小劑量肝素在兒童膿毒癥早期中的應(yīng)用療效分析

歐遠(yuǎn)貴，鄧燕藝，甘 寧 (玉林市紅十字會(huì)醫(yī)院兒科，廣西 玉林 537000)

膿毒癥是指因感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙[1]。感染所引發(fā)的宿主反應(yīng)包括促炎反應(yīng)和抑炎反應(yīng)，宿主反應(yīng)的方向和嚴(yán)重程度由感染因素和宿主因素決定[2]。兒童免疫力低，感染后易引起機(jī)體失調(diào)，炎性反應(yīng)增強(qiáng)，大量炎性反應(yīng)介質(zhì)釋放，凝血級(jí)聯(lián)激活，全身廣泛微血管內(nèi)血栓形成，引起彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，30%～50%的膿毒癥合并DIC，前期DIC診斷困難，出現(xiàn)典型癥狀時(shí)一般已為失代償期[3]，此時(shí)治療難度高。膿毒癥相關(guān)性DIC以微血栓形成為主，早期抗凝治療，防止DIC的發(fā)生和發(fā)展,改善微循環(huán),可降低多器官功能障礙(MODS)的發(fā)生率，改善膿毒癥患兒的預(yù)后[4]。本研究探討在兒童膿毒癥早期應(yīng)用小劑量肝素治療的臨床效果, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年1月～2019年12月收治的70例膿毒癥患兒，其中男38例，女32例，年齡7個(gè)月～12歲，平均(3.9±3.3)歲，按照不同治療方式分為對(duì)照組與研究組，每組各35例。兩組年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①全部符合兒童膿毒癥的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②所有病例無(wú)消化道出血、腦出血、嚴(yán)重外傷等病史；③入院前48h內(nèi)未接受抗凝治療；④本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①DIC失代償期，APTT>2倍，有明顯出血癥狀或出血傾向；②PLT<50×109/L；③PCIS評(píng)分<70分。

1.2方法：根據(jù)兒童膿毒癥相關(guān)治療指南，入院后均予補(bǔ)液、抗感染或抗病毒、臟器支持等對(duì)癥治療，根據(jù)血壓、循環(huán)等情況，選擇使用多巴胺、去甲腎上腺素等血管活性藥物；研究組除常規(guī)治療外加用小劑量普通肝素治療，劑量為25～30 U/(kg·次)，6 h一次，靜脈注藥。APTT延長(zhǎng)10 s以上，予輸注新鮮冰凍血漿輔助治療，有出血癥狀,或APTT>2倍時(shí),停用肝素，必要時(shí)予魚(yú)精蛋白拮抗。持續(xù)治療5 d，治療前后進(jìn)行PCIS評(píng)分，記錄D-二聚體、PLT水平，觀察凝血功能指標(biāo)。

1.3療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：①參照小兒危重癥評(píng)分法(PCIS)進(jìn)行評(píng)估，總分為100分，分值越低提示病情越重，分值>80分，非危重；80～71分，危重；≤70分，極危重。②兒童膿毒癥預(yù)后相關(guān)性指標(biāo)：D-二聚體下降、PLT升高及凝血功能好轉(zhuǎn)均提示病情好轉(zhuǎn)。

2 結(jié)果

2.1兩組PCIS評(píng)分、D-二聚體及PLT水平比較：治療前，兩組PCIS評(píng)分、D-二聚體及PLT水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，研究組PCIS評(píng)分上升更顯著，D-二聚體水平顯著下降，PLT水平顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2兩組凝血功能指標(biāo)比較：治療前，兩組PT、APTT、FIB比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，研究組PT、APTT明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；FIB水平升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組PCIS評(píng)分、D-二聚體及PLT水平比較

表2 兩組患兒凝血功能指標(biāo)比較

2.3兩組DIC和MODS發(fā)生率比較：研究組DIC和MODS發(fā)生率分別為8.6%和5.7%，明顯低于對(duì)照組34.4%和25.7%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.375、3.883；P=0.036、0.049)。

2.4安全性評(píng)價(jià)：研究組出現(xiàn)局部小血腫2例；對(duì)照組出現(xiàn)小血腫3例，輕度上消化道出血1例；兩組均可繼續(xù)治療；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.7%和11.4%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.600，P=0.439 >0.05)。

3 討論

膿毒癥是兒童危重癥疾病致死的主要原因之一，膿毒癥全球的死亡率在30%～40%之間，合并膿毒癥休克、DIC時(shí)甚至?xí)咧?0%[1]。膿毒癥是過(guò)度炎性反應(yīng)和凝血功能障礙相互作用的過(guò)程，伴發(fā)的凝血功能障礙是膿毒癥預(yù)后的關(guān)鍵[6]。兒童承受病原微生物毒力負(fù)荷的能力低，感染后病情發(fā)展迅速，容易發(fā)生過(guò)度炎性反應(yīng),釋放大量炎性反應(yīng)因子，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，凝血級(jí)聯(lián)被激活，微血栓形成[2]，造成微循環(huán)障礙, 導(dǎo)致MODS的發(fā)生。膿毒癥早期為凝血活化的高凝狀態(tài)，屬于DIC前期，該期持續(xù)時(shí)間短，無(wú)特異性臨床癥狀和檢驗(yàn)指標(biāo)，難于發(fā)現(xiàn)或識(shí)別，此時(shí)機(jī)體處于促凝階段，如不及時(shí)干預(yù)，很快發(fā)展至DIC中晚期，病死率高。日本2016年膿毒癥指南推薦膿毒癥DIC早期應(yīng)及時(shí)抗凝治療[7]，降低MODS的發(fā)生率。因此，膿毒癥早期抗凝治療糾正凝血功能紊亂可改善預(yù)后。

肝素的作用機(jī)制是多方面的，不但有抗凝血因子Ⅹa和Ⅱa的作用，而且還可激活纖溶系統(tǒng)，分解微血管內(nèi)沉積的纖維蛋白。同時(shí)肝素可降低血脂，保護(hù)血管內(nèi)皮，改善血液黏度，促進(jìn)血液流動(dòng)，避免血栓發(fā)生[8]。另外，肝素還可降低內(nèi)皮細(xì)胞中脂多糖誘導(dǎo)的IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-18蛋白水平，通過(guò)阻斷MAPK、NF-kB和c-Jun信號(hào)通路起到抗炎作用[9]。在2014年和2015年，一項(xiàng)包括了9項(xiàng)RCT的Meta分析和一項(xiàng)系統(tǒng)回顧薈萃分析，均表明使用肝素治療可降低膿毒癥患者的死亡率且不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥早期使用小劑量肝素治療，凝血功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，D-二聚體水平顯著下降，PLT水平明顯升高，說(shuō)明及時(shí)抗凝治療可改善血液高凝狀態(tài)，抑制微血栓形成，阻斷或減輕凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，維持促凝和抗凝系統(tǒng)的平衡，避免凝血因子和血小板過(guò)度消耗；同時(shí)肝素可調(diào)控炎性反應(yīng)，阻止炎性反應(yīng)因子的釋放,減輕炎性反應(yīng)對(duì)臟器的損傷,保護(hù)臟器功能[12-13]。本研究顯示，使用小劑量肝素治療后PCIS評(píng)分顯著升高，提示臟器功能改善，病情好轉(zhuǎn)。

肝素治療常見(jiàn)不良反應(yīng)是出血和肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥(HIT)。彭斌等研究顯示小劑量肝素可明顯降低出血風(fēng)險(xiǎn)[14]，而肝素抗凝反應(yīng)在治療劑量下為非線(xiàn)性，抗凝的有效時(shí)間和強(qiáng)度與增量不成比例[9]，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組出血不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異，說(shuō)明兒童膿毒癥早期使用小劑量肝素治療，不但降低MODS的發(fā)生率，而且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)；HIT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與肝素劑量、患者人群等有關(guān)，相關(guān)研究表明預(yù)防治療劑量肝素HIT發(fā)生率僅為0.1%～1%，且兒童發(fā)生率更低[15]，因此，使用小劑量肝素短期治療兒童膿毒癥是安全有效的。

綜上所述，在兒童膿毒癥早期應(yīng)用小劑量肝素抗凝治療，可及時(shí)糾正凝血功能紊亂和改善微循環(huán)，降低DIC和MODS的發(fā)生率，改善預(yù)后，且安全性高，可作為兒童膿毒癥早期治療的手段。