膽囊癌外科治療進(jìn)展：?jiǎn)沃行?0年臨床研究分析

杜智琳，陳 晨，耿智敏，張 東，王作仁，石 磊，白紀(jì)剛，陶 杰，劉青光，王 林

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，陜西西安 710061)

原發(fā)性膽囊癌(primary carcinoma of the gallbladder, PGC)是膽道系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，惡性程度高，早期診斷困難，預(yù)后極差，根治性切除仍然是目前改善PGC患者預(yù)后最有效的治療方法[1]。近年來(lái)，隨著對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)不斷加深，其治療模式已轉(zhuǎn)變?yōu)橐允中g(shù)為主的多學(xué)科綜合治療，肝臟切除范圍、淋巴清掃范圍較前不斷擴(kuò)大，輔助治療如術(shù)后化療、術(shù)前新輔助化療、靶向藥物治療等已逐步開(kāi)展[2-3]。本研究組已對(duì)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院2008-2012年經(jīng)外科手術(shù)治療的438例PGC患者進(jìn)行了回顧性研究，證實(shí)了積極的根治性手術(shù)可改善PGC患者預(yù)后[4]。在此基礎(chǔ)上，本研究回顧性分析本院2008-2017年的10年間收住的經(jīng)外科治療的PGC患者資料，重點(diǎn)分析經(jīng)意向性根治切除的患者數(shù)據(jù)，將數(shù)據(jù)分為2008-2012年及2013-2017年兩個(gè)階段，將前后5年的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比分析，探討近年來(lái)本院PGC診斷及意向性根治切除治療中的變化。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象采用歷史性隊(duì)列研究方法，收集西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院2008年1月-2017年12月收住的經(jīng)外科治療的PGC患者的臨床與病理資料，分析意向性根治切除情況、患者預(yù)后情況。對(duì)于意向性根治切除患者資料的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)如下。納入標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷為PGC的患者；經(jīng)意向性根治切除；不伴隨其他惡性腫瘤；排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷不明確的患者；資料不完善的患者；非PGC患者；姑息性手術(shù)治療的患者；M1期患者。

本研究通過(guò)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)為XJTU1AF2018LSK-095。

1.2 輔助檢查影像學(xué)檢查包括腹部B超、CT及MRI檢查，腫瘤標(biāo)記物檢查包括糖類(lèi)抗原-199(CA-199)、糖類(lèi)抗原-125(CA-125)、癌胚抗原(CEA)等。以血清膽紅素水平高于34.2 μmol/L定義為黃疸。

1.3 手術(shù)方式及分組根據(jù)影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行術(shù)前分期及手術(shù)評(píng)估。術(shù)中根據(jù)探查結(jié)果及快速冷凍切片病理學(xué)檢查報(bào)告進(jìn)一步評(píng)估患者分期。根據(jù)不同分期施行相應(yīng)手術(shù)。

意向性根治切除手術(shù)方式：對(duì)Tis-T1a期患者膽囊切除術(shù)即視為意向性根治切除；對(duì)T1b-T3/N0-2/M0期患者行膽囊切除+肝楔形/Ⅳb+Ⅴ段切除+D1/D2淋巴結(jié)清掃術(shù)；部分T3/N0-2/M0患者行聯(lián)合右半肝/右三葉的膽囊癌根治術(shù)；部分T4/N1-2/M0期患者行包括標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)基礎(chǔ)上聯(lián)合半肝切除、周?chē)K器切除、肝胰十二指腸切除等擴(kuò)大根治術(shù)。D1淋巴清掃定義為區(qū)域淋巴結(jié)清掃，清掃范圍包括12組淋巴結(jié)，D2淋巴清掃定義為擴(kuò)大的淋巴清掃，清掃范圍包括12組淋巴結(jié)、第8組及13組淋巴結(jié)及更遠(yuǎn)范圍的淋巴結(jié)。將經(jīng)意向性根治切除手術(shù)患者分為2008-2012、2013-2017年兩個(gè)階段，比較意向性根治切除率、年齡、性別等一般資料及患者的分期、病理類(lèi)型、手術(shù)方式等資料，分析10年間外科意向性根治切除手術(shù)相關(guān)情況的變化。

姑息性手術(shù)：根據(jù)患者癥狀及具體情況，行減瘤手術(shù)、膽道內(nèi)外引流手術(shù)、消化道重建手術(shù)或腔鏡/剖腹探查。

1.4 病理學(xué)檢查根據(jù)WHO于2010年公布的定義標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重新診斷分類(lèi)[5]，依據(jù)AJCC第八版TNM分期對(duì)患者重新進(jìn)行腫瘤分期[6]。切緣狀態(tài)分別定義為R0(無(wú)病灶殘余)及R1(顯微鏡下可見(jiàn)殘余病灶)。

1.5 隨訪采用門(mén)診或電話進(jìn)行隨訪，以患者死亡為終點(diǎn)，了解患者生存情況，隨訪時(shí)間截至2019年4月。

2 結(jié) 果

2.1 總體收治情況2008-2017年間，本院共收治PGC患者2 159例，其中經(jīng)外科手術(shù)治療共1 072例，其中經(jīng)意向性根治切除手術(shù)503例。根據(jù)收治時(shí)間段對(duì)患者進(jìn)行分組，后5年(2013-2017年)共收治PGC患者1 203例，634例(52.7%)患者經(jīng)外科手術(shù)治療，其中319例患者為意向性根治切除手術(shù)，在經(jīng)外科治療的患者中意向性根治切除率達(dá)50.3%，總體意向性根治切除率為26.5%，較2008-2012年(19.2%)明顯提高(P<0.001)，而男女比例、年齡、膽囊結(jié)石病史在兩組間無(wú)明顯差異。在術(shù)前影像學(xué)檢查方面，2008-2012年期間術(shù)前超聲檢查診斷率為78.5%(277/353)，CT檢查診斷率為78.5%(252/321)，MRI檢查診斷率為59.7%(74/124)；2013-2017年間超聲檢查診斷率為86.3%(468/542)，CT診斷率為85.1%(416/489)，其中包括75例CT血管成像技術(shù)(CTA)檢查，MRI檢查診斷率為64.6%(281/435)，B超及CT診斷率較前5年提高(P<0.05)。2008-2012年間及2013-2017年間的患者血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性率：CA-199為58.2%(146/251)vs. 54.8%(283/516)，CA-125為48.9%(111/227)vs. 45.7%(216/473)，CEA為35.0%(96/274)vs. 44.6%(228/511)，后5年的CEA陽(yáng)性率較前5年有所升高(P<0.05，表1)。

2.2 意向性根治切除療效在2008-2017年的10年間，共有503例患者接受意向性根治切除手術(shù)，男性158例，女性345例，年齡29～88歲，平均年齡(61.94±10.43)歲，共266例(52.9%)患者合并膽囊結(jié)石，共149例(29.6%)意外PGC。

至隨訪結(jié)束，共417例患者得到有效隨訪(82.9%)，其中219例患者因腫瘤死亡，總體患者中位生存時(shí)間為32月，術(shù)后1、3、5年生存率為68.9%、48.4%、41.6%；根據(jù)第八版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行分期，Tis、T1、T2、T3及T4期患者5年生存率分別為100%、83.9%、83.9%、38.5%及10.4%(P<0.05)，N0、N1及N2患者5年生存率分別為58.1%、19.4%、0%(P<0.05，圖1)。

表1 不同時(shí)間段PGC患者的外科治療總體情況Tab.1 Surgical treatment of patients with PGC at different stages

2.3 意向性根治切除患者治療的變化趨勢(shì)根據(jù)患者入院時(shí)間繪制不同臨床病理特征變化曲線，意外PGC、膽囊結(jié)石、T分期、N分期、腫瘤類(lèi)型、病理分化程度、切緣、術(shù)后并發(fā)癥并無(wú)明顯變化趨勢(shì)，而術(shù)前黃疸近年來(lái)呈現(xiàn)逐漸下降趨勢(shì)(圖2)。

將患者分為2008-2012、2013-2017年兩個(gè)時(shí)間段，2008-2012年共完成意向性根治切除184例，其中區(qū)域性根治154例(83.7%)，擴(kuò)大性根治切除術(shù)30例(16.3%)，包括肝胰十二指腸切除術(shù)12例、聯(lián)合胃/十二指腸切除術(shù)3例、聯(lián)合擴(kuò)大肝切除術(shù)15例；2013-2017年完成意向性根治切除319例，其中區(qū)域性根治287例(90%)，擴(kuò)大性根治切除32例(10%)，其中包括聯(lián)合結(jié)腸部分切除7例，聯(lián)合胃/十二指腸切除5例，肝胰十二指腸切除術(shù)6例，聯(lián)合擴(kuò)大肝切除術(shù)14例。

圖1 意向性根治切除的膽囊癌患者的預(yù)后情況

圖2 2008-2017年經(jīng)意向性根治切除的PGC患者臨床病理特征變化情況

與2008-2012年本院資料相比，后5年(2013-2017年)術(shù)前黃疸患者比例(7.8%vs. 14.7%，P<0.05)，行D2淋巴清掃的患者明顯增高(74.0%vs. 26.1%，P<0.001), 清掃所得總淋巴結(jié)數(shù)明顯增高(8.07±5.18vs. 5.89±3.14，P<0.001), 此外R0切緣所占比例明顯增高(95.6%vs. 89.7%，P<0.05)，其余臨床病理特征如T分期、N分期、意外PGC、肝臟侵犯、病理分化程度等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

3 討 論

PGC是最常見(jiàn)的膽道惡性腫瘤，根據(jù)鄒聲泉等[7]報(bào)道，陜西省PGC在同期膽道疾病的構(gòu)成比最高，為3.8%。既往對(duì)陜西省PGC患者進(jìn)行的臨床流行病學(xué)調(diào)查研究提示，近年來(lái)PGC的絕對(duì)發(fā)病人數(shù)呈明顯增加趨勢(shì)[4]，本研究結(jié)果同樣體現(xiàn)了這一趨勢(shì)。

表2 2008-2012年與2013-2017年意向性根治切除手術(shù)患者臨床病理特征的比較Tab.2 Comparison of clinicopathological characteristics of PGC patients who underwent radical intent resection in 2008-2012 and in 2013-2017[n/(%)]

2013-2017年我院收治PGC患者為1 203例，較2008-2012年期間增加25.8%，634例(52.7%)患者經(jīng)外科手術(shù)治療，其中319例患者為意向性根治切除手術(shù)，總體意向性根治切除率為26.5%，較2008-2012年意向性根治切除率(19.2%)明顯提高(P<0.001)，這與精準(zhǔn)的術(shù)前評(píng)估、手術(shù)的規(guī)范化、手術(shù)技術(shù)的提高及圍手術(shù)期管理技術(shù)的進(jìn)步均密切相關(guān)。

影像學(xué)評(píng)估是PGC術(shù)前精準(zhǔn)評(píng)估的最重要部分，在本組數(shù)據(jù)中，2013-2017年行外科治療的PGC患者的B超診斷率為86.3%，CT為85.1%，均高于2008-2012年的數(shù)據(jù)。B超檢查因其簡(jiǎn)便、易行、無(wú)創(chuàng)傷，被公認(rèn)為是膽道疾病的首選檢查方法。CT對(duì)PGC定性?xún)?yōu)于B超，對(duì)進(jìn)展期PGC確診率高于B超，但對(duì)早期病例不如B超敏感。CT對(duì)中晚期病例及腫瘤定性和發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移等方面敏感性高于B超，有助于PGC的術(shù)前分期和手術(shù)方案規(guī)劃。二者結(jié)合應(yīng)用可提高PGC的檢出率[8]。同時(shí)近年來(lái)CT血管成像技術(shù)(CTA)及三維可視化技術(shù)在PGC術(shù)前評(píng)估中逐步普遍應(yīng)用，對(duì)PGC尤其是進(jìn)展期PGC術(shù)前分期的精準(zhǔn)評(píng)估、精確的手術(shù)方案設(shè)定提供了重要信息[9]。

PGC合并黃疸主要因腫瘤侵犯膽道引起，并非PGC根治性手術(shù)的禁忌癥，部分黃疸患者經(jīng)外科根治性切除后仍可獲得長(zhǎng)期生存[10]，但在黃疸患者中根治性切除率明顯低于無(wú)黃疸患者[11]，且術(shù)后并發(fā)癥、二次手術(shù)可能性均明顯升高[10]，預(yù)后相對(duì)較差[12]。本組意向性根治切除患者中，近5年術(shù)前黃疸患者的比例呈現(xiàn)出下降趨勢(shì)，這與影像學(xué)診斷技術(shù)的進(jìn)步以及更精確的術(shù)前評(píng)估相關(guān)，這有助于降低術(shù)后并發(fā)癥，改善患者總體預(yù)后。

PGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈現(xiàn)出隨T分期增高而增高的趨勢(shì)，同時(shí)也是影響患者預(yù)后的最重要因素之一[13-15]。與2008-2012年相比，后5年(2013-2017年)我中心PGC意向性根治切除手術(shù)的最顯著變化是淋巴清掃范圍的擴(kuò)大及清掃所得淋巴結(jié)數(shù)目明顯增加，D2淋巴清掃所占比例達(dá)74.0%；在陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)并無(wú)明顯變化的情況下，清掃所得總淋巴結(jié)數(shù)由2008-2012年的(5.89±3.14)個(gè)提升至(8.07±5.18)個(gè)。胰頭后淋巴結(jié)(13a)轉(zhuǎn)移為患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)可作為遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前哨淋巴結(jié)[16]。我國(guó)2015版PGC診斷和治療指南中，針對(duì)PGC的淋巴清掃，推薦對(duì)13a組淋巴結(jié)陰性患者行肝十二指腸韌帶(12組)和肝動(dòng)脈(8組)淋巴結(jié)清掃，13a組淋巴結(jié)陽(yáng)性患者行肝十二指腸韌帶(12組)、肝總動(dòng)脈(8組)、胰頭周?chē)?13組)和腹腔干周?chē)?9組)淋巴結(jié)清掃[17]，在2019版指南中已變更為推薦至少獲取6枚淋巴結(jié)送檢[18]。而隨著AJCC指南的更新，PGC的N分期依據(jù)以由陽(yáng)性淋巴結(jié)位置變更為陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)量，推薦清掃所得總淋巴結(jié)數(shù)也同樣由第6版指南推薦清掃所獲總淋巴結(jié)數(shù)目≥3枚提升至AJCC第8版指南推薦的≥6枚[19-20]，這均對(duì)淋巴清掃范圍提出了更高要求。我們既往的研究結(jié)果提示，對(duì)于N1+患者行D2清掃雖不能改善患者預(yù)后，但行D2清掃可發(fā)現(xiàn)跳躍性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者[18]，有助于獲得更精確的分期以評(píng)估預(yù)后。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，D1淋巴清掃往往不能獲得6枚以上淋巴結(jié)；國(guó)外研究報(bào)道對(duì)于N0患者，D2淋巴結(jié)清掃術(shù)亦可改善預(yù)后，因此，對(duì)所有意向性根治切除的患者都應(yīng)行D2淋巴結(jié)清掃[21]。本研究數(shù)據(jù)顯示，后5年(2013-2017年)擴(kuò)大了淋巴清掃的范圍后，患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生概率(3.47%)較2008-2012年卻呈現(xiàn)出下降趨勢(shì)，提示擴(kuò)大淋巴清掃范圍并不影響PGC手術(shù)的安全性。因此，無(wú)論從獲取足夠的淋巴結(jié)以進(jìn)行準(zhǔn)確分期還是從改善預(yù)后的角度出發(fā)，淋巴清掃范圍的擴(kuò)大均將是PGC意向性根治切除的趨勢(shì)。

總之，本研究回顧性分析了西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院2008-2017年收治的經(jīng)外科手術(shù)治療的PGC患者資料，結(jié)果顯示2013-2017年的意向性根治切除率(26.5%)較2008-2012年(19.2%)明顯提高，在經(jīng)意向性根治切除的患者中，術(shù)前黃疸患者比例降低，行D2淋巴清掃的患者比例增高，清掃所得總淋巴結(jié)數(shù)增高，R0切除所占比例增高。