特發(fā)性膜性腎病伴局灶節(jié)段性腎小球硬化病變的研究進(jìn)展

江 嫚，萬 程，張 春

(1.華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院，武漢 430074；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科，武漢 430074)

特發(fā)性膜性腎病(IMN)是成人腎病綜合征的常見癥狀，其發(fā)病率在我國(guó)呈顯著上升趨勢(shì)[1-2]。IMN患者的預(yù)后常存在較大的異質(zhì)性[3]，影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素包括持續(xù)大量蛋白尿[4]、高抗磷脂酶A2受體抗體滴度[5]、年齡[6]、確診時(shí)血清肌酐水平升高或5年內(nèi)腎功能明顯下降[3,7]及慢性小管間質(zhì)損傷等[8]。有研究指出，合并局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)病變也是IMN重要的預(yù)后危險(xiǎn)因素[9-11]。本研究結(jié)合近年來IMN合并FSGS病變的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以了解IMN合并FSGS病變的臨床病理特點(diǎn)、預(yù)后及發(fā)病機(jī)制，為IMN患者病情分層和治療提供科學(xué)決策。

1 IMN合并FSGS病變的發(fā)病情況

IMN合并FSGS病變的發(fā)病率差異較大(2.6%～46.8%)[9,12]，可能歸因于地域、種族、基因易感和腎活檢政策的差異以及FSGS病變局灶、節(jié)段性分布的特點(diǎn)，比早期文獻(xiàn)報(bào)道的30%～42%的發(fā)病率[13-14]及2004年后發(fā)表的IMN合并FSGS病變的發(fā)病率多降至10%～25%，甚至更低[9-10，15-18]。可能與2004年頒布的《FSGS哥倫比亞病理分型標(biāo)準(zhǔn)》[19]對(duì)相關(guān)病變的精確定義有關(guān)。國(guó)內(nèi)有學(xué)者回顧了院內(nèi)確診的716名IMN患者的資料，46.8%的患者合并節(jié)段硬化病變，其中符合哥倫比亞分型者只占24.3%[9]。

2 IMN合并FSGS的病變病理特征

2.1 IMN中FSGS的病變類型

FSGS的病變按其形態(tài)特征可分為非特異型(not otherwise specified variant，NOS)、門周型、細(xì)胞型、頂部型以及塌陷型。有研究報(bào)告，IMN的患者可合并NOS型、頂部型及門周型FSGS病變，極少見合并細(xì)胞型或塌陷型病變者[17]。Gu等[12]研究指出，無論是合并FSGS病變的IMN患者或原發(fā)性FSGS患者，NOS型最為常見，細(xì)胞型在IMN患者中不可見。此外，He等[9]在IMN患者中發(fā)現(xiàn)了非典型局灶節(jié)段病變(atypical focal segmental lesions，aFSL)，表現(xiàn)為單純的節(jié)段性球囊黏連、足細(xì)胞增生、腎小球基底膜增厚或系膜基質(zhì)增生。原發(fā)性FSGS的臨床病理特征和預(yù)后因病變類型的不同而表現(xiàn)出很大差異[20]，但I(xiàn)MN中，不同的FSGS病變類型對(duì)整個(gè)疾病治療意義卻少有研究。

2.2 IMN合并FSGS的病理特點(diǎn)

球性硬化在合并FSGS病變的IMN患者中表現(xiàn)突出。Li等[15]研究顯示，IMN合并FSGS病變患者中有56%的人存在球性硬化，顯著高于單純IMN患者組(40.5%)。此外，合并FSGS病變患者硬化腎小球所占的比例也顯著增高[9,12,17]。硬化所致有效濾過面積的減少不僅使腎臟整體濾過功能下降，也對(duì)殘余腎單位造成代謝壓力。Gupta等[17]發(fā)現(xiàn)非硬化性腎小球的平均腎小球橫截面積和容積在合并FSGS病變的IMN患者中顯著增加，表明IMN患者可能存在腎小球高灌注和高濾過狀態(tài)，可能與FSGS病變的形成有關(guān)。

腎小球系膜區(qū)擴(kuò)張也是IMN合并FSGS病變的顯著特征之一。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，IMN合并FSGS病變的系膜區(qū)擴(kuò)張主要是由系膜基質(zhì)堆積所引起的，合并FSGS病變患者不僅系膜基質(zhì)增加的發(fā)生率高，其擴(kuò)張程度也較單純的IMN患者嚴(yán)重[9,14-16]。

單純IMN中，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞增生比較罕見。然而，Li[15]和Gupta[17]在研究中發(fā)現(xiàn)了合并FSGS病變的IMN患者，其腎小球內(nèi)可見內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞增生。Morita等[16]指出，雖然在合并FSGS病變的IMN患者中腎小球存在系膜細(xì)胞增生，但內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量在明顯減少。

FSGS病變可引起相應(yīng)腎單位的小管間質(zhì)區(qū)發(fā)生缺血、缺氧損傷。有研究報(bào)道，在合并FSGS病變的IMN患者中，腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化及小血管硬化改變者比較常見，且慢性損傷程度更加嚴(yán)重[9,12,14-15,17,21]。此外，Gu等[12]發(fā)現(xiàn)具有合并病變患者的間質(zhì)慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度有所增加，提示腎小管間質(zhì)區(qū)存在持續(xù)慢性損傷狀態(tài)。除了上述慢性損傷外，Li等[15]報(bào)道，在IMN伴FSGS病變的病例中，急性小管間質(zhì)損傷更加明顯，可表現(xiàn)為腎小管上皮扁平化、刷狀緣脫落和細(xì)胞壞死以及非萎縮區(qū)管腔內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。

FSGS病變作為一種慢性病理?yè)p傷經(jīng)常出現(xiàn)在晚期IMN患者中。研究認(rèn)為，在IMN患者中，F(xiàn)SGS病變的出現(xiàn)可能與病程長(zhǎng)短有關(guān)[15,17]。在Gu等[12]的研究中，IMN合并FSGS病變患者有75%處于晚期(Ⅲ期及IV期)，在單純IMN患者中有40.5%的人處于晚期。雖然IMN分期與FSGS病變的出現(xiàn)有一定的相關(guān)性，但存在FSGS病變的特異性并不顯著，I期IMN患者也存在合并FSGS的病變。

2.3 IMN合并FSGS病變的臨床表現(xiàn)

IMN好發(fā)于中老年男性，常表現(xiàn)為腎病綜合征。研究結(jié)果顯示，近一半的IMN患者發(fā)病時(shí)合并高血壓，其中合并FSGS病變的患者血壓更高，高血壓的患病率也較高[9,14-15,17]。Dumoulin等[14]從預(yù)后的角度特別強(qiáng)調(diào)了IMN患者中FSGS病變與高血壓之間的相關(guān)性，他們發(fā)現(xiàn)高血壓是IMN患者伴與不伴FSGS病變之間唯一存在差異的臨床指標(biāo)，IMN合并FSGS病變患者的舒張壓顯著升高。另一方面，合并高血壓的IMN患者，F(xiàn)SGS病變的發(fā)生比例也在顯著增加[22]。

IMN的蛋白尿水平是目前反映患者病情及指導(dǎo)治療的關(guān)鍵臨床特征。研究指出，蛋白尿水平可能與FSGS病變有一定的關(guān)聯(lián)性。國(guó)外有學(xué)者報(bào)道其隊(duì)列中有92.6%的IMN合并FSGS病變患者在腎活檢時(shí)檢測(cè)出腎病范圍蛋白尿，比單純IMN患者更容易出現(xiàn)大量尿蛋白排泄[23]。不僅如此，合并FSGS病變IMN患者蛋白尿的程度也比較嚴(yán)重[11,17]。也有學(xué)者對(duì)此觀點(diǎn)持懷疑態(tài)度，在他們的研究中并未發(fā)現(xiàn)伴與不伴FSGS病變的IMN患者尿蛋白水平存在顯著差異[9,16]。

血肌酐水平與估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)是臨床上反映腎功能的常用指標(biāo)。目前普遍認(rèn)為，IMN合并FSGS病變患者較單純IMN患者的基線血肌酐水平更高、eGFR更低[9,11,15,17]。Heeringa等[21]發(fā)現(xiàn)IMN合并FSGS病變患者腎活檢時(shí)血肌酐及eGFR水平與該患者出現(xiàn)FSGS病變的腎小球所占比例顯著相關(guān)。部分IMN患者在初次腎活檢時(shí)不伴FSGS病變，當(dāng)發(fā)生eGFR進(jìn)行性下降或進(jìn)展為終末期腎臟病(ESRD)后，行重復(fù)腎活檢時(shí)可見腎小球內(nèi)出現(xiàn)典型的FSGS病變[14]，由此可見，IMN患者的腎功能與FSGS病變的形成可能有一定的關(guān)系。

2.4 IMN合并FSGS病變的預(yù)后

IMN的預(yù)后不良主要包括治療后蛋白尿無緩解、血肌酐較基線水平倍增或eGFR下降超過基線水平50%以及發(fā)展到ESRD。有研究指出，合并FSGS病變可影響IMN患者治療后蛋白尿的緩解。Gupta等[17]統(tǒng)計(jì)了單純接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑對(duì)患者蛋白尿的緩解情況，發(fā)現(xiàn)單純IMN患者的尿蛋白在治療后明顯減少，而合并FSGS病變患者的蛋白尿均未達(dá)到完全或部分緩解。在接受免疫抑制治療的患者中，合并FSGS病變者的治療效果更差[13，15]。Li等[15]報(bào)道的180名接受免疫抑制治療的IMN患者中，單純IMN患者的治療有效率為82.2%(包括完全或部分緩解)，而合并FSGS病變的患者為64.7%。進(jìn)一步的亞組分析顯示，選擇單純激素治療或激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療時(shí)，兩組患者的尿蛋白緩解率沒有顯著差異，而選擇激素聯(lián)合環(huán)孢素或他克莫司治療時(shí)，合并FSGS病變患者的尿蛋白緩解率(50.0%)顯著低于單純IMN患者(86.2%)。由此可見，F(xiàn)SGS病變可能對(duì)IMN患者選擇治療方案有一定的指導(dǎo)意義。也有少數(shù)學(xué)者并不認(rèn)可FSGS病變對(duì)IMN患者治療效果的影響[21,23]。Heeringa等[21]認(rèn)為，單純IMN患者的尿蛋白緩解率雖略高于伴FSGS病變患者，但差異并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并由此推斷IMN患者是否合并FSGS病變不會(huì)對(duì)治療效果產(chǎn)生顯著影響。

國(guó)外數(shù)項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究均發(fā)現(xiàn)合并FSGS病變的IMN患者更容易進(jìn)展到ESRD[14,23]。He等[9]在IMN預(yù)后研究中進(jìn)一步區(qū)分出合并aFSL和經(jīng)典FSGS病變分型的臨床結(jié)局。在近24個(gè)月的隨訪結(jié)束后，合并FSSG病變患者組中有16%的患者eGFR下降超過50%或進(jìn)展到ESRD，顯著高于單純IMN患者組(3.1%)和合并aFSL組(2.5%)。進(jìn)一步數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，合并NOS和頂部型FSGS病變的患者更容易出現(xiàn)腎功能下降或進(jìn)展到ESRD，提示IMN中FSGS病變的分型可能對(duì)預(yù)后有一定影響。

合并FSGS病變的IMN患者常表現(xiàn)出較差的預(yù)后，但它能否作為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍有爭(zhēng)議。Chen等[10]通過COX回歸模型發(fā)現(xiàn)FSGS病變和小管間質(zhì)纖維化是IMN患者腎功能下降20%、50%或進(jìn)展到ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)研究結(jié)果也支持FSGS病變對(duì)不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值，且在排除aFSL的混雜效應(yīng)后，其預(yù)測(cè)能力更加明確[9]。有學(xué)者試圖在IMN中引入“FSTIV評(píng)分”的概念，期望在IMN患者中尋找光鏡下容易識(shí)別并可用于評(píng)估患者病情的組織學(xué)參數(shù)，從病理學(xué)層面簡(jiǎn)化IMN患者的病情分層。FSTIV評(píng)分內(nèi)容主要有FSGS病變、腎小管萎縮(tubular atrophy，TA)、間質(zhì)纖維化(interstitial fibrosis，IF)、血管透明變性(vascular hyalinosis，VH)。研究者通過對(duì)752名IMN患者長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SGS病變、TA、IF和VH與結(jié)局腎功能水平呈顯著負(fù)相關(guān)，其中，腎功能惡化速度與腎活檢時(shí)合并FSGS病變關(guān)系最為密切，同時(shí)，F(xiàn)SGS的合并以及TA、IF的嚴(yán)重程度是重要的預(yù)后危險(xiǎn)因素。另外，F(xiàn)STIV評(píng)分對(duì)IMN患者的免疫抑制治療效果也具有提示作用，F(xiàn)STIV評(píng)分>1的患者可能更適合于免疫抑制治療[11]，進(jìn)一步證實(shí)了組織學(xué)評(píng)價(jià)在IMN療效預(yù)測(cè)及預(yù)后判斷中的重要作用，但其在臨床實(shí)踐中的可行性、準(zhǔn)確性和特異性仍需做進(jìn)一步驗(yàn)證。

FSGS病變對(duì)IMN臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值并沒有得到廣泛認(rèn)可。部分研究指出，F(xiàn)SGS病變的獨(dú)立臨床參數(shù)并不能對(duì)IMN患者的長(zhǎng)期預(yù)后起到有效的預(yù)測(cè)作用[6-7,18,21]。Heeringa等[21]研究結(jié)果顯示，雖然不伴有FSGS病變IMN患者的蛋白尿緩解率稍高，但與最終進(jìn)展到腎臟失功的患者比例相似。Troyanov等[18]發(fā)現(xiàn)，合并FSGS病變、腎小管間質(zhì)損傷或血管硬化的IMN患者腎存活率較低，與性別、年齡和血壓與腎臟功能密切相關(guān)，一般老齡、高血壓人群的基礎(chǔ)腎功能更差、更容易出現(xiàn)腎臟病進(jìn)展[24]，在調(diào)整年齡、血壓和基線肌酐清除率等臨床參數(shù)后發(fā)現(xiàn)，合并FSGS病變對(duì)腎存活率產(chǎn)生的負(fù)面影響隨之消失，因此不能輕易認(rèn)為IMN預(yù)后不良是疊加FSGS等慢性病變所致，有可能與腎活檢時(shí)的基礎(chǔ)狀態(tài)有關(guān)。綜上所述，F(xiàn)SGS病變對(duì)IMN不良預(yù)后的預(yù)測(cè)作用十分有限。

3 IMN中FSGS病變的發(fā)生機(jī)制

IMN中FSGS病變的發(fā)生機(jī)制尚不明確，相關(guān)研究也較缺乏。足細(xì)胞的持續(xù)損傷是形成原發(fā)和繼發(fā)性FSGS的基礎(chǔ)[25]，雖然IMN中存在針對(duì)足細(xì)胞的致病抗體，但少有研究探討足細(xì)胞損傷在IMN患者FSGS病變形成中的作用。最近，Morita等[16]提出IMN腎小球內(nèi)皮細(xì)胞丟失可能是形成FSGS病變的關(guān)鍵因素。通過組織形態(tài)分析發(fā)現(xiàn)，IMN患者普遍伴有內(nèi)皮細(xì)胞和毛細(xì)血管袢減少以及細(xì)胞外基質(zhì)增多和腎小球基底膜(GBM)增厚，這些現(xiàn)象在合并FSGS病變時(shí)更加明顯。合并FSGS病變的腎小球內(nèi)CD68陽(yáng)性巨噬細(xì)胞的增多與內(nèi)皮細(xì)胞的減少相適應(yīng)，可能是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的關(guān)鍵炎性細(xì)胞。研究者還對(duì)足細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)進(jìn)行半定量測(cè)定，雖然未發(fā)現(xiàn)伴與不伴FSGS病變IMN患者間VEGF的表達(dá)差異，但他們推測(cè)增厚的GBM可能阻斷了VEGF對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用，參與IMN中FSGS病變的形成，但其具體機(jī)制仍有待研究。

4 總結(jié)

IMN患者的療效和預(yù)后具有顯著的異質(zhì)性，其影響因素已有大量研究報(bào)道。近年來，有研究指出，F(xiàn)SGS病變是IMN的重要預(yù)后危險(xiǎn)因素，但仍存在很大爭(zhēng)議。本研究針對(duì)IMN合并FSGS病變的發(fā)病情況、病理特征、臨床表現(xiàn)、療效及預(yù)后以及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了綜述，以明確FSGS病變?cè)贗MN患者的病情評(píng)估、治療決策和預(yù)后判斷等方面的價(jià)值。

目前，對(duì)IMN中FSGS病變的發(fā)病機(jī)制研究仍較少，仍需國(guó)內(nèi)外同仁做進(jìn)一步研究與探討，為有效延緩IMN的進(jìn)展和探索新型治療藥物提供理論基礎(chǔ)。