新冠肺炎患者死亡時間的分析

張軍俠，薛慧敏，龔雅欣，秦 琦，寧昶華，曹 蕾，曹永孝

(西安交通大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院藥理系，陜西西安 710061)

我國的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)疫情已經基本控制，但國外仍呈流行狀態(tài)[1]。病死率是體現傳染性疾病致命程度最直接的指標，是指因病死亡人數占患病人數的百分率，在疫情結束后可以通過實際人數準確地計算獲得。但在疫情初期，在某個研究時間點，部分患者尚處在繼續(xù)接受治療，未發(fā)生死亡的結局事件，這種數據的不完整，往往會使得病死率估計值的準確性難以保障?！吨袊?世界衛(wèi)生組織COVID-19聯(lián)合考察報告》用當日公布的死亡人數除以當日公布的確診人數計算病死率，其主要缺陷是當日死亡病例應該是在若干天前確診，而當日確診的病例還沒有發(fā)生死亡，因此，作為計算病死率的兩個數據的事件不是發(fā)生在同一時間，因而兩者相除不是病死率[2]。目前關于新冠肺炎的臨床研究很多，但多集中在臨床表現、病情評估、咨詢指南、發(fā)展態(tài)勢[1,3-5]，而計算的病死率多不正確[2,6]。WANG等[7]對在武漢大學中南醫(yī)院住院的138例新冠肺炎患者進行研究，表明從首發(fā)癥狀到呼吸困難的中位時間為5 d，到入院時間為7 d，到急性呼吸窘迫綜合征的中位時間為8 d。然而，未見從確診到死亡的時間數據和分析。從確診到死亡的時間稱為死亡時間，是反映疾病兇險程度和治療措施的重要指標,也是計算病死率的重要參數。本文收集新冠肺炎的個體型資料，計算死亡時間；同時根據匯總型資料，推算死亡時間，為病死率的計算提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源數據來源于國家及各省衛(wèi)生健康委員會網站有關新型冠狀病毒肺炎通報和報道的個體型數據。檢索國家及湖北省、武漢市衛(wèi)生健康委員會網站實時疫情動態(tài)發(fā)布的每日新增確診病例數和新增死亡病例數等匯總型數據。檢索截止時間為2020年3月31日。

1.2 基于個體型數據計算的死亡時間

1.2.1病例納入標準 報道病例含有患者①死亡日期，②發(fā)病、入院和確診日期中至少一項。

1.2.2時間計算 通過發(fā)病、入院、確診及死亡日期，分別計算患者從發(fā)病到死亡的時間、從入院到死亡的時間和從確診到死亡的時間：

發(fā)病死亡時間=死亡日期-發(fā)病日期

入院死亡時間=死亡日期-入院日期

確診死亡時間=死亡日期-確診日期

對沒有確診日期的病例，根據其發(fā)病死亡時間中位數、入院死亡時間中位數和確診死亡時間中位數的比例，推算從確診到死亡的時間：

同一患者若同時存在發(fā)病日期和入院日期，則取兩者計算的時間均值。

1.3 基于匯總型數據推算死亡時間根據收集的每日新增確診病例數和新增死亡病例數,分別做全國、全國(除湖北省)、湖北省、武漢市新增確診病例和新增死亡病例每日變化的直方圖和趨勢線，找出趨勢線最高點對應的日期。用每日死亡病例趨勢線頂點對應日期減去每日確診病例趨勢線頂點對應日期，得死亡時間。

1.4 統(tǒng)計學分析采用Excel對數據進行整理和計算，采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學分析。對不服從正態(tài)分布的數據用中位數和四分位數間距表示，用秩和檢驗進行顯著性檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 基于個體型病例的死亡時間

2.1.1患者一般狀況 共收集COVID-19死亡病例153例，其中湖北省77例，除湖北省外其他地區(qū)76例。患者年齡在25～94歲之間，67% COVID-19死亡患者年齡高于65歲。147個病例中，男性91例，約占死亡人數的2/3。在收集的數據中，全部患者有死亡日期，含發(fā)病日期患者101例、入院日期105例、確診日期113例。

2.1.2死亡時間 153例死亡患者的發(fā)病死亡時間、入院死亡時間、確診死亡時間頻率分布見圖1。其中發(fā)病-死亡患者101人，發(fā)病死亡時間最短4 d，最長50 d，均數±標準差為(16.7±9.2)d，中位數14 d，95%置信區(qū)間(4.6～42.9)。入院-死亡患者105人，入院死亡時間最短1 d，最長50 d，均數±標準差(12.1±7.8)d，中位數11 d，95%置信區(qū)間(2～32.8)。確診-死亡患者113人，確診死亡時間最短0 d，最長48 d，均數±標準差(11.2±9.7)d，中位數10 d，95%置信區(qū)間(0～39.5)(表1)。從中位數結果可見，從發(fā)病到住院需3 d，從住院到確診需1 d。

圖1 153例新冠肺炎死亡患者發(fā)病死亡、入院死亡和確診死亡時間分布

表1 153例新冠肺炎死亡患者發(fā)病死亡時間、入院死亡時間和確診死亡時間Tab.1 The time of onset-to-death, admission-to-death and diagnosis-to-death in 153 patients with COVID-19

2.1.3從確診到死亡的時間 將具有確診時間及發(fā)病時間或入院時間的88例患者，根據其發(fā)病死亡時間或入院死亡時間推算其確診死亡時間，推算后的數據與計算的數據相比無統(tǒng)計學差異，證明該推斷方法可行，故將推算確診死亡時間一并納入進行分析。153例患者的確診死亡時間頻率分布見圖2。其確診死亡時間最短0 d，最長48 d，均數±標準差為(11.1±8.9)d，中位數9 d，95%置信區(qū)間(0～35.4)(表2)。其中，湖北省77例，除湖北省外全國其他地區(qū)76例，湖北省與全國(除湖北省)數據相比無統(tǒng)計學差異。

圖2 153例新冠肺炎患者確診死亡時間分布

表2 88例新冠肺炎死亡患者確診死亡時間Tab.2 Comparison between the true and confirmed time-to-death in 88 patients with COVID-19

2.2 基于匯總型數據的死亡時間將全國、全國(除湖北省)、湖北省、武漢市每日新增確診病例數和每日新增死亡病例數制成直方圖(圖3)。每日新增確診病例數、死亡病例數趨勢線均為一條前陡后緩的Ω型曲線，全國、全國(除湖北省)、湖北省、武漢市每日新增確診病例數變化趨勢線頂點分別在2月6日、2月4日、2月8日、2月9日，每日新增死亡病例數變化趨勢線頂點分別在2月14日、2月13日、2月14日、2月15日，全國及全國(除湖北省)COVID-19患者平均死亡時間分別為8 d和9 d，湖北省和武漢市新冠肺炎患者死亡時間略短，均為6 d。

表3 湖北省與全國(除湖北省)新冠肺炎患者的確診死亡時間Tab.3 The death time of patients with COVID-19 in Hubei Province and China (except Hubei Province)

3 討 論

COVID-19的暴發(fā)流行嚴重影響人們的健康和生活。但關于疾病的研究與分析集中在重病的治療和傳播的防控，而COVID-19病例的報道分散，對于死亡患者的死亡時間缺乏詳細的數據和系統(tǒng)性分析。本研究盡可能收集了國家和省市衛(wèi)生健康委員會公布的死亡病例，發(fā)現COVID-19死亡患者多為中老年人，年輕人占比較小，但仍占一定比率，故各年齡段人群均應有所警惕。患者發(fā)病、入院、確診到死亡的時間中位數分別為14、11、10 d，由此可知，該疾病進展較快。由發(fā)病開始出現癥狀到入院需3 d，從入院到確診需1 d。從發(fā)病到確診這段時間是疾病傳播的危險時間。減少這個時間將有助于降低傳染系數R0。153例病例中，具有確診日期的病例113例，40例沒有確診日期。由于病例偏少，本研究用發(fā)病死亡時間和入院死亡時間推算確診死亡時間，增加了樣本量。

從發(fā)病日期到死亡日期、從入院日期到死亡日期或從確診日期到死亡日期的時期段均是死亡時間。由于目前國家公布的病例數均以確診為基礎，因而本研究將從確診日期到死亡日期的確診死亡時間定義為死亡時間。

另外，本研究利用了每日新增確診病例數和每日新增死亡病例數趨勢線頂點距離表示平均死亡時間。每日新增確診病例數趨勢線頂點對應的日期確診人數最多，確診患者將會有兩個結局：痊愈和死亡。死亡的患者在確診后一個平均死亡時間的日期死亡最多，其會表現在每日新增死亡病例數趨勢線頂點的對應日期，因此，每日死亡病例趨勢線頂點與每日確診病例趨勢線頂點對應日期的距離即為死亡時間。2020年2月12日湖北省增加了“臨床診斷病例”分類，采取了“能收盡收”的原則，對具有肺炎影像學特征者均確診，故當日湖北省新增確診病例數為13 332例，是前日的10多倍，為了避免這個離群值的影響，在做趨勢線時用相鄰2 d新增確診病例數的均值來代替。

圖3 全國、全國(除湖北省)、湖北省和武漢市新冠肺炎每日新增確診和新增死亡病例數

此研究具有局限性。通過對比個體型數據和匯總型數據所得的平均死亡時間，發(fā)現全國及全國(除湖北省)地區(qū)兩者結果相近，湖北地區(qū)結果差異較大，個體型資料死亡時間比匯總型資料得出的死亡時間長4 d，但個體型資料的統(tǒng)計學分析顯示湖北省與全國其他地區(qū)的平均死亡時間無差異。分析可能是由于湖北的個體型資料中鮮有武漢市病例數，而武漢市作為疫情重災區(qū)，急重癥患者多，平均死亡時間可能短于其他地區(qū)。

本研究納入的病例數較少，而且這些時間數據變異較大，因而還應繼續(xù)增加病例數進一步研究。

COVID-19的臨床癥狀與普通流感較為相似，在疾病初期階段，大多無法分辨是哪類疾病，故發(fā)病時間可能會有偏差。在疾病發(fā)展過程中，由于診斷標準會隨著實際情況而變化，早期核酸檢測試劑應用少或受檢測條件的限制，前期發(fā)病的患者確診較晚。后期疑似病例較多，核酸檢測試劑有限，部分患者未能確診，甚至死亡之后才得以確診，這些情況都會對確診日期和死亡時間產生影響。