晚期陰莖癌圍手術(shù)期化療療效的薈萃分析

曲弘辰 穆中一 黃焱 孫濤 楊啟 王凱 胡濱

陰莖鱗狀細(xì)胞癌(penile squamous-cell carcinoma, PSCC)，簡(jiǎn)稱陰莖癌，是一種少見的惡性腫瘤。全球范圍內(nèi)每年新發(fā)病例大約26 000例[1]。在以美國(guó)為代表的發(fā)達(dá)國(guó)家，每年男性惡性腫瘤患者中有0.4%～0.6%為PSCC[2]，而在亞洲、非洲、南美洲等發(fā)展中國(guó)家，這一比例可高達(dá)10%[1-3]。PSCC發(fā)病率雖然較低，但死亡率卻很高：對(duì)于僅有單側(cè)腹股溝淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移(無(wú)區(qū)域外或盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)、并且轉(zhuǎn)移的腹股溝淋巴結(jié)數(shù)量小于2枚的患者，疾病預(yù)后較好，5年生存率可達(dá)75%～82%[4]。但是如果患者存在雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或單側(cè)轉(zhuǎn)移的腹股溝淋巴結(jié)數(shù)量多于3枚，或同時(shí)存在盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，5年生存率低于50%[5-7]。PSCC是一種侵襲性較高的惡性腫瘤，局部切除原發(fā)腫瘤只對(duì)早期腫瘤有意義。除了切除原發(fā)腫瘤外，有選擇地對(duì)PSCC患者行腹股溝及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，有助于減少腫瘤復(fù)發(fā)，獲得長(zhǎng)期生存[8]。但是，對(duì)于晚期PSCC(局部晚期或轉(zhuǎn)移)患者，治療方式選擇目前仍存在爭(zhēng)議。

對(duì)于晚期PSCC(局部晚期或轉(zhuǎn)移)患者的治療，目前的指南或臨床試驗(yàn)均推薦多模式聯(lián)合治療，如術(shù)后聯(lián)合放療、放化療聯(lián)合[9]、術(shù)后輔助化療[10]、術(shù)前新輔助化療[11-13]。對(duì)于存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PSCC患者，特別是存在雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或單側(cè)腹股溝轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量多于3枚，或存在盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，是否應(yīng)在行腹股溝及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)后輔助化療治療，目前仍存爭(zhēng)議。既往的相關(guān)研究大多規(guī)模較小，并且多是單中心經(jīng)驗(yàn)[14-15]，仍需更多數(shù)據(jù)去證實(shí)術(shù)后輔助化療治療的療效。目前，部分研究開始嘗試手術(shù)聯(lián)合術(shù)前新輔助化療，既往回顧性研究提示，對(duì)于存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PSCC患者，新輔助化療可提高患者生存率，但其有效性仍需進(jìn)一步證實(shí)[12-13]。另外化療方案、劑量、療程均無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化方案，同樣需進(jìn)一步確定[16]。

本文擬通過(guò)納入多項(xiàng)相關(guān)研究數(shù)據(jù)并進(jìn)行Meta分析，評(píng)估晚期PSCC患者圍手術(shù)期接受化療(新輔助化療或輔助化療)的療效，以便確定晚期PSCC多模式的治療方案，有助于臨床醫(yī)師的選擇，提高患者總生存率。

對(duì)象與方法

一、檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、Web of Science、Springer Link以及CBM等數(shù)據(jù)庫(kù)，并追查所有納入文章的參考文獻(xiàn)。英文檢索詞包括“penile cancer/penile squamous-cell carcinoma”、“adjuvant chemotherapy”以及“neoadjuvantchemotherapy”。檢索文獻(xiàn)的范圍從1990年至2020年。同時(shí)對(duì)于納入文章的參考文獻(xiàn)，我們也進(jìn)行評(píng)估并篩選。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入本研究的文獻(xiàn)應(yīng)符合如下標(biāo)準(zhǔn)：①研究的內(nèi)容應(yīng)是評(píng)估晚期PSCC患者圍手術(shù)期化療(輔助化療或新輔助化療)療效；②研究的患者群體應(yīng)是病理診斷為PSCC的患者；③文章中應(yīng)提供相應(yīng)原始數(shù)據(jù)，或可由文中數(shù)據(jù)計(jì)算得出；④限于英文SCI文獻(xiàn)。若文獻(xiàn)缺少對(duì)照組、缺少原始數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)不全或文章類型為病例報(bào)告、綜述及會(huì)議報(bào)告，應(yīng)予以排除。

三、數(shù)據(jù)提取

對(duì)于納入文獻(xiàn)的原始數(shù)據(jù)，安排兩名研究人員單獨(dú)提取。需要提取的數(shù)據(jù)包括如下內(nèi)容：第一作者，發(fā)表年限，研究組與對(duì)照組人數(shù)，研究評(píng)價(jià)指標(biāo)。如遇到爭(zhēng)議問題，另外由第3名研究人員參與討論，并共同研究解決。

四、資料分析

為保證數(shù)據(jù)處理的準(zhǔn)確性與可靠性，由兩名未參與數(shù)據(jù)提取的研究人員獨(dú)立處理數(shù)據(jù)。本研究分析采用Revman 5.3軟件(由Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供)。對(duì)于計(jì)數(shù)資料，本研究采用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio,RR)以及95%可信區(qū)間(95% confidence interval, 95%CI)表示。異質(zhì)性分析通過(guò)I2(0%～100%)評(píng)價(jià)進(jìn)行分析。如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；當(dāng)組內(nèi)各研究之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí)(P≥0.05，I2≤50%)，則采用固定效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚采用“倒漏斗圖”進(jìn)行分析，如為非對(duì)稱性倒漏斗圖，則表示可能存在發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

一、納入研究的特征

最終,共有9篇文章[17-25]納入此次Meta分析中。9篇文章的發(fā)表年限均從2010年至2020年，共有77例患者接受了術(shù)后輔助化療，207例患者接受了術(shù)前新輔助化療。所有患者均符合納入標(biāo)準(zhǔn)。納入文章的一般特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

二、輔助化療組vs.對(duì)照組(單純手術(shù)組)

圖1顯示了輔助化療組與對(duì)照組對(duì)于PSCC患者總生存期(overall survival, OS)的獲益情況。結(jié)果顯示輔助化療對(duì)于提升總生存的獲益并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=0.94，95%CI：0.39～2.25，P=0.89)。圖2顯示了輔助化療組與對(duì)照組(單純手術(shù)組)患者2年生存率的比較情況。結(jié)果顯示，輔助化療對(duì)于患者2年生存率的提升差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.22，95%CI：0.86～1.72，P=0.27)。

圖1 輔助化療組vs.對(duì)照組OS獲益

圖2 輔助化療組vs.對(duì)照組2年生存率

三、新輔助化療組vs.對(duì)照組(單純手術(shù)組)

圖3結(jié)果顯示，相比于對(duì)照組(單純手術(shù)組)，新輔助化療組可顯著提高患者OS獲益(RR=0.28，95%CI：0.13～0.62，P=0.002)。

圖3 新輔助化療組vs.對(duì)照組總生存OS獲益

四、新輔助化療有反應(yīng)組(CR+PR)vs.新輔助化療無(wú)反應(yīng)組(SD+PD)

圖4顯示應(yīng)用新輔助化療后，對(duì)新輔助化療有反應(yīng)的患者(CR+PR)與對(duì)新輔助化療無(wú)反應(yīng)的患者(SD+PD)相對(duì)比，其5年生存率及5年無(wú)疾病復(fù)發(fā)生存率的差異。結(jié)果顯示，對(duì)新輔助化療有反應(yīng)的患者，其5年生存率及5年無(wú)疾病復(fù)發(fā)生存率均顯著提高，結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=5.51，95%CI：2.32～13.07，P=0.002；RR=4.73，95%CI：1.59～14.10，P=0.005)。圖5顯示應(yīng)用新輔助化療后，對(duì)新輔助化療有反應(yīng)的患者,即(CR+PR)與對(duì)新輔助化療無(wú)反應(yīng)的患者，即(SD+PD)相對(duì)比其OS與RFS的獲益情況。結(jié)果顯示，對(duì)新輔助化療有反應(yīng)的患者，其OS及RFS同樣顯著獲益，結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.25，95%CI：0.12～0.51，P<0.001；RR=0.25，95%CI：0.13～0.50，P<0.001)。

圖4 新輔助化療有反應(yīng)組(CR+PR) vs. 新輔助化療無(wú)反應(yīng)組(SD+PD),5年OS率及5年RFS率

圖5 新輔助化療有反應(yīng)組(CR+PR) vs. 新輔助化療無(wú)反應(yīng)組(SD+PD), OS與RFS獲益

五、發(fā)表偏倚

納入研究的發(fā)表偏倚通過(guò)倒漏斗圖表示(圖6)。倒漏斗圖圖形顯示左右分布尚均勻，對(duì)稱性較好，無(wú)明顯發(fā)表偏移。

圖6 發(fā)表偏倚

討 論

對(duì)于伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的PSCC患者，僅依靠單一的手術(shù)治療往往無(wú)法取得良好的治療效果[25]。腹股溝區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的大小、數(shù)目、是否雙側(cè)同發(fā)、是否同時(shí)伴隨盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均影響PSCC的預(yù)后[5]。目前，對(duì)于存在體積較大、固定的腹股溝轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，以及伴隨盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，預(yù)后常較差，指南往往建議手術(shù)后給予輔助治療(放療、化療、放化療聯(lián)合治療)[26]。與輔助放療不同，術(shù)后輔助化療并不會(huì)導(dǎo)致患者淋巴結(jié)水腫，并且副反應(yīng)相對(duì)較低，因此輔助化療往往被建議應(yīng)用于高?；颊?體積較大、固定、雙側(cè)同發(fā)的腹股溝轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，或盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)的術(shù)后輔助治療[27-28]。雖然既往多項(xiàng)研究證實(shí)，對(duì)于晚期PSCC患者行術(shù)后輔助化療，可以迅速獲得良好的客觀反應(yīng)(PR患者，甚至部分患者出現(xiàn)CR)[29-30]。但是長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中，大量患者仍出現(xiàn)PD，輔助化療的生存獲益無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)于患者1年、2年，甚至5年生存率也沒有明顯提高[31]。與本次Meta分析的結(jié)果相一致，患者術(shù)后行輔助化療，不僅長(zhǎng)期OS獲益無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.94，95%CI：0.39～2.25，P=0.89)，2年生存率的提升差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.22，95%CI：0.86～1.72，P=0.27)。出現(xiàn)這種結(jié)果可能是多種因素造成的：首先，由于PSCC發(fā)病率低，因此關(guān)于PSCC的研究難以設(shè)計(jì)成隨機(jī)對(duì)照研究，往往多為回顧性研究，而術(shù)后選擇應(yīng)用輔助化療的患者往往具有更高的臨床分期及病理分級(jí)，甚至多為高危組患者。這類患者往往本身病情危重，預(yù)后不佳。而對(duì)于術(shù)后短期內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的患者，同樣病情高危、預(yù)后較差，且常需接受挽救性化療。部分研究將這類患者納入化療組進(jìn)行研究，這也在一定程度上造成了化療組預(yù)后較差的情況。另外對(duì)于是否選擇術(shù)后進(jìn)行輔助化療，往往也取決于不同臨床醫(yī)師對(duì)于患者病情、對(duì)化療耐受性的判斷以及不同時(shí)期、不同地區(qū)指南的指導(dǎo)意見。因此，回顧性研究往往存在選擇偏移問題。最后，對(duì)于不同中心的研究，其選擇輔助化療的方案不同，可能也是造成不同研究療效差別的原因。盡管本次Meta分析結(jié)果顯示術(shù)后輔助化療對(duì)于提高PSCC患者的長(zhǎng)期生存無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這并不能絕對(duì)反映術(shù)后輔助化療無(wú)意義，仍需進(jìn)一步設(shè)計(jì)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究去證實(shí)。

由于化療存在毒副作用，手術(shù)后身體虛弱的患者往往難以耐受，無(wú)法堅(jiān)持完成全部周期的化療，這也導(dǎo)致關(guān)于輔助化療的研究結(jié)果往往不理想，因此更多的研究將關(guān)注投入到術(shù)前新輔助化療中，以求可以縮小腫瘤病灶體積，以便術(shù)中獲得完整的腫瘤切除效果[32]。既往研究證實(shí)，術(shù)前行新輔助化療的患者，5年生存率可達(dá)40%～56%[12-13]。這也與本次Meta分析的結(jié)果相一致：相比于未行新輔助化療的單純手術(shù)組患者，新輔助化療組可顯著提高患者OS生存獲益(RR=0.28，95%CI：0.13～0.62，P=0.002)；而相比于對(duì)新輔助化療無(wú)反應(yīng)的患者(SD+PD)，對(duì)于新輔助化療出現(xiàn)良好客觀反應(yīng)的患者(CR+PR)可以獲得OS及RFS顯著獲益(RR=0.25，95%CI：0.12～0.51，P<0.001；RR=0.25，95%CI：0.13～0.50，P<0.001)；同樣，患者的5年生存率及5年無(wú)疾病復(fù)發(fā)生存率均顯著提高(RR=5.51，95%CI：2.32～13.07，P=0.002；RR=4.73，95%CI：1.59～14.10，P=0.005)。因此新輔助化療的應(yīng)用逐漸得到重視，對(duì)新輔助化療是否有反應(yīng)也成為PSCC患者治療預(yù)后判定的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。對(duì)于新輔助化療反應(yīng)良好者(CR+PR)，往往在之后的手術(shù)中獲得更好的生存獲益，因此可在臨床工作中為這部分患者選擇更為積極的手術(shù)治療方案。而對(duì)于存在器官轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者僅進(jìn)行姑息性化療，甚至放化療聯(lián)合治療，以替代手術(shù)治療，可以減少手術(shù)帶來(lái)的不必要的并發(fā)癥，同樣具有重要意義[25]。另外，我們同樣期待更多設(shè)計(jì)良好的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究去直接比較新輔助化療組患者與單純手術(shù)組患者的預(yù)后及不良反應(yīng)發(fā)生率差別。

選擇不同的化療方案作為新輔助化療往往可以帶來(lái)不同的客觀反應(yīng)率以及不良反應(yīng)發(fā)生率[12,33]，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的新輔助化療方案、劑量及周期，尚需設(shè)計(jì)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，根據(jù)化療方案的療效及副反應(yīng)發(fā)生率去制定標(biāo)準(zhǔn)的新輔助化療方案。

對(duì)于新輔助化療無(wú)反應(yīng)組的患者(SD+PD)，其預(yù)后也存在較大區(qū)別。Dickstein等[21]結(jié)果提示，對(duì)于新輔助化療SD的患者，在新輔助化療后行相關(guān)手術(shù)治療可獲得41個(gè)月的OS和31個(gè)月的RFS；而對(duì)于新輔助化療PD的患者，其平均生存僅為11個(gè)月。因此，對(duì)于在新輔助化療期間PD的患者，姑息性手術(shù)治療的意義極其有限，不應(yīng)常規(guī)進(jìn)行。對(duì)于這部分患者，可考慮其他治療方案，如放療、EGFR靶向治療或PD-1免疫治療[34-35]。

雖然經(jīng)過(guò)嚴(yán)格設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，但本研究仍存在諸多局限性：①PSCC發(fā)病率低、樣本量相對(duì)較小，相關(guān)研究的設(shè)計(jì)往往只能進(jìn)行回顧性研究，而非前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，尚需設(shè)計(jì)良好的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究去證實(shí)進(jìn)一步驗(yàn)證輔助化療及新輔助化療對(duì)于晚期PSCC患者的治療意義；②由于PSCC發(fā)病率低，因此目前相關(guān)研究開展較少，故本次Meta分析納入的研究數(shù)相對(duì)較少，且個(gè)別研究中的病例數(shù)較少；③目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，不同研究中心采用的化療方案不同，同時(shí)，不同術(shù)者的手術(shù)技術(shù)和方式存在差別，隨訪方案及研究觀察終點(diǎn)指標(biāo)不同，這些都可能對(duì)本次Meta分析的結(jié)果造成影響；④由于相關(guān)研究多為回顧性研究，因此采用新輔助或輔助化療的患者往往惡性程度更高，病情更危重，預(yù)后結(jié)果分析存在選擇偏移；⑤PSCC患者隨訪時(shí)間短，失訪率較高，往往無(wú)法獲得詳盡的數(shù)據(jù)。

盡管存在一定的局限性，但本次Meta分析研究仍證實(shí)了相比于單純手術(shù)組，新輔助化療組可顯著提高患者OS。而應(yīng)用新輔助化療后有反應(yīng)的患者(CR+PR)要比無(wú)反應(yīng)的患者(SD+PD)獲得更佳的5年OS及5年RFS。而輔助化療組相比于對(duì)照組，其OS并無(wú)明顯獲益。因此，有選擇地對(duì)適當(dāng)患者應(yīng)用新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療，可以獲得更好的生存獲益。然而，由于缺少足夠的數(shù)據(jù)支持，新輔助化療方案的藥物、劑量、療程均未統(tǒng)一，并且如何準(zhǔn)確篩選出對(duì)新輔助化療反應(yīng)良好的患者仍無(wú)定論。因此，尚需設(shè)計(jì)嚴(yán)密的大樣本量、多中心、完全隨機(jī)、對(duì)照良好的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果，同時(shí)摸索出最佳用藥方案，以便更好的為臨床服務(wù)。