心衰伴冠心病合并房顫華法林個(gè)體化抗凝治療病例分析

王 歡，張 磊，程麗清，姚 松

（1.武漢亞心總醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430000；2.武漢大學(xué)附屬人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430000）

心房顫動(dòng)（房顫）導(dǎo)致的卒中具有高致死率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅人類健康。華法林是療效明確的香豆素類口服抗凝藥，其抗凝效果依賴達(dá)到維持患者的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)在2～3的范圍。在臨床治療過程中，華法林治療有效窗相對(duì)較窄，個(gè)體間的差異均會(huì)使華法林達(dá)到理想抗凝效果所用劑量產(chǎn)生不同[1 ]。本文為1例房顫患者的華法林個(gè)體化抗凝方案制定和用藥監(jiān)護(hù)，旨在為臨床上華法林的合理使用提高指導(dǎo)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者女性，60歲，因三天以來無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性心慌不適發(fā)作，發(fā)作無規(guī)律，每次持續(xù)數(shù)分鐘到半小時(shí)，可自行緩解，偶伴有左胸部疼痛，伴活動(dòng)后氣促及雙下肢水腫，無發(fā)熱咳嗽，無心慌胸悶，無咳嗽咳痰咯血等癥狀，門診以“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”收治入院。既往有心房顫動(dòng)病史、青光眼。

1.2 治療方法

該患者入院后均進(jìn)行全面體征檢查，入院第1天因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病給予冠心病二級(jí)預(yù)防，給予阿司匹林腸溶片0.1g po qd抗血小板，給予阿托伐他汀鈣片20 mg po qn降血脂、穩(wěn)定斑塊，給予琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75mg po qd減慢心率，減少心肌耗氧，改善冠心病遠(yuǎn)期預(yù)后，使用呋塞米20mg po qd和螺內(nèi)酯變化20mg po qd利尿，消除水鈉潴留，因房顫給予華法林2.5mg po qd抗凝治療。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者體征檢查結(jié)果及治療情況。

2 結(jié) 果

2.1 體征檢查

體征檢查示：T：36.5℃，HR：80 bpm，BP：135/80 mmHg。全身皮膚粘膜無黃染、皮疹和出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)無腫大，咽部無充血，氣管居中，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性羅音，HR 80次/分，律不齊，心界不擴(kuò)大，腹平軟，無壓痛和反跳痛，肝脾肋緣下未觸及，雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢水腫。入院診斷：（1）冠心病，（2）充血性心力衰竭。（3）房顫。

2.2 治療結(jié)果

患者入院期間監(jiān)測(cè)凝血功能，I N R 監(jiān)測(cè)結(jié)果見表1?；颊叩? 日和第6 日查I N R 均未達(dá)標(biāo)，且I N R變化不大，根據(jù)《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議（2018）》和《華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)》以及病情及治療方案行基因檢測(cè)，調(diào)整華法林片的維持劑量為32mg/周?；颊叩?日INR較前日有了明顯升高，提示華法林已起效。雖入院第7日調(diào)整該患者華法林用量，但該患者依從性差，并未按調(diào)整劑量服藥，仍按2.5mg，每日1次服藥。該患者第10天INR1.13，INR未達(dá)標(biāo)，且患者堅(jiān)持出院，出院后，臨床藥師隨訪，該患者訴出院后按3.75mg/d服藥，但未再查INR。囑患者應(yīng)密切關(guān)注NIR水平變化以及謹(jǐn)防出血情況出現(xiàn)。

表1 患者INR監(jiān)測(cè)結(jié)果

3 討 論

3.1 華法林使用劑量變化的原因分析

患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)以及機(jī)體健康狀況和合并疾病情況等均可對(duì)其治療中華法林所用劑量產(chǎn)生一定的影響[2]。老年患者對(duì)華法林的敏感性增加，更易發(fā)生出血等并發(fā)癥。為進(jìn)一步減少老年人群在華法林使用過程中出血情況出現(xiàn)，2017年《75歲以上老年抗栓治療專家共識(shí)》建議將INR范圍1.6～2.5定為年齡75歲以上心房顫動(dòng)患者華法林抗凝治療過程中的理想目標(biāo)。有文獻(xiàn)報(bào)道[3]，女性患者華法林維持劑量和INR允許范圍均比男性患者小，這可能和體內(nèi)雌激素作用有關(guān)。某些疾病對(duì)華法林的抗凝效果也有一定的影響，如外傷、感染、發(fā)熱、甲亢、肝腎功能異常等疾病可增強(qiáng)華法林的敏感性，但一旦甲狀腺功能減退或存在腹瀉時(shí)可一定程度上降低華法林使用的敏感性，故針對(duì)合并上述疾病的心房顫動(dòng)患者應(yīng)及時(shí)予以對(duì)癥治療，以便于提高患者華法林使用敏感度，提高其治療效果。

3.2 基因多態(tài)性對(duì)華法林用量的影響

目前決定藥代動(dòng)力學(xué)和影響藥效動(dòng)力學(xué)的2類基因被公認(rèn)為是影響華法林使用個(gè)體差異的主要原因，其中決定藥代動(dòng)力學(xué)的主要包括編碼藥物代謝的酶細(xì)胞色素氧化酶P450 2C9(CYP2C9)；而編碼藥物作用位點(diǎn)的維生素K環(huán)氧化酶復(fù)合物亞單位1 (VKORC1)基因主要是起到影響藥效動(dòng)力學(xué)的作用[4]。華法林體內(nèi)代謝的關(guān)鍵酶CYP2C9占P450酶總量的20%，僅次于CYP3A4，該基因全長(zhǎng)55kb，含9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子，CYP2C9基因具有多余50多種單核苷酸多態(tài)性，最常見的等位基因型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和CYP2C9*3型。華法林的CYP2C9遺傳多態(tài)性與其代謝能力減弱有關(guān)，可導(dǎo)致所需華法林治療劑量的減少。與CYP2C9*1/*1相比，攜帶一個(gè)或多個(gè)CYP2C9突變等位基因的患者在穩(wěn)態(tài)時(shí)所需的華法林能力減弱，*3使代謝減弱的程度更大。因此，野生型純合子的患者所需華法林劑量最大，而*3/*3突變純合子患者所需劑量最小，其余的突變雜合子及*2/*2突變純合子攜帶者所需的華法林劑量居中。攜帶1個(gè)或多個(gè)CYP2C9突變等位基因的患者在剛開始接受治療時(shí)，發(fā)生出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組高出4倍。維生素K環(huán)氧化物還原酶(VKOR)是華法林的作用靶點(diǎn)，其編碼基因VKORCl突變導(dǎo)致酶活性下降，編碼的產(chǎn)物VKOR減少，華法林劑量需求減少，-1639GG、-1639GA基因型個(gè)體華法林穩(wěn)定劑量分別比-1639AA型高102%、52%左右[5]。

4 結(jié) 論

華法林的給藥劑量受多種因素的影響，例如患者自身的因素（包括年齡、性別、體重、基因等）、藥物的相互作用、疾病的影響等等,需要密切監(jiān)測(cè)指標(biāo)，反復(fù)調(diào)整劑量?；驒z測(cè)聯(lián)合患者機(jī)體情況更有利于指導(dǎo)臨床華法林的合理使用。