西格列汀與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療初診2型糖尿病并高糖毒性患者的有效性及安全性比較：一項隨機對照非劣效性研究

何明倩，王靜雅，鄧 梅，施秉銀，隋 婧

(1. 西安交通大學第一附屬醫(yī)院內分泌科，陜西西安 710061；2. 山東省單縣中心醫(yī)院內分泌科，山東菏澤 274300；3. 西安交通大學第一附屬醫(yī)院內分泌科涉外病房，陜西西安 710061)

全球糖尿病的發(fā)病率及患者的數(shù)量迅速增加，國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計，2017年全球糖尿病患者人數(shù)已達4.25億，糖尿病的全球醫(yī)療花費高達7 270億美元[1]。2017年《JAMA》刊登的中國最新糖尿病流行病學調查結果顯示，目前中國糖尿病患病率高達10.9%，而糖尿病患者中知曉率僅為36.5%，控制率僅為49.2%[2]。糖尿病患者的數(shù)量急劇增加，控制率卻很低，因此探討更為有效的治療措施已迫在眉睫。

高糖毒性，即“胰島β細胞葡萄糖毒性”，指患者體內血糖呈持續(xù)性增高，長期高血糖狀態(tài)導致胰島β細胞非生理性和不可逆性的損傷，高糖毒性作用進一步抑制β細胞分泌功能，隨之β細胞功能進一步衰竭[3]。《2018 ADA/EASD 2型糖尿病高血糖管理共識》及《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》等中外指南均推薦：對于糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)≥9.0%或空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)≥11.1 mmol/L伴顯著高血糖癥狀的新診斷2型糖尿病患者可實施短期胰島素強化治療[4-6]。然而，對初診2型糖尿病患者使用胰島素治療非常困難，相比較胰島素注射治療，口服降糖藥物治療操作簡單，易于實行。然而，口服藥物治療初發(fā)2型糖尿病高糖毒性患者的研究報道較少。DPP-4抑制劑通過抑制二肽基肽酶-4(DPP-4)活性，有效減少胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的失活，在生理范圍內增加有活性的GLP-1水平，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素釋放，并降低胰高血糖素水平[7-8]。格列美脲作為磺脲類藥物，通過與胰島β細胞表面磺脲類受體的亞單位相結合，關閉ATP依賴性鉀通道而快速刺激胰島素分泌[9]，也是《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》推薦的常用降糖藥物之一。

目前初診2型糖尿病伴高糖毒性患者口服降糖藥如何選擇在國內外臨床試驗數(shù)據(jù)有限。本研究選擇HbA1c≥9.0%和FPG≥11.1 mmol/L的初診2型糖尿病伴高糖毒性患者，探討西格列汀聯(lián)合二甲雙胍較格列美脲治療的療效性及安全性評估，以及對胰島分泌功能以及胰島素抵抗的作用，為初診2型糖尿病伴高糖毒性患者提供安全、有效、方便的治療方案。

1 對象和方法

1.1 研究對象本研究經(jīng)西安交通大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(XJTU1AF2016LSL-048)，所有研究對象在研究開始前均知情同意并簽署知情同意。

1.1.1入選標準 研究人群來自2014年1月1日至2019年1月1日西安交通大學第一附屬醫(yī)院內分泌科門診初診2型糖尿病高糖毒性患者156例，納入標準：①能夠理解研究目的，自愿參加并簽署知情同意書；②初診2型糖尿病，未服用任何降糖藥物；③年齡18～70周歲，體質量指數(shù)(body mass index, BMI)18～30 kg/m2；④肝、腎功能無明顯異常[ALT/AST小于正常值上限的2.5倍；血清肌酐正常；尿酮體≤(1+)]；⑤FPG≥200 mg/mL(11.1 mmol/L)和HbA1c≥9.0%；⑥能夠依從研究者決定的降糖方案和糖尿病飲食，并能夠按照要求使用血糖儀監(jiān)測指尖FPG和餐后2 h血糖。

1.1.2排除標準 ①1型糖尿病患者；②肝、腎功能損害：ALT/AST大于正常值上限的2.5倍；血清肌酐大于正常值上限的1.2倍；③篩選前曾使用降糖藥物；④篩選前出現(xiàn)嚴重酮癥或酮癥酸中毒或高滲高血糖綜合征；⑤正在使用糖皮質激素、免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療，既往有胰腺炎病史或胰腺手術史；⑥嚴重的全身性疾病(如心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、重度貧血等)、惡性腫瘤、精神疾病及其他可能干擾本研究結果的疾?。虎呷焉锛安溉槠谂?；⑧對西格列汀、格列美脲過敏的患者；⑨研究者判斷患者依從性差，無法按照要求完成研究。

1.2 研究方法

1.2.1試驗設計 本研究采用隨機、對照的非劣效性研究設計。將符合入選條件的受試者，由研究醫(yī)師根據(jù)入組順序和內分泌科門診護士站提供的隨機數(shù)字表上的數(shù)字(由第三方產(chǎn)生隨機序列，并密封于不透光的信封內)，隨機分為研究組與對照組。

1.2.2干預措施 研究組給予西格列汀(捷諾維100 mg，每日1次口服, 默沙東公司)聯(lián)合二甲雙胍(格華止，500 mg每日3次口服，施貴寶公司)治療1月，1月后單用二甲雙胍治療2月；對照組給予格列美脲(亞莫利，2 mg每日1次口服，賽諾菲公司)聯(lián)合二甲雙胍(格華止500 mg，每日3次口服，施貴寶公司)治療1月，1月后單用二甲雙胍治療2月。

1.2.3隨訪過程 第1次隨訪為研究開始前以篩選合適的患者，符合要求的2型糖尿病患者將在第2次隨訪(即研究開始)時接受藥物治療。隨后進入12周的治療期，隨后的4次現(xiàn)場訪視在第2、4、8、12周進行，每周電話隨訪患者，記錄低血糖發(fā)生的次數(shù)和時間，血糖監(jiān)測情況；記錄治療期間與本研究藥物有關的和無關的不良反應，由研究者判定是否與本研究方案相關。

1.2.4結局指標 主要療效指標為治療3個月后HbA1c的降幅。次要療效指標為治療3個月后FPG、體質量、BMI的變化，血糖達標時間，F(xiàn)PG和HbA1c達標率。

初診及每次隨訪時均測量身高、體質量、腰圍、臀圍, 精確至0.1 kg和0.1 cm，計算體質量指數(shù)(BMI=體質量kg/身高m2)；由固定人員操作。分別于治療第0、2、4、8、12周隨訪測定兩組患者血清FPG、血脂系列、尿常規(guī)等生化指標，12周隨訪測定兩組患者HbA1c，計算FPG<6.1 mmol/L及FPG<7.2 mmol/L的達標率，比較兩組血糖控制情況及血糖達標時間差異；于治療第12周行口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test, OGTT)+同步胰島素釋放，測定空腹胰島素(FINS)，服糖粉后60 min、120 min和180 min血清胰島素水平，計算胰島β功能相關指標：HOMA-IR，HOMA-β，血糖曲線下面積(AUC-PG)，胰島素曲線下面積(AUC-INS)，△I60/△G60，Ip/I0，DI及改良β細胞功能指數(shù)(MBCI)，比較上述指標的組間差異，評估胰島功能。具體計算公式如下[10-12]：

HOMA-IR=FINS×FPG/22.5; HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)

AUC-PG=(PG0 min+PG60 min)/2+PG120 min+PG180 min

AUC-INS=(INS0 min+INS60 min)/2+INS120 min+INS180 min

△I60/△G60=(INS60 min-INS0 min)/(PG60 min-PG0 min)

Ip/I0=peak insulin/fasting insulin

DI=(△I60/△G60)/HOMA-IR

MBCI=(INS0 min×PG0 min)/(PG120 min+PG60 min-2×PG0 min)

1.2.5安全性評價指標 主要的安全性指標包括受試者主訴、研究者訪視和體格檢查中發(fā)現(xiàn)的不良事件、實驗室檢查指標中有臨床意義的異常變化、低血糖的發(fā)生率以及藥物耐受性等。

不良反應判定：用藥期間出現(xiàn)惡心嘔吐腹瀉，皮疹皮膚紅癢等癥狀及時記錄，無法耐受者退出試驗，化驗肝腎功能出現(xiàn)異常者退出試驗；根據(jù)2018年ADA對低血糖分類標準[4]，出現(xiàn)嚴重低血糖(出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，自己無法處理)，輕度低血糖(有低血糖癥狀且指尖血糖<3.9 mmol/L，可自行進食后緩解)、低血糖癥狀(僅有低血糖癥狀且指尖血糖>3.9 mmol/L)者分別進行記錄。

根據(jù)主要療效指標HbA1c在3個月后距基線的差值(△HbA1c)計算樣本量。根據(jù)既往文獻報道，設定非劣效界值為δ=-0.65%，標準差經(jīng)估算約為σ=1.4，同時設定α=0.05(單側)，β=0.15，把握度1-β=0.85。采用樣本量計算軟件PASS按照非劣效性研究計算，得到每組所需樣本量為51例，考慮脫落、剔除等因素，最終確定樣本量為每組60例。

2 結 果

2.1 基線資料本研究共篩選156例受試者，隨機化129例，研究組隨機入組66例，最終納入分析61例，對照組隨機入組63例，最終納入分析53例(具體受試者納入流程圖見圖1)。兩組患者性別、年齡、身高、體質量、BMI、FPG、HbA1c等基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)，提示2組受試者之間具有良好的可比性。

圖1 受試者納入流程圖

2.2 有效性評價

2.2.1HbA1c降幅及達標率 治療3個月后，西格列汀組和格列美脲組的HbA1c平均降幅分別為(4.03±1.47)%和(4.13±1.50)%。與基線相比均可見顯著下降(P<0.05)。研究組與對照組間HbA1c平均降幅差值的最小二乘均數(shù)以及雙側95%置信區(qū)間為-0.097(-0.648，0.453)%，下限為-0.648%，大于預先設定的-0.65%的非劣效界值，提示主要療效指標的非劣效性假設成立。

表1 兩組患者的基線資料特征

此外，結果顯示治療3個月后，西格列汀組與格列美脲組患者HbA1c的達標率無統(tǒng)計學差異(P>0.05，圖2)。

圖2 FPG及HbA1c達標率比較

2.2.2FPG的降幅及達標率 結果顯示，西格列汀組患者FPG達到正常值所需時間短(P<0.05，圖3)，1個月后兩組患者FPG均較基線有明顯下降(P<0.05，表2)，且西格列汀組患者FPG更低，較基線下降幅度更大，治療1個月時兩組患者FPG差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3、圖4)；治療3個月后，兩組患者FPG及其較基線下降幅度無統(tǒng)計學差異(P>0.05，表4、圖4)，兩組間相比無統(tǒng)計學差異；HbA1c均明顯下降(P<0.05，表2)。治療1月后FPG<6.1 mmol/L達標率，西格列汀組明顯高于格列美脲組，有統(tǒng)計學差異(P<0.05，圖2A)；而FPG<7.2 mmol/L達標率，西格列汀組輕度高于格列美脲組，無統(tǒng)計學差異。治療3月后FPG及HbA1c達標率，西格列汀組與格列美脲組無統(tǒng)計學差異(P>0.05，圖2B、圖2C)。西格列汀組與格列美脲組相比，患者FPG達標時間短，F(xiàn)PG水平更低，治療1個月后FPG<6.1 mmol/L達標率高，提示西格列汀可以在更短時間內控制高血糖水平，降糖效果更好。

圖3 FPG達標時間比較

2.2.3體質量變化 治療1個月后，西格列汀組患者體質量及BMI較基線水平顯著降低，而格列美脲組患者則較基線水平顯著升高(P<0.05，表2)，且體質量變化程度有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3)。治療3個月后，兩組患者體質量及BMI較基線差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表2)，但兩組患者上述兩指標的變化程度差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表4)。因此，使用西格列汀有利于降低患者體質量及BMI，而格列美脲會增加體質量和BMI。

2.2.4胰島β細胞功能評估 治療3個月后對患者進行口服葡萄糖耐量試驗，計算胰島素抵抗及胰島β細胞功能相關指標，兩組患者胰島β細胞功能指標HOMA-IR、HOMA-β、AUC-PG、AUC-INS、△I60/△G60、Ip/I0、DI及MBCI均未見明顯差異(P>0.05，表5)。

表2 1個月及3個月治療前后各指標值及與基線比較的變化Tab.2 Changes in the values of each index before and after treatmentin January and March compared with the baseline

表3 治療1個月后各指標的比較Tab.3 Comparison of all indexes after 1 month of treatment

圖4 FPG變化趨勢

2.3 安全性評價在治療觀察的3個月內，西格列汀組2例患者出現(xiàn)低血糖癥狀，格列美脲組6例患者出現(xiàn)低血糖癥狀，其中2例出現(xiàn)輕度低血糖，自行進食后癥狀緩解，兩組相比無統(tǒng)計學差異；未觀察到其他不良反應。

3 討 論

在糖尿病人群中，初診2型糖尿病伴高糖毒性患者是特殊而復雜的群體，如何優(yōu)化降糖方案對內分泌科醫(yī)生仍是一個巨大的挑戰(zhàn)。本研究專門針對初診2型糖尿病高糖毒性患者開展，結果表明與格列美脲相比，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療可在短期內降低血糖，“胰島β細胞葡萄糖毒性”是導致胰島β細胞功能障礙的重要原因，持續(xù)高糖毒性會誘發(fā)β細胞特異性轉錄因子失活，誘發(fā)β細胞凋亡，抑制β細胞分泌功能，導致β細胞功能衰竭[13]。若不及時治療，則最終會造成不可逆轉的胰島細胞損害[14]。盡早解除高糖毒性，最大限度地恢復和保護胰島β細胞功能是研究的關鍵所在。研究表明，短期胰島素強化治療是減輕高糖毒性非常有效的方法，它能迅速緩解高葡萄糖毒性，改善胰島素抵抗，恢復胰島β細胞功能[15]。然而，在實際臨床工作中，胰島素治療遇到很多的困難和問題：部分患者因害怕注射或害怕出現(xiàn)低血糖而拒絕胰島素注射治療；可能會出現(xiàn)血糖波動大、體質量增加，注射錯誤等[16]。對于需要長期治療的慢性病，口服藥物治療是有一定優(yōu)勢的[17]。因此，迫切需要探索和改進治療方案以滿足個性化需求。

表4 治療3個月后各指標的比較Tab.4 Comparison of various indexes after 3 months of treatment

表5 兩組患者胰島β細胞功能指標的對比Tab.5 Comparison of islet cell function between the two groups

GLP-1是一種腸促胰素類激素，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌；此外，還可抑制胰高血糖素分泌,維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和延遲胃排空[18]?；谀c促胰素類藥物DPP-IV抑制劑可降解和失活DPP-4酶，導致內源性GLP-1增加2～3倍[7-8]。西格列汀是一種高度選擇性二肽基肽酶-4的酶抑制劑，通過增加內源性GLP-1水平，從而增加血循環(huán)中胰島素釋放，并降低胰高糖素水平來發(fā)揮其降糖作用[8,19]。西格列汀作為單一藥物療法或與其他口服抗糖尿病藥物聯(lián)合使用都具有良好的耐受性，且具有方便的每日1次的口服方案、對體質量的中立性、低血糖風險低、良好的療效和安全性，是治療2型糖尿病患者的重要選擇[20-21]。

低血糖癥是糖尿病的常見并發(fā)癥，可能成為糖尿病發(fā)病率和死亡率的重要危險因素[4]。傳統(tǒng)的降糖藥如磺脲類藥物有低血糖的風險[9]。與傳統(tǒng)促泌劑不同，DPP-4抑制劑是以葡萄糖濃度依賴性的方式促進胰島素分泌[21]，因此降糖的同時低血糖風險降低。最新的薈萃分析匯總了58項RCT研究結果顯示，DPP-4抑制劑均可以顯著的降低FPG和HbA1c，低血糖發(fā)生率低[22]。本研究顯示兩組患者低血糖發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，分析原因主要包括兩個方面：一是本研究入選人群為初診糖尿病患者，胰島功能尚可，肝腎功能正常，對低血糖的代償功能尚可；二是本研究降糖藥物只用了1個月，用藥時間短，低血糖發(fā)生率有待于進一步觀察。

眾所周知，約80%的糖尿病患者超重或肥胖，而體質量增加會加重胰島素抵抗和糖尿病并發(fā)癥的風險[22]。本研究發(fā)現(xiàn)西格列汀在發(fā)揮降糖作用的同時，還有對體質量的積極作用。本研究顯示治療1個月后，西格列汀組患者體質量及BMI較基線水平降低，而格列美脲組患者則較基線水平升高，3個月時兩組患者體質量的變化程度差異有統(tǒng)計學意義，提示格列美脲增加體質量，而西格列汀不增加體質量，這與既往研究的結果類似[9]。因此，對于初診高糖毒性患者，相比較格列美脲，應用西格列汀更有利于管理患者的體質量及BMI。

動物實驗研究顯示，DPP-4抑制劑可抑制小鼠β細胞損傷，抑制凋亡，保存胰島結構，改善HOMA-β指數(shù)，促進β細胞再生，同時抑制胰島α細胞增殖[8,23]。相比較格列吡嗪，西格列汀可以促進胰島α、β細胞比例恢復，促進胰島形態(tài)恢復正常[24]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，應用西格列汀治療3個月后，胰島β細胞指標HOMA-β和胰島素原/胰島素比值明顯改善[25-26]。在人類脂肪組織中，西格列汀可以改善胰島素信號傳導，增強胰島素敏感性[27]。本研究中未發(fā)現(xiàn)兩種藥物對于改善胰島β細胞功能相關指標的差異，分析原因主要包括兩個方面：一是目前胰島功能相關評估指標多是以空腹胰島素和空腹血糖水平為基礎，本研究入選人群為初診糖尿病患者，胰島功能尚可，空腹胰島素水平和空腹血糖水平無統(tǒng)計學差異；二是本研究降糖藥物只用了1月，用藥時間短，胰島β細胞功能指標有待于進一步觀察。

本研究存在以下不足：由于本研究設計還存在局限性，如研究樣本量少、觀察時間短等，因此若要進一步探索兩種藥物對患者胰島β細胞功能是否有影響、不良反應發(fā)生率是否有差別等問題還需更大樣本量、更長時間的隨機對照實驗進行研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)對于初診2型糖尿病伴高糖毒性患者這個特殊而復雜的群體，與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍相比，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療可在短期內降低血糖，F(xiàn)PG達標率更高，有降低體質量及BMI的趨勢，低血糖風險低。因此，從療效性及安全性綜合來看，對于胰島素注射治療有困難的患者，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療服用方便，依從性好，降糖效果明顯，可以作為胰島素治療之外的選擇。