益氣養(yǎng)陰法治療病毒性心肌炎臨床療效的Meta分析

王 琦，張楷鈺，劉 巍，楊建飛，王 賀，周亞濱

病毒性心肌炎是由于心肌細(xì)胞被白細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞浸潤引起的，巨噬細(xì)胞作為白細(xì)胞的一種，是主要的炎性浸潤細(xì)胞，對(duì)病毒性心肌炎的進(jìn)展具有致病作用，這些細(xì)胞試圖識(shí)別和清除侵入性病毒，從而引起心肌局限性或彌漫性急性、慢性炎癥，多數(shù)以呼吸系統(tǒng)或消化系統(tǒng)感染病毒為主，而柯薩奇病毒B3(CVB3)為人類重要、常見的病原體之一。近年來，病人發(fā)病前期出現(xiàn)感冒或腹瀉未得到及時(shí)控制及治療，病情遷延，導(dǎo)致病毒性心肌炎發(fā)病率呈升高趨勢(shì)，《國際疾病醫(yī)院出院分類編碼》統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，病毒性心肌炎患病率每年約22/10萬[1]。西醫(yī)治療采用抗病毒感染、營養(yǎng)心肌為治療原則，并針對(duì)病人心源性休克、心力衰竭、緩慢性心律失常和快速心律失常等進(jìn)行對(duì)癥治療，無特異性治療手段。中藥治療病毒性心肌炎取得了顯著療效，且不良反應(yīng)較少，病人易于耐受。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)益氣養(yǎng)陰法治療病毒性心肌炎的療效和安全性，以期為益氣養(yǎng)陰法治療病毒性心肌炎提供循證醫(yī)學(xué)方面依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 納入的研究均為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 病人診斷為病毒性心肌炎，中醫(yī)辨證屬氣陰兩虛證。小兒病毒性心肌炎符合1999年《全國小兒心血管會(huì)議新修訂的病毒性心肌炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)》[2]，成人病毒性心肌炎符合1999年《關(guān)于成人急性病毒性心肌炎診斷參考標(biāo)準(zhǔn)》[3]。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療；治療組采用中醫(yī)療法，應(yīng)用益氣養(yǎng)陰類中藥，包括中成藥、湯劑、靜脈輸注藥物，或輔以西醫(yī)療法中的常規(guī)治療，應(yīng)用藥物數(shù)量與次數(shù)無限制，治療時(shí)間≥4周。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)；研究對(duì)象為非病毒性心肌炎病人；未完成或已經(jīng)終止的試驗(yàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；不排除其他干預(yù)措施對(duì)研究療效影響的文獻(xiàn)。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 臨床療效總有效率、心電圖期前收縮療效、心臟射血分?jǐn)?shù)。

1.4 檢索策略 通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、萬方、中國知網(wǎng)及CBM等數(shù)據(jù)庫，并手動(dòng)檢索會(huì)議記錄及灰色文獻(xiàn)。檢索時(shí)間從建庫到2019年9月。中文關(guān)鍵詞為“心肌炎”“益氣養(yǎng)陰”，英文關(guān)鍵詞為“carditis”“myocarditides”“viral myocarditis”“Tonifying qi and yin”“Reinforcing Qi and Nourishing Yin”“Supplementing Qi and Nourishing Yin”“The profit gas raises cloudy”“Yake pension Yam”。中文檢索策略以中國知網(wǎng)為例：(SU=“益氣養(yǎng)陰” OR SU=“補(bǔ)氣養(yǎng)陰” OR SU=“滋補(bǔ)心陰” OR SU=“氣陰兩虛” OR SU=“氣陰兩傷”) AND (SU=“病毒性心肌炎” OR SU=“心肌炎”) OR (TI=“益氣養(yǎng)陰” OR TI=“補(bǔ)氣養(yǎng)陰” OR TI=“滋補(bǔ)心陰” OR TI=“氣陰兩虛”) AND (TI=“病毒性心肌炎” OR TI=“心肌炎”) OR (KY=“益氣養(yǎng)陰” OR KY=“補(bǔ)氣養(yǎng)陰” OR KY=“滋補(bǔ)心陰” OR KY=“氣陰兩虛”) AND (KY=“病毒性心肌炎” OR KY=“心肌炎”) OR (AB=“益氣養(yǎng)陰” OR AB=“補(bǔ)氣養(yǎng)陰” OR AB=“滋補(bǔ)心陰” OR AB=“氣陰兩虛”) AND (AB=“病毒性心肌炎” OR AB=“心肌炎”) AND FT=“隨機(jī)”。

1.5 文獻(xiàn)篩查與資料提取 由兩位研究人員基于研究內(nèi)容，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和整理，篩除重復(fù)文獻(xiàn)后，若內(nèi)容相關(guān)，下載并閱讀全文，以確定最終納入Meta分析的文獻(xiàn)。若遇分歧，與第3位研究人員協(xié)商決定，再由第4位與第5位研究人員進(jìn)行數(shù)據(jù)提取及分析。對(duì)全部文獻(xiàn)資料進(jìn)行整理后，將研究所需的數(shù)據(jù)提取出來，包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、病人性別、病人年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等；同時(shí)進(jìn)行文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.6 質(zhì)量評(píng)價(jià) 在對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行提取時(shí)，為保證文獻(xiàn)質(zhì)量，對(duì)所查閱文獻(xiàn)內(nèi)容均進(jìn)行評(píng)價(jià)，應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，完成基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)與分析工作。計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)，連續(xù)性資料采用均方差(mean difference，MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均方差(standardized mean difference，SMD)，置信區(qū)間(CI)設(shè)置為95%，之后對(duì)已納入文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)和結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≤0.1，I2≥50%，表明存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；若P>0.1，I2<50%，采用固定效應(yīng)模型分析。若被納入研究數(shù)量超過10個(gè)，采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)基本情況 最初檢索獲得文獻(xiàn)532篇，進(jìn)行嚴(yán)格篩查最終納入15篇，全部文獻(xiàn)均為中文的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，文獻(xiàn)檢索流程見圖1。本研究共納入1 231例病人，其中治療組616例，對(duì)照組615例。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的15項(xiàng)研究評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量實(shí)施過程包括7方面，即隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、實(shí)施者和參與者雙盲、結(jié)局評(píng)估中盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來源。多數(shù)已納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，通過質(zhì)量評(píng)估得到的結(jié)果不理想，即整體研究質(zhì)量相對(duì)較低。2項(xiàng)[13，17]采用隨機(jī)數(shù)字表法，并完成隨機(jī)分組，1項(xiàng)[16]采用就診順序單雙號(hào)完成隨機(jī)分組，余12項(xiàng)針對(duì)病例實(shí)施的隨機(jī)分組未找到具體方法和手段。2項(xiàng)[6，10]提及單盲但無足夠信息判斷為低風(fēng)險(xiǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)，其余13項(xiàng)研究均未提及盲法。納入研究均未提及采用分配方案隱藏方法，所有研究對(duì)其他偏倚不涉及。納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖、質(zhì)量評(píng)價(jià)圖，詳見圖2、圖3。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率 納入的15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[4-18]均報(bào)道了臨床總有效率，共1 231例病人，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2=3.92，P=1.00，I2=0，納入的研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。Meta分析結(jié)果顯示：治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z=7.77，OR=3.78，95%CI(2.70，5.29)，P<0.000 01]。詳見圖4。漏斗圖中各點(diǎn)分布對(duì)稱性尚可，提示本研究納入的15篇文獻(xiàn)發(fā)表偏倚度較小，詳見圖5。

圖4 兩組臨床總有效率比較的Meta分析森林圖

圖5 臨床療效總有效率的漏斗圖

2.3.2 心電圖期前收縮療效 納入的6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[4-6，8，10，12]報(bào)道了心電圖期前收縮療效，共270例病人。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2=0.79，P=0.98，I2=0，納入的研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模式合并統(tǒng)計(jì)量。Meta分析結(jié)果顯示：治療組心電圖期前收縮療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z=4.25，OR=3.61，95%CI(2.00，6.52)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 兩組心電圖期前收縮療效比較的Meta分析森林圖

2.3.3 心臟射血分?jǐn)?shù) 納入的6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[4-8，14]報(bào)道了心臟射血分?jǐn)?shù)，共219例病人。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2=1.40，P=0.92，I2=0，納入的研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模式合并統(tǒng)計(jì)量。Meta分析結(jié)果顯示：治療組心臟射血分?jǐn)?shù)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z=6.76，MD=6.59，95%CI(4.68，8.50)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組心臟射血分?jǐn)?shù)比較的Meta分析森林圖

2.4 安全性評(píng)價(jià) 納入的15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，6項(xiàng)未提及是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，7項(xiàng)未出現(xiàn)不良反應(yīng)，陸峰等[7]報(bào)道治療組與對(duì)照組5例病人出現(xiàn)輕度胃腸道不良反應(yīng)，陳婷等[18]報(bào)道治療組1例病人出現(xiàn)惡心、腹瀉，所有研究均無因不良反應(yīng)而終止治療者。

3 討 論

本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)益氣養(yǎng)陰法治療病毒性心肌炎的臨床總有效率、心電圖期前收縮療效、心臟射血分?jǐn)?shù)，根據(jù)Meta分析結(jié)果，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，益氣養(yǎng)陰法治療病毒性心肌炎可有效提高臨床療效，改善心電圖期前收縮療效及心臟射血分?jǐn)?shù)。因此，采用益氣養(yǎng)陰法治療病毒性心肌炎取得一定療效，并通過這些數(shù)據(jù)為這種方法的科學(xué)性提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

病毒性心肌炎是臨床常見的心血管系統(tǒng)疾病之一，病人臨床表現(xiàn)與病變程度范圍有關(guān)，輕者無癥狀，重者可出現(xiàn)心力衰竭、心源性休克甚至死亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在抑制病毒生長和清除中，中和性抗體的產(chǎn)生和T單核炎細(xì)胞在心肌細(xì)胞中表達(dá)發(fā)揮了重要作用，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫參與病變的發(fā)病機(jī)制[19]。世界衛(wèi)生組織明確提出心肌炎是原發(fā)性心肌衰竭的原因之一，可引發(fā)心臟功能喪失、心肌細(xì)胞重塑及纖維化，最終發(fā)展為擴(kuò)張型心肌病[20]。

病毒性心肌炎在中醫(yī)學(xué)中無明確病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)歸屬于“心悸”“怔忡”“溫病”等范疇。因外感邪毒控制不當(dāng)，沿肺經(jīng)入里，侵襲心包絡(luò)脈，清代葉天士《溫?zé)嵴摗费裕骸皽匦吧鲜埽紫确阜?，逆?zhèn)餍陌盵21]，病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜之證，以氣陰兩虛證為多見，或夾毒、夾瘀、夾痰，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、全身酸痛、咽痛、惡心、嘔吐等外感癥狀與心悸、胸悶、氣短、乏力等心血管系統(tǒng)癥狀。氣陰兩虛為病毒性心肌炎的發(fā)病之本，是重要的病理變化，益氣養(yǎng)陰法在中醫(yī)治療“八法”中屬于補(bǔ)法，是治療病毒性心肌炎的重要方法和有效途徑，運(yùn)用補(bǔ)法，達(dá)到扶正祛邪、強(qiáng)心復(fù)脈之效。

本研究共納入文獻(xiàn)15篇，這些文獻(xiàn)全面、系統(tǒng)地論述益氣養(yǎng)陰法治療病毒性心肌炎，查閱文獻(xiàn)過程發(fā)現(xiàn)存在以下不足：納入的15篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)雖均使用隨機(jī)分配方法，但多數(shù)文獻(xiàn)對(duì)具體的分配方案無詳細(xì)分析與描述，同時(shí)對(duì)分配隱藏未進(jìn)行介紹，因而對(duì)是否存在選擇性偏倚無法確定；已納入的15篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，僅1篇[7]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提及隨訪，故無可靠的隨訪數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)治療病毒性心肌炎的遠(yuǎn)期療效及復(fù)發(fā)率。由此可見，由于上述因素的影響，本次Meta分析得到結(jié)論的可靠性無法完全保證?，F(xiàn)有研究證據(jù)表明：運(yùn)用益氣養(yǎng)陰法治療病毒性心肌炎具有明確的療效，但需要更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究來提高證據(jù)的質(zhì)量。