低危非肌層浸潤性膀胱癌的復(fù)發(fā)與隨訪策略

張申平 劉承浩 魏偉 劉建光 姜興金 楊進益

膀胱尿路上皮癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，膀胱腫瘤中70%～80%為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)[1]。流行病學(xué)研究證實NMIBC的發(fā)生率明顯上升，我國2010～2017年NMIBC的發(fā)生率可達263～483/10萬人[2]。NMIBC術(shù)后容易復(fù)發(fā)，多病灶的Ta～T1期高級別尿路上皮細胞癌患者有較高的復(fù)發(fā)率(術(shù)后1年的復(fù)發(fā)率為40%)和肌層進展風(fēng)險(術(shù)后1年的進展風(fēng)險為5%)[3]。根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險及預(yù)后的不同，《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》將NMIBC分為低、中、高危3組。根據(jù)EAU指南，NMIBC可以分為低危、中危、高危組。

低危NMIBC組包括原發(fā)、單發(fā)、Ta、<3 cm、不伴有原位癌(carcinoma in situ, CIS)的低級別膀胱癌患者。已知腫瘤大小與膀胱癌的預(yù)后有關(guān)，但低危組腫瘤大小包括從0～3 cm的廣泛范圍。在本研究中，我們回顧性分析了我院2002年9月至2016年9月312例低危NMIBC患者的臨床資料，旨在探討低危NMIBC組的異質(zhì)性，通過對NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)規(guī)律的研究，探討術(shù)后隨訪復(fù)查策略。

對象與方法

一、一般資料

本組患者312例，男248例，女64例；年齡28～91歲，平均(60.7±12.8)歲。其中153例(49.0%)因肉眼血尿為主訴而確診，20例因尿路感染為主訴而確診，38例因其他系統(tǒng)疾病行常規(guī)檢查確診，其余101例(32.4%)因在體檢時彩超發(fā)現(xiàn)異常確診。2005年以前的53例中有45例(84.9%)行靜脈注射尿路造影(intravenous urography, IVU)、CT等檢查。2005年以后的259例中有12例(4.6%)行IVU、CT尿路造影(computed tomography urography, CTU)等檢查，其余僅行彩超檢查，證實上尿路均無異常。在經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)中，腫瘤大小以電切鏡大小作為參考來直觀評估。并根據(jù)電切鏡下腫瘤大小的不同，將NMIBC患者分為兩組，一組為腫瘤大小1.1～3.0 cm的患者，另一組為腫瘤大小≤1 cm的患者，對比分析兩組患者的年齡、性別、確診方式、有無臨床癥狀、腫瘤的生長模式、TURBT后腫瘤復(fù)發(fā)時間的數(shù)據(jù)，并進行了資料一般特征及復(fù)發(fā)時間、無復(fù)發(fā)生存率的評估。

二、手術(shù)方法及術(shù)后處理

312例均行TURBT，腫瘤均為原發(fā)、單發(fā)、直徑<3 cm，術(shù)后病理均為TaG1，均不伴發(fā)有CIS。312例患者均為科室內(nèi)同一醫(yī)生或在該醫(yī)生指導(dǎo)下完成的手術(shù)。2005年以前的53例中僅5例在術(shù)后24 h內(nèi)進行了即刻灌注，其余48例均為術(shù)后24 h后進行的膀胱灌注。2005年以后的259例中有8例因術(shù)后明顯出血或切透膀胱壁等原因，在手術(shù)1周后行膀胱灌注，其余251例均進行了即刻灌注。46例灌注絲裂霉素(40 mg+NS 40 ml)，254例灌注吡柔比星(40 mg+NS 40 ml)，12例患者選擇灌注吉西他濱(1 000 mg+NS 40 ml)。

三、后續(xù)隨訪

術(shù)后3個月行首次膀胱鏡檢查，術(shù)后12個月時行第二次膀胱鏡檢查，之后每年一次，持續(xù)3～5年后改為無限期行年度經(jīng)腹彩超檢查。本研究的隨訪時間截點為患者TURBT術(shù)后膀胱鏡發(fā)現(xiàn)腫瘤首次復(fù)發(fā)，除3年內(nèi)發(fā)現(xiàn)首次復(fù)發(fā)的患者外，其余患者隨訪不足3年者為失訪。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

本研究312例患者中254例(81.4%)得到隨訪，失訪58例(隨訪不足3年為失訪)。中位隨訪時間9.5年(3.0～13.5年)。患者臨床及復(fù)發(fā)資料見表1，低危NMIBC的膀胱鏡下圖片見圖1(可見腫瘤旁少量出血)。

表1 254例患者臨床復(fù)發(fā)資料

圖1 低危NMIBC膀胱鏡下的圖片

在中位隨訪9.5年后，81例(31.9%)復(fù)發(fā)。術(shù)后3個月和1年復(fù)查膀胱鏡，腫瘤直徑>1 cm的患者中出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的比例分別為5.2%和13.7%；而腫瘤直徑≤1 cm的患者，術(shù)后3個月和1年復(fù)查膀胱鏡出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的比例則分別為1.0%和2.0%。單因素分析中，女性(P=0.041)和腫瘤直徑>1 cm患者(P=0.012)的復(fù)發(fā)率更高。在涉及腫瘤大小、性別、確診方式、內(nèi)翻生長模式的Logistic多元回歸分析中，只有腫瘤大小(P=0.008)是重要的復(fù)發(fā)預(yù)后因素。復(fù)發(fā)與診斷時有無臨床癥狀及腫瘤內(nèi)翻生長模式無關(guān)。254例患者中有7例患者(2.8%)出現(xiàn)級別進展，有4例患者(1.6%)出現(xiàn)分期進展，1例術(shù)后2.2年發(fā)展為T1N0，行TURBT后接受卡介苗灌注，3例分別于第一次發(fā)病后5.0年、8.0年和11.5年發(fā)展為T2N0。1例接受了根治性膀胱切除，2例再次行TURBT，并在3個月后接受了經(jīng)膀胱鏡腫瘤部位膀胱黏膜下及肌層局部注射吡柔比星。3例患者均存活，術(shù)后5年、3年、2年無復(fù)發(fā)。隨訪期間，28例(11.0%)患者在平均6.8年后死亡，死因均與膀胱腫瘤無關(guān)。101例(39.8%)患者腫瘤大小≤1 cm，以1 cm為界，腫瘤大小與復(fù)發(fā)的比較見表2。在單變量和多變量分析中，直徑1 cm的小腫瘤患者年齡顯著偏低(63.4歲 vs. 67.5歲，P=0.027)，由體檢或因其他原因而確診的小腫瘤患者5年無復(fù)發(fā)生存率顯著升高(90% vs. 68%，P<0.001)。兩組間的復(fù)發(fā)時間差異見圖2。小腫瘤患者的復(fù)發(fā)中位時間為5.6年，1.1～3.0 cm的大腫瘤患者的復(fù)發(fā)中位時間為2.4年(P=0.028)，只有38.1%的小腫瘤復(fù)發(fā)發(fā)生在5年以內(nèi)，而大腫瘤73.3%的復(fù)發(fā)發(fā)生在5年以內(nèi)?；颊邚?fù)發(fā)的百分比見圖3。

表2 腫瘤大小與復(fù)發(fā)的比較

圖2 不同大小低級別膀胱腫瘤患者的RFS

圖3 不同腫瘤大小復(fù)發(fā)時間與復(fù)發(fā)百分比

討 論

治療NMIBC的主要方式一直是TURBT，同時也是重要的初始診斷手段。TURBT的目的是切除腫瘤，控制原發(fā)灶，同時明確腫瘤分級、類型等[4-5]。由于電刺激和熱損傷閉孔神經(jīng)，TURBT術(shù)中容易發(fā)生閉孔神經(jīng)反射，嚴重時可導(dǎo)致膀胱穿孔[6]。位于閉孔神經(jīng)走行處膀胱側(cè)壁的腫瘤，可以行閉孔阻滯、增加膀胱黏膜下局麻或加深麻醉、應(yīng)用肌松劑，調(diào)節(jié)切除手法等均可避免或減少閉孔神經(jīng)反射而完整切除腫瘤。隨著泌尿外科腔內(nèi)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，對NMIBC的腔內(nèi)治療有了更多的選擇。TURBT得到認可，如經(jīng)尿道膀胱腫瘤等離子整塊切除、經(jīng)尿道膀胱腫瘤激光整塊切除等[7-8]，目前推薦等離子及激光整塊切除的方法[9-10]，對于<3 cm低危NMIBC患者，TURBT完全可以達到完整切除腫瘤的目的，切除達到肌層即可，不必要求切透膀胱全層。因手術(shù)均為同一有豐富經(jīng)驗的醫(yī)生操作或指導(dǎo)下完成的，且切除腫瘤切除前均仔細進行膀胱內(nèi)壁的檢查，術(shù)后也均行膀胱灌注化療，故隨訪時出現(xiàn)腫瘤殘留的可能性極小，根據(jù)膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)特性，我們認為絕大多數(shù)術(shù)后3個月首次膀胱鏡檢查發(fā)現(xiàn)的腫瘤是早期復(fù)發(fā)而非腫瘤殘留。NMIBC在TURBT術(shù)后進行膀胱灌注治療可以降低復(fù)發(fā)率和進展率,相比單純進行TURBT手術(shù)治療療效更好，有利于延緩疾病的進展[11]。

術(shù)后即刻膀胱灌注化療可顯著降低NMIBC的復(fù)發(fā)率。術(shù)后24 h內(nèi)灌注定義為即刻膀胱灌注化療，這樣可以殺滅術(shù)中播散的腫瘤細胞和創(chuàng)面殘留的腫瘤細胞，本組312例，有256例(82.1%)行即刻灌注。我們推薦患者返回病房1 h左右灌注，此時麻醉效果尚在，相比于術(shù)后手術(shù)室內(nèi)立即灌注，患者無出手術(shù)室的搬動，再出血的機會基本沒有，12例因有血尿推遲至返回病房8 h后灌注，6例因術(shù)中明顯切透膀胱肌層在1周后行膀胱灌注，無繼發(fā)出血者。

根據(jù)腫瘤的大小將低危NMIBC進一步分為兩組。以大小1 cm為臨界值，直徑≤1 cm者稱為“極低風(fēng)險”組，術(shù)后1年，101例中僅有1例(1.0%)復(fù)發(fā)，術(shù)后5年也只有8例(7.9%)復(fù)發(fā)。相比之下直徑>1 cm組(占本組隨訪病例的60.2%)，術(shù)后1年有18例(11.8%)復(fù)發(fā)，術(shù)后5年有44例(28.8%)復(fù)發(fā)(P<0.001)。大腫瘤組復(fù)發(fā)近70%發(fā)生在第一次TURBT后4年內(nèi)，隨后復(fù)發(fā)率逐漸下降。而小腫瘤組超過一半的復(fù)發(fā)是在第一次TURBT 5年之后。以上數(shù)據(jù)表明，<3 cm的低危NMIBC群體是非均質(zhì)的，其生物學(xué)行為差異顯著，≤1 cm的腫瘤患者復(fù)發(fā)風(fēng)險更低，復(fù)發(fā)時間也更晚，這些患者的復(fù)發(fā)可能是一種新的腫瘤產(chǎn)生，可被看作是“極低風(fēng)險”的腫瘤，>1 cm的腫瘤患者年齡更大，復(fù)發(fā)風(fēng)險更高，且大部分復(fù)發(fā)發(fā)生在第一次TURBT術(shù)后第1年內(nèi)。對于低危膀胱腫瘤的術(shù)后隨訪，大多數(shù)指南都推薦術(shù)后3、12、24、36、48和60個月行膀胱鏡檢查[12]，提出這些建議是建立在7個隨機EORTC試驗的基礎(chǔ)上，他們的隨訪中位時間為3.9年，隨訪時間尚短，而忽略了這種“低?！被颊邚?fù)發(fā)發(fā)生時間晚的特點。臨床對于低?；颊唛L期隨訪的報道并不多，Gofrit等[13]對211例低危腫瘤中位隨訪超過10年，認為≤1 cm腫瘤患者年齡更低，復(fù)發(fā)風(fēng)險更低，復(fù)發(fā)發(fā)生的時間也更晚。

本組312例低危NMIBC患者中，盡管有一小部分病人失訪，但失訪率不高，這主要與首次確診腫瘤術(shù)后對患者強調(diào)膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)特性有關(guān)。依據(jù)我們對254例低危膀胱腫瘤中位長達9.5年的隨訪資料分析，低危膀胱腫瘤的進展風(fēng)險、復(fù)發(fā)風(fēng)險都很低，但隨著時間的延長仍然有復(fù)發(fā)的可能，膀胱腫瘤具有多中心性，腫瘤復(fù)發(fā)的不一定出現(xiàn)在首次手術(shù)的部位，既然有了首次患病的存在，一定不能麻痹大意，復(fù)查時必須對膀胱內(nèi)每個部位進行仔細的膀胱鏡檢查，是每個患者及醫(yī)師需要慎重對待的。目前對于低危NMIBC的術(shù)后隨訪方案大多數(shù)指南都推薦術(shù)后3、12、24、36、48和60個月行膀胱鏡檢查。這沒有考慮到低危NMIBC復(fù)發(fā)風(fēng)險、復(fù)發(fā)時間不均勻分布的特征，≤1 cm的低?；颊咝g(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險更低、復(fù)發(fā)發(fā)生時間更晚(復(fù)發(fā)中位時間為5.6年)，膀胱鏡檢查為有創(chuàng)性檢查，病人具有一定的痛苦，并可導(dǎo)致醫(yī)源性損傷、感染等，很多人往往不能堅持完成隨訪，導(dǎo)致延誤了腫瘤復(fù)發(fā)后的早期診斷，直接影響疾病預(yù)后，且膀胱癌多發(fā)病于50歲以上人群，患者常合并有高血壓、冠心病、前列腺增生等疾病，選擇膀胱鏡檢查時應(yīng)慎重考慮[14]。鑒于“低復(fù)發(fā)”群體腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險更低、復(fù)發(fā)發(fā)生的時間更晚，對于不能接受規(guī)律膀胱鏡檢查或存在高血壓等疾病行膀胱鏡檢查風(fēng)險較大的患者，可以適當減少膀胱鏡復(fù)查頻率，而對于直徑≤1 cm的低危組患者我們也強調(diào)術(shù)后3個月的首次膀胱鏡仍是必須要做的，主要是因為可以避免TURBT后早期的種植性病變，另外有些腫瘤在手術(shù)時可能因尚未形成或過小而容易被遺漏，經(jīng)過3個月的生長，可以肉眼可見而被早期切除。根據(jù)腫瘤大小進行膀胱鏡檢查頻度的差異化隨訪，這樣可使低?；颊咧械摹暗蛷?fù)發(fā)”群體術(shù)后有創(chuàng)復(fù)查的頻率盡可能少，依從性的高低直接影響低危NMIBC的治療效果及轉(zhuǎn)歸，這樣既提高了患者隨訪復(fù)查的依從性，又不至于使得腫瘤生長過大，而延誤臨床診治。