xù)密切觀測患者的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。此外，進一步的神經(jīng)病理學研究對于了解COVID-19在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)病機制至關(guān)重要，可為后續(xù)臨床治療新冠肺炎及其所致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供更充分的理論依據(jù)。本文總結(jié)了SARS-CoV-2感染后可引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病并介紹了其可能的發(fā)病機制，但目前對SARS-CoV-2神經(jīng)系統(tǒng)侵蝕性的認識還很有限，其致病機制研究仍是當前工作的重點，且未來需要尋求多中心、多領(lǐng)域的合作以便更深入更全面地了解其致病機制。