心悅膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療老年不穩(wěn)定型心絞痛的臨床研究

馬 莉，馬江偉，毛佳穎

不穩(wěn)定型心絞痛是一種介于急性心肌梗死和穩(wěn)定型心絞痛之間的急性心血管疾病，該病病情發(fā)展快，且不穩(wěn)定，若能得到及時(shí)治療可轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型心絞痛，否則發(fā)展為急性心肌梗死，甚至危及生命，嚴(yán)重威脅病人生命健康[1-2]。炎癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的使動(dòng)因素，也是導(dǎo)致不穩(wěn)定型心絞痛的關(guān)鍵因素，而核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)是各類炎癥的共同通路，調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥活動(dòng)，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[3]。目前不穩(wěn)定型心絞痛主要采用抗血小板、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和β-受體阻滯劑等治療，但長期使用易產(chǎn)生耐藥性和肝腎功能損害，而中醫(yī)中藥能明顯降低西藥的毒副作用[4]。本研究觀察心悅膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療老年不穩(wěn)定型心絞痛的療效及對(duì)病人心率變異性指標(biāo)和NF-κB通路的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2018年12月在我院就診的老年不穩(wěn)定型心絞痛病人114例，按照隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對(duì)照組。觀察組57例，男32例，女25例；年齡60～80(71.25±6.16)歲；冠心病病程1～6(3.06±0.76)年；冠狀動(dòng)脈狹窄程度：中度狹窄38例，重度狹窄19例；合并高血壓21例，糖尿病16例。對(duì)照組57例，男31例，女26例；年齡60～80(70.82±5.48)歲；冠心病病程1～6(3.17±0.83)年；冠狀動(dòng)脈狹窄程度：中度狹窄36例，重度狹窄21例；合并高血壓19例，糖尿病18例。所有病人符合不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，均簽署知情同意書；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心律失常；穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死；既往有心、肝、腎、肺等重要臟器功能不全；凝血功能障礙；依從性差，精神性疾病和智力障礙者。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有病人入院后均測(cè)定生命體征，吸氧，予以常規(guī)藥物治療，如阿司匹林、β-受體阻滯劑、單硝酸異山梨酯、瑞舒伐他汀和氯吡格雷等。對(duì)照組給予曲美他嗪20 mg口服，每日3次，療程4周；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以心悅膠囊0.6 g治療，每日3次口服，療程4周。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療前后，清晨抽取病人靜脈血約3 mL，常溫下靜置1 h后，以4 000 r/min，半徑為13.5 cm，離心時(shí)間為15 min，將上清液保存于-80 ℃冰箱中，檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)。采用固相層析免疫法檢測(cè)肌鈣蛋白T(TnT)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)；采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)血細(xì)胞比容(HCT)和血細(xì)胞沉積率(ESR)；采用電泳儀測(cè)定紅細(xì)胞電泳時(shí)間(EEP)；血漿黏度采用黏度計(jì)檢測(cè)。NF-κB、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-1、腫瘤壞死因子(TNF)-α和白介素(IL)-6采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒采用美國羅氏公司的配套試劑盒。②觀察兩組治療后療效。顯效：心電圖基本恢復(fù)正常，臨床癥狀和體征消失，心絞痛次數(shù)和持續(xù)時(shí)間明顯減少；有效：心電圖有所改善，臨床癥狀和體征、心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間均減少；無效：未達(dá)到上述治療標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。③兩組治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛持續(xù)時(shí)間、全部竇性心搏RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、R-R間期超出50 ms的搏動(dòng)次數(shù)占比(PNN50)、QT間期離散度(QTd)、校正QT間期離散度(QTcd)變化。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為92.98%明顯高于對(duì)照組的75.44%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.344，P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛持續(xù)時(shí)間、TnT和CK-MB水平比較 治療前，兩組心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛持續(xù)時(shí)間及血TnT和CK-MB水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛持續(xù)時(shí)間及血TnT和CK-MB水平均較治療前改善(P<0.01)，且觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組心絞痛發(fā)作次數(shù)及心絞痛持續(xù)時(shí)間、TnT和CK-MB水平比較(±s)

2.3 兩組治療前后SDNN、PNN50、QTd和QTcd比較 治療前，兩組SDNN、PNN50、QTd和QTcd比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組SDNN和PNN50較治療前均升高(P<0.01)，QTd和QTcd較治療前均降低(P<0.01)，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后SDNN、PNN50、QTd和QTcd比較(±s)

2.4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組HCT、EEP、ESR和血漿黏度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組HCT、EEP、ESR和血漿黏度較治療前均降低(P<0.01)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s)

2.5 兩組治療前后血清NF-κB、MMP-1、TNF-α和IL-6水平比較 治療前，兩組血清NF-κB、MMP-1、TNF-α和IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清NF-κB、MMP-1、TNF-α和IL-6水平較治療前均降低(P<0.01)，且觀察組均低于對(duì)照組(P<0.01)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清NF-κB、MMP-1、TNF-α和IL-6水平比較(±s)

3 討 論

不穩(wěn)定型心絞痛主要病理改變是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、血脂異常、血小板聚集和血液黏度異常，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病理改變，引起缺血缺氧等一系列臨床癥狀。臨床常采用擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、控制動(dòng)脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)血脂和降低血液黏度治療，改善心肌血液供應(yīng)是緩解不穩(wěn)定型心絞痛的關(guān)鍵[5]。曲美他嗪是一種新型心肌代謝藥物，可清除自由基，有效維持心肌代謝，促進(jìn)心肌ATP在體內(nèi)還原及機(jī)體內(nèi)游離脂肪酸合成磷酸酯，延長心肌細(xì)胞膜功能維持時(shí)間，從而達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞膜的目的[6]?，F(xiàn)有研究表明，單純西藥長期使用有一定的副作用，中西醫(yī)結(jié)合治療能提高療效、降低毒副作用。

本研究采用心悅膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效明顯優(yōu)于單純曲美他嗪治療，且可減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，縮短心絞痛持續(xù)時(shí)間，與相關(guān)文獻(xiàn)[7]報(bào)道基本一致。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，心悅膠囊聯(lián)合曲美他嗪在降低TnT和CK-MB水平優(yōu)于對(duì)照組，說明心悅膠囊在改善心肌損傷方面有明顯優(yōu)勢(shì)。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，心悅膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛能降低機(jī)體HCT、EEP、ESR和血漿黏度水平，說明心悅膠囊能明顯改善機(jī)體血液黏度。本研究觀察心率變異性指標(biāo)和QT離散度發(fā)現(xiàn)，心悅膠囊聯(lián)合曲美他嗪能提高SDNN和PNN50，降低QTd和QTcd程度較對(duì)照組更明顯。心率變異性指標(biāo)是心臟交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動(dòng)和平衡的重要指標(biāo)，心率變異性指標(biāo)降低說明機(jī)體異常神經(jīng)活動(dòng)存在，長期心肌缺血與交感和副交感神經(jīng)損傷有關(guān)[8]；QT離散度可反映心室肌復(fù)極的均一性和穩(wěn)定性，與心血管不良事件發(fā)生密切相關(guān)，QT離散度升高，惡性心血管事件發(fā)生率越高[9]。本研究結(jié)果說明，心悅膠囊能明顯提高病人心率變異性指標(biāo)，降低QT離散度，具有保護(hù)心血管作用，其機(jī)制仍不明確，可能與心悅膠囊組成成分有關(guān)[10-11]：心悅膠囊的有效成分為西洋參莖葉總皂苷，其藥理學(xué)為調(diào)節(jié)血脂代謝，并可保護(hù)心肌和緩解心肌缺血引起的損傷，抑制交感神經(jīng)興奮，降低機(jī)體兒茶酚胺分泌，明顯改善心肌細(xì)胞能量代謝，從而緩解心肌缺血癥狀。

冠狀動(dòng)脈斑塊破裂常引起急性炎癥反應(yīng)，NF-κB參與多種炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子的表達(dá)和調(diào)控，心肌受損時(shí)激活NF-κB通路，白介素、細(xì)胞黏附分子、腫瘤壞死因子等多種炎性因子被激活并釋放，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂[12]；NF-κB通過激活機(jī)體基質(zhì)蛋白酶基因，降解結(jié)締組織纖維，導(dǎo)致纖維帽變薄，同時(shí)增加斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)[13]。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，心悅膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛血清NF-κB水平較對(duì)照組明顯降低，說明心悅膠囊能明顯降低NF-κB水平，從而達(dá)到提高療效的目的。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心悅膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛能明顯降低機(jī)體MMP-1水平。MMP-1是判斷動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定的重要指標(biāo)，也是早期診斷和判斷預(yù)后的指標(biāo)，不穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化的3～5倍，說明心悅膠囊能降低機(jī)體MMP-1水平[14]。本研究同時(shí)顯示，心悅膠囊聯(lián)合曲美他嗪可降低不穩(wěn)定型心絞痛病人血清TNF-α和IL-6水平，說明心悅膠囊提高不穩(wěn)定型心絞痛療效可能與降低機(jī)體TNF-α和IL-6水平有關(guān)。TNF-α是重要的炎性因子，是不穩(wěn)定型心絞痛預(yù)后的重要指標(biāo)，同時(shí)IL-6是多種炎癥的細(xì)胞因子，與不穩(wěn)定型心絞痛轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)[6，15]?，F(xiàn)有研究表明，不穩(wěn)定型心絞痛病人血清TNF-α和IL-6水平明顯高于健康對(duì)照組，故不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)生時(shí)，NF-κB表達(dá)明顯上調(diào)，可促進(jìn)機(jī)體MMP-1、TNF-α和IL-6等炎性因子釋放。因此，激活NF-κB通路是干預(yù)不穩(wěn)定型心絞痛的重要方法，本研究結(jié)果說明心悅膠囊聯(lián)合曲美他嗪能降低不穩(wěn)定型心絞痛病人NF-κB通路活性，抑制機(jī)體MMP-1、TNF-α和IL-6釋放，從而達(dá)到治療不穩(wěn)定型心絞痛的目的。

綜上所述，心悅膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療老年不穩(wěn)定型心絞痛療效確切，具有緩解癥狀，降低心率變異性指標(biāo)，其機(jī)制可能與抑制NF-κB通路有關(guān)。