西安市新型冠狀病毒肺炎患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的動態(tài)變化與疾病進(jìn)展分析

張 曦，石 磊，杜永浩，葉 峰，牛 剛，藺淑梅，趙英仁，陳天艷

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科，陜西西安 710061)

2019年12月以來，新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎，coronavirus disease 2019, COVID-19)[1-2]疫情在全球100多個國家迅速蔓延，呈全球大流行，防疫情勢十分嚴(yán)峻。該病作為急性呼吸道傳染病，已納入《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，按甲類傳染病管理，目前尚無特效藥物。西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院為陜西省COVID-19患者定點(diǎn)救治醫(yī)院，主要負(fù)責(zé)篩查和收治陜西省的確診和疑似患者，自2020年1月22日至2020年2月16日感染科共收治COVID-19患者15例。本研究對患者的臨床特征及病程中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的動態(tài)變化與疾病進(jìn)展的關(guān)系分析討論如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象納入2020年1月22日至2020年2月16日西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科收治的15例COVID-19患者。

1.2 研究方法回顧性分析15例患者的流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)資料、治療及轉(zhuǎn)歸。流行病學(xué)史方面主要詢問患者：①發(fā)病前14 d內(nèi)是否有武漢地區(qū)或其他有本地病例持續(xù)傳播地區(qū)的旅行史或居住史；②發(fā)病前14 d內(nèi)是否曾接觸過來自武漢市或其他有本地病例持續(xù)傳播地區(qū)的發(fā)熱或有呼吸道癥狀的患者；③是否有聚集性發(fā)病或與新型冠狀病毒肺炎感染者有流行病學(xué)關(guān)聯(lián)。臨床表現(xiàn)：發(fā)熱或/和呼吸道癥狀；具有肺炎影像學(xué)特征；發(fā)現(xiàn)早期白細(xì)胞正常或降低，或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)主要包括血常規(guī)、肝功、電解質(zhì)、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、降鈣素原、甲乙型流感病毒抗原。影像學(xué)資料為胸部16排CT掃描(荷蘭Philips Brilliant)。所有患者均參照國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》[3]給予隔離觀察、對癥及抗病毒治療。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)確診病例需符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》[3]中的臨床表現(xiàn)，且呼吸道標(biāo)本新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV-2)核酸檢測陽性。鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸檢測由陜西省疾病預(yù)防控制中心檢測。疾病嚴(yán)重程度的臨床分型如下。輕型：臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn)。普通型：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。符合下列任何1條診斷為重型：①呼吸窘迫，RR≥30次/min；②靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。符合以下情況之一者診斷為危重型：①出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料共15例患者，男性8例，女性7例，年齡范圍為22～89歲，中位年齡44歲。其中2例患者既往有高血壓病和糖尿病，1例患者既往有高血壓、腦梗死和痛風(fēng)，1例患者既往有糖尿病，以上患者均長期服用藥物進(jìn)行控制，血壓及血糖在入院時監(jiān)測均在正常范圍。1例患者既往有甲狀腺功能減退，長期服用左甲狀腺素片，入院時甲功正常；1例患者既往有IgA腎??；1例患者既往有支氣管哮喘，但無顯著臨床表現(xiàn)，未規(guī)律服藥。15例確診患者中，13例患者第1次SARS-CoV-2核酸檢測為陽性，1例患者第2次SARS-CoV-2核酸檢測為陽性,1例患者第3次SARS-CoV-2核酸檢測為陽性。

2.2 流行病學(xué)特征15例患者中，3例(患者1，患者2，患者3)長期在武漢工作；3例(患者11，患者12，患者13)發(fā)病前14 d內(nèi)曾至武漢出差/旅游；3例(患者4，患者5，患者6)發(fā)病前14 d內(nèi)曾接觸過武漢籍人員；2例(患者14，患者15)發(fā)病前14 d內(nèi)有武漢外旅行史，乘坐的交通工具途徑武昌。共有6組家庭聚集性發(fā)病，1組家庭中(家庭⑤)有5例COVID-19患者，2組家庭(家庭③，家庭④)各有3例COVID-19患者，3組家庭(家庭①，家庭②，家庭⑥)有2例COVID-19患者(圖1)。

2.3 臨床特征14例(93.3%)患者入院時均有不同程度發(fā)熱，平均發(fā)熱時間為(2.8±1.66)d，6例(40%)患者的最高體溫在37.3～38 ℃，7例(46.67%)患者的最高體溫在38.1～39 ℃，僅1例患者的最高體溫在39.1～40 ℃。15例患者主要的伴隨癥狀是干咳(8/15，53.33%)、氣短(4/15，26.67%)、乏力(1/15，6.67%)和咽痛(1/15，6.67%)。僅1例始終無發(fā)熱及任何伴隨癥狀。由發(fā)病到確診的平均時間為(2.83±2.29)d，最長9 d，最短0.5 d。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查入院時血常規(guī)結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蚪档驼哂?4例(93.33%)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高者僅1例(6.67%)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低者有9例(60%)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)正常者有6例(40%)，血小板計(jì)數(shù)降低的有3例(20%)；C反應(yīng)蛋白升高者6例(40%)，白細(xì)胞介素-6升高者7例(46.67%)，所有患者的降鈣素原均在正常水平；入院時肝功異常的有3例，病程中又有4例患者出現(xiàn)肝功異常，經(jīng)保肝治療后肝功逐漸好轉(zhuǎn)(表1)。

圖1 15例COVID-19患者的流行病學(xué)特征示意圖

表1 COVID-19患者入院時的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)Tab.1 Laboratory findings of COVID-19 patients at admission (n=15)

2.5 胸部影像學(xué)表現(xiàn)所有患者的胸部CT均符合COVID-19早期表現(xiàn)，即兩肺胸膜下多發(fā)磨玻璃密度影(ground-glass opacity, GGO)，有鋪路石征者6例，有肺實(shí)變者6例，有空氣支氣管征者8例，有小血管增粗者7例(表2)。

表2 COVID-19患者入院時胸部CT影像學(xué)特點(diǎn)Tab.2 Radiographicfindings of COVID-19 patients at admission (n=15)

2.6 臨床分型及不同臨床分型患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)動態(tài)變化15例患者中普通型12例(80%)，重型1例(6.67%)，危重型2例(13.33%)。入院時普通型患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為(0.96±0.32)×109/L，重型患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為0.99×109/L，危重型患者1的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為0.85×109/L，危重型患者2的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為0.72×109/L。隨著病程延長，普通型患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)呈逐漸升高趨勢，重型患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)呈波動型，危重型患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)始終處于偏低水平，甚至總體有下降趨勢(圖2)。

2.7 治療和轉(zhuǎn)歸所有患者均予α-干擾素霧化吸入(每次500萬U+滅菌注射用水2 mL，2次/d)，洛匹那韋/利托那韋片(200 mg/50 mg，每次2粒，2次/d)進(jìn)行治療。1例重型患者因低氧血癥行高流量鼻導(dǎo)管氧療；1例危重型患者因呼吸衰竭行無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣；1例危重型患者因呼吸循環(huán)衰竭，行氣管插管接有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣、連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy, CRRT)及體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)治療。截至2020年2月16日，12例普通型患者病情穩(wěn)定，其中6例患者符合出院標(biāo)準(zhǔn)，治愈出院；1例重型和2例危重型患者在積極治療過程中。

3 討 論

2020年1月7日，新型冠狀病毒經(jīng)病毒分型檢測為SARS-CoV-2[4]。SARS-CoV-2是人類冠狀病毒中的第7種，屬于 Beta 冠狀病毒。相關(guān)研究推斷其自然宿主可能是蝙蝠[5]。通過S-蛋白與人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)互相作用的分子機(jī)制感染人的呼吸道上皮細(xì)胞，因此對人有很強(qiáng)的感染能力[4]。目前認(rèn)為經(jīng)呼吸道飛沫傳播及密切接觸傳播是SARS-CoV-2主要的傳播途徑，在相對封閉的環(huán)境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能。

本研究中的COVID-19患者有6組家庭聚集發(fā)病，1組家庭中有5例感染，2組家庭有3例感染，3組家庭有2例感染，而這些患者均無家禽和野生動物等接觸史，證明SARS-CoV-2傳染力較強(qiáng)，存在人際傳播[6]，也提示本地區(qū)COVID-19存在明顯的家庭內(nèi)聚集發(fā)病現(xiàn)象。其中1例患者因發(fā)熱就診時胸部CT顯示左肺下葉GGO，伴空氣支氣管征，但是間隔24 h以上2次SARS-CoV-2核酸檢測均為陰性，因其為家庭內(nèi)發(fā)病(家庭③，父母均為COVID-19患者)，按照臨床診斷病例留院隔離觀察，直至發(fā)病第7天進(jìn)行第3次SARS-CoV-2核酸檢測為陽性才得以確診。該患者SARS-CoV-2核酸檢測結(jié)果與胸部CT表現(xiàn)存在明顯的時間差異性，提示如果家庭成員有確診患者，其他密切接觸成員如果胸部CT符合COVID-19早期特點(diǎn)，即使2次SARS-CoV-2核酸檢測陰性，也不能放松警惕，仍需進(jìn)一步核查以明確診斷，以免漏診。

本研究顯示，發(fā)熱是COVID-19的主要癥狀，其他伴隨癥狀有干咳(53.33%)和氣短(26.67%)。值得注意的是，有1例武漢籍返陜女性患者，本身無任何癥狀，但入院時胸部CT呈典型的COVID-19影像學(xué)表現(xiàn)，進(jìn)一步行SARS-CoV-2核酸檢測陽性得到確診，而其丈夫長期居住本地，無其他流行病學(xué)史，在與該患者接觸5 d后發(fā)病，亦為COVID-19患者，說明無癥狀感染者也具有傳染性，可以成為SARS-CoV-2的傳染源[7]。以上提示對于有明確流行病學(xué)史和家庭內(nèi)發(fā)病者，即使無明顯癥狀，也應(yīng)早期篩查胸部CT，必要時進(jìn)行SARS-CoV-2核酸檢測，達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早隔離和早治療的目的，避免漏診。

多個臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)，一部分COVID-19患者會出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransfease, ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(acute suppurative thyroiditis, AST)的異常升高，特別是重癥患者的肝酶升高更為明顯[5,8-9,13]。本研究發(fā)現(xiàn)3例患者入院時ALT和AST異常升高，病程中又有4例患者出現(xiàn)肝酶升高，與既往的研究結(jié)果一致。但是目前關(guān)于COVID-19患者發(fā)生肝損傷的具體機(jī)制尚不明確。黃傲等[10]通過單細(xì)胞測序分析發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2能夠感染肝臟的膽管內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)肝臟炎癥損傷；魯鳳民等[11]研究發(fā)現(xiàn)，膽管上皮細(xì)胞來源肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的代償性增生所致病毒受體ACE2在肝組織中的表達(dá)上調(diào)，是SARS-CoV-2感染造成肝組織損傷的可能機(jī)制；也有學(xué)者認(rèn)為，細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征和藥物性肝損傷可能是肝酶升高的主要機(jī)制[12]。

已有研究顯示，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少是COVID-19患者的常見臨床特征，其可能是與疾病嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)的關(guān)鍵因素[12-13]。本研究中9例(60%)患者入院時淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，包括全部重癥患者(重型患者1例，危重型患者2例)和6例(6/12，50%)普通型患者。隨著病程延長，普通型患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)呈逐漸升高趨勢，重型患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)呈波動型，危重型患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)始終處于偏低水平，甚至總體有下降趨勢。以上提示COVID-19患者入院時淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和病程中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的動態(tài)變化趨勢可能是預(yù)測疾病嚴(yán)重程度以及預(yù)后的重要指標(biāo)，但本組研究入組病例樣本量較少，仍需大樣本研究為臨床上診斷及治療提供依據(jù)。

綜上所述，在本地區(qū)，COVID-19以家庭內(nèi)聚集發(fā)病為主。大部分患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，尤以重癥患者為著?；颊呷朐簳r的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和病程中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的動態(tài)變化趨勢可能是預(yù)測疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的重要指標(biāo)。