基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討麻黃附子細(xì)辛湯治療兒童哮喘的作用機(jī)制研究

付宇 鄧娜 田書芳

摘要 目的：利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法預(yù)測麻黃附子細(xì)辛湯治療兒童哮喘的活性成分，并預(yù)測其作用靶點(diǎn)，探討其可能的作用機(jī)制。方法：用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)（TCMSP）和GeneCards數(shù)據(jù)庫收集麻黃附子細(xì)辛湯的活性成分及靶點(diǎn)，采用STRING數(shù)據(jù)庫和Cytoscape軟件構(gòu)建藥物-活性成分-靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)和作用于哮喘的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，通過ClusterProfiler語言包進(jìn)行GO和KEGG通路的富集分析。結(jié)果：通過口服生物利用度（OB）≥30%、類藥性（DL）≥0.18篩選得到35個(gè)有效活性成分，包括槲皮素、木犀草素、（+）-兒茶素等，收集了171個(gè)靶點(diǎn)，包括JUN、AKT1、MAPK1、MAPK3、RELA和IL6等，并富集得到多條GO功能和KEGG通路，比如TNF信號通路，AGE-RAGE信號通路、IL-17信號通路、HIF-1信號通路等。結(jié)論：麻黃附子細(xì)辛湯可能通過抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)，促進(jìn)氣管重塑，改善氣管堵塞等而發(fā)揮治療兒童哮喘的作用。

關(guān)鍵詞 麻黃附子細(xì)辛湯;兒童哮喘;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);作用機(jī)制

Abstract Objective：To predict the active chemicals and targets on childhood asthma and explore the mechanism of Mahuang Fuzi Xixin decoction.Methods：Based on TCMSP and Genecards database，the active chemicals and chemicals-targets were gathered.Then drug-chemicals-targets network and PPI network were performed utilizing string database and Cytoscape software.Finally，GO and KEGG enrichment analysis were carried out by using Cluster Profiler package in R RStudio software.Results：With the setting of OB≥30% and DL≥0.18，35 active chemicals were gathered，including quercetin，luteolin，（+）-catechin and so on and 171 targets（JUN，AKT1，MAPK1，MAPK3，RELA，IL6，etc）were fished out.GO and KEGG pathways were gathered and analysed，including TNF signaling pathway，AGE-RAGE signaling pathway，IL-17 signaling pathway，HIF-1 signaling pathway and so on.Conclusion：Mahuang Fuzi Xixin Decoction may play a role in treating childhood asthma，inhibiting the expression of inflammatory factors and improving tracheal obstruction，through regulating multiple components，multiple targets，multiple signaling pathways.

Keywords Mahuang Fuzi Xixin Decoction; Childhood asthma; Network Pharmacology; Mechanism

中圖分類號：R285文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.24.005

哮喘被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為四大頑疾之一，而在我國哮喘死亡率明顯高于其他國家，且有1/3的哮喘患者是兒童[1]。兒童哮喘即兒童支氣管哮喘，是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥，常伴有喘息、氣促、胸悶和咳嗽等癥狀，嚴(yán)重影響了兒童的生長發(fā)育與身心健康[2-3]。麻黃附子細(xì)辛湯源自《傷寒論》，由麻黃（MH）、附子（FZ）和細(xì)辛（XX）三味中藥組成，具有助陽解表之功效，用于治療太陽少陰兩感疾病，比如帶狀皰疹，偏頭痛，喑啞等[4-7]。隨著現(xiàn)代社會(huì)快速發(fā)展，麻黃附子細(xì)辛湯的應(yīng)用范圍越來越廣泛，研究發(fā)現(xiàn)該藥對兒童哮喘有一定的治療效果，但是其作用機(jī)制尚不清楚[8-9]。中藥復(fù)方成分復(fù)雜，機(jī)制不清，闡明其作用機(jī)制是亟待解決的難題，而網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是結(jié)合藥理學(xué)和藥效學(xué)的一個(gè)新興領(lǐng)域，具有整體性和系統(tǒng)性的特點(diǎn)，這與中醫(yī)基于辨證論治、協(xié)同作用的總體思路相吻合[10-12]。它可以解釋中藥的活性化學(xué)成分和靶點(diǎn)，闡明其作用機(jī)制，預(yù)測新的并發(fā)癥，并發(fā)現(xiàn)藥物的綜合作用。因此，本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法探討麻黃附子細(xì)辛湯治療兒童哮喘的作用機(jī)制，為麻黃附子細(xì)辛湯的進(jìn)一步研究提供參考。見圖1。

1 資料與方法

1.1 活性成分及靶點(diǎn)的收集 選用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)（TCMSP）（http：//tcmspw.com/tcmsp.php），GeneCards數(shù)據(jù)庫（https：//www.genecards.org），UniProt數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org/），STRING數(shù)據(jù)庫（https：//www.string-db.org/），Cystoscope3.7.2軟件。分別以麻黃、附子、細(xì)辛為關(guān)鍵詞，從TCMSP軟件（http：//tcmspw.com/tcmsp.php）中逐一獲取麻黃附子細(xì)辛湯中三味中藥的所有化學(xué)成分。以口服生物利用度（OB）≥30%和類藥性（DL）≥0.18作為篩選條件，從而得到活性成分。活性成分的作用靶點(diǎn)從TCMSP數(shù)據(jù)庫中獲得，把靶點(diǎn)名稱輸入U(xiǎn)niProt數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org/），獲得其相應(yīng)靶點(diǎn)的人源靶點(diǎn)基因名稱。以“Childhood Asthma”為檢索詞，利用GeneCards（https：//www.genecards.org）數(shù)據(jù)庫，設(shè)定物種為“Homo Sapiens”，檢索哮喘潛在靶點(diǎn)信息。將獲得的靶點(diǎn)名稱輸入到UniProt數(shù)據(jù)庫中得到靶點(diǎn)的基因名稱（Gene Name）。利用韋恩在線繪制工具，將活性成分的靶點(diǎn)與疾病的靶點(diǎn)進(jìn)行匹配，交集部分為麻黃附子細(xì)辛湯作用于兒童哮喘的潛在靶點(diǎn)。

1.2 網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建 將活性成分與對應(yīng)靶點(diǎn)信息導(dǎo)入Cystoscape3.7.2軟件，構(gòu)建活性成分與靶點(diǎn)的可視化網(wǎng)絡(luò)圖。將交集部分的靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫中，設(shè)定物種為“Homo Sapiens”，設(shè)置最高置信度值為0.9，并隱藏離散的靶點(diǎn)，構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖。

1.3 基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析 設(shè)定P<0.001，利用RStudio中ClusterProfiler包進(jìn)行GO富集分析和KEGG代謝通路分析。先將基因名稱轉(zhuǎn)化為“ENTREZ ID”，選擇OrgDb為“org.Hs.eg.db”，進(jìn)行GO和KEGG富集分析[13]。

2 結(jié)果

2.1 活性成分的篩選 從363個(gè)麻黃成分中篩選出23個(gè)活性成分，從65個(gè)附子成分中篩選出21個(gè)活性成分，從192個(gè)細(xì)辛成分中篩選出8個(gè)活性成分。刪除1個(gè)重復(fù)化合物，去除與疾病靶點(diǎn)無相關(guān)的化合物，最終得到35個(gè)活性成分，其中，麻黃成分22個(gè)，附子成分6個(gè)，細(xì)辛成分7個(gè)。見表1。

2.2 收集的靶點(diǎn) 從TCMSP中獲得3 919個(gè)麻黃靶點(diǎn)，139個(gè)附子靶點(diǎn)，1 668個(gè)細(xì)辛靶點(diǎn)，在GeneCards數(shù)據(jù)庫中共獲得兒童哮喘有關(guān)靶點(diǎn)4 096個(gè)，刪除重復(fù)的靶點(diǎn)以及非人類的靶點(diǎn)共獲得216個(gè)成分靶點(diǎn)，最終得到171個(gè)活性成分作用于哮喘的靶點(diǎn)。見圖2。其中，PTGS1、ESR1、PTGS2、ACHE、PRSS1、NCOA2、PGR、ADRA1B、SCN5A、ADRB2、NCOA1等11個(gè)靶點(diǎn)為麻黃、附子、細(xì)辛共有;NR3C2和CHEK1為麻黃和附子共有靶點(diǎn);AR、PPARG、CHRM2、NOS2、CHRM1、SLC6A2、F7、RELA、IKBKB、AKT1、BCL2、BAX、TNFSF15、JUN、CASP3、MAPK8、MMP1、STAT1、HMOX1、CYP3A4、CYP1A2、CYP1A1、ICAM1、SELE、VCAM1、NR1I2、CYP1B1、ALOX5、HAS2、GSTP1、AHR、PSMD3、INSR、GSTM1、AKR1C3、SLPI、CCND1、IL10、NOS3、CHRM3、CHRM4、SLC6A4、OPRM1、UGT1A1、ESR2等45個(gè)靶點(diǎn)為麻黃細(xì)辛共有。說明麻黃附子細(xì)辛湯不同的成分，通過相通的靶點(diǎn)，進(jìn)而起到協(xié)同治療哮喘的作用，配伍具有一定的科學(xué)性。

2.3 網(wǎng)絡(luò)圖分析 通過Cystoscape3.7.2軟件，繪制了活性成分與靶點(diǎn)的可視化網(wǎng)絡(luò)圖。見圖3。活性成分的平均度值是6，其中Quercetin（槲皮素）、Luteolin（木犀草素）、Kaempferol、Naringenin（柚皮素）、Stigmasterol和Beta-Sitosterol的度值最高，分別為115、47、45、24、24和24，因此這6個(gè)成分是與兒童哮喘相關(guān)性最大的成分。

將交集靶點(diǎn)輸入到STRING 11.0數(shù)據(jù)庫中構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)。設(shè)定物種為“Homo sapiens”，最低相互作用閥值設(shè)為高置信度0.7，其余參數(shù)保持默認(rèn)，獲得蛋白互作關(guān)系（圖4），并導(dǎo)出蛋白相互作用關(guān)系（string_interactions）的TSV格式數(shù)據(jù)文件。并通過R程序，統(tǒng)計(jì)頻次前20靶點(diǎn)，并繪制條形圖（圖5）。結(jié)果顯示，蛋白互作頻次較高的有JUN、AKT1、MAPK1、MAPK3、RELA、IL6等，表明此6個(gè)靶點(diǎn)在治療兒童哮喘中發(fā)揮主要作用。

2.4 GO和KEGG富集分析 生物過程主要富集在對有毒物質(zhì)的應(yīng)答反應(yīng)，對細(xì)胞外刺激的反應(yīng)，對氧化應(yīng)激的反應(yīng)以及對營養(yǎng)水平的反應(yīng)等;分子功能主要富集在蛋白質(zhì)異二聚活性，輔因子結(jié)合，近端啟動(dòng)子序列特異性DNA結(jié)合，細(xì)胞因子受體結(jié)合以及受體調(diào)節(jié)活性等;細(xì)胞組分主要富集在膜筏、膜微區(qū)以及膜區(qū)等。從KEGG通路分析可以看出，麻黃附子細(xì)辛湯可以調(diào)控PI3K-AKT信號通路、AGE-RAGE信號通路、TNF信號通路、IL-17信號通路、HIF-1信號通路、內(nèi)分泌抵抗、松弛素信號通路、Toll樣受體信號通路、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑、T細(xì)胞受體信號通路、NF-κB信號通路等多條通路。見圖6。

3 討論

兒童支氣管哮喘是一種慢性氣管炎癥性疾病，氣道呈現(xiàn)高反應(yīng)狀態(tài)，與平滑肌功能障礙以及氣道炎癥均有關(guān)[14]。中醫(yī)認(rèn)為，兒童支氣管哮喘病因?yàn)樘?，誘因?yàn)橥庑埃惦S氣升，氣因痰阻，壅塞氣道不利通暢，肺失宣降。在治療上，采用辨證論治。寒痰伏肺患者以溫肺散寒、化痰平喘為主;熱哮患者以清熱宣肺、化痰定喘為主;緩解期患者則是以脾、肺、腎論治。麻黃細(xì)辛附子湯中麻黃發(fā)汗散寒、宣肺平喘;附子回陽救逆、補(bǔ)火助陽、散寒止痛;細(xì)辛解表散寒、溫肺化飲?，F(xiàn)代研究表明，該復(fù)方可抑制嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等的炎癥介質(zhì)的釋放，降低血管通透性，具有抗變態(tài)反應(yīng)作用;并能誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡，使患兒哮喘變應(yīng)性炎癥得到緩解。

本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，對麻黃附子細(xì)辛湯治療兒童哮喘的作用機(jī)制進(jìn)行了分析。通過活性成分與疾病靶點(diǎn)分析可知：麻黃附子細(xì)辛湯中共35個(gè)活性成分與哮喘有關(guān)，包括Quercetin（槲皮素）、Luteolin（木犀草素）、Kaempferol、Naringenin（柚皮素）、Stigmasterol和Beta-Sitosterol及兒茶素、Sesamin（芝麻素）等。研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可以降低IL-4、IL-5和Mir-155等炎癥介質(zhì)，從而改善哮喘小鼠的氣道炎癥，且隨著槲皮素濃度增加，改善效果越明顯[15];槲皮素還能抑制BALF及血清炎癥介質(zhì)水平的升高，降低肺組織中NLRP3、ASC和Caspase-1的蛋白表達(dá)，從而緩解卵清蛋白致小鼠支氣管哮喘的癥狀[16]。木犀草素可抑制大鼠p38MAPK蛋白表達(dá)，促進(jìn)PPARγ蛋白表達(dá)而抑制哮喘大鼠的氣道炎癥[17]。木犀草素可以降低哮喘小鼠血清MDA含量、下調(diào)肺組織COX-2、PGE2、TNF-α及IL-1β的mRNA和蛋白表達(dá)，并具有抗氧化應(yīng)激的作用，從而減輕哮喘小鼠氣道炎癥[18]。對雞卵清蛋白（OVA）致敏和激發(fā)的過敏性哮喘小鼠給予兒茶素后，發(fā)現(xiàn)外周血白細(xì)胞總數(shù)減少，肺組織中TSLP以及Th2型炎癥介質(zhì)IL-5、IL-13的含量均減少，核因子κB P65核轉(zhuǎn)錄被抑制，從而緩解過敏性哮喘小鼠的炎癥反應(yīng)[19]。柚皮素可以抑制人氣道上皮細(xì)胞的下游因子PI3K、PKB、p-PKB及核因子κB蛋白的表達(dá)而改善炎癥性氣道黏液高分泌的情況[20]。芝麻素是細(xì)辛中的成分，研究發(fā)現(xiàn)，與哮喘組小鼠比較，芝麻素可以降低炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)，降低IL-4、IL-5、IL-13水平，提高IFN-γ的表達(dá)，抑制IκBα磷酸化和核因子κB激活，而改善哮喘的炎癥反應(yīng)[21]。

麻黃附子細(xì)辛湯中35個(gè)活性成分的作用靶點(diǎn)中，與哮喘相關(guān)的共171個(gè)，其中JUN、AKT1、MAPK1、MAPK3、RELA和IL6等靶點(diǎn)的度值最高，可能在麻黃附子細(xì)辛湯中發(fā)揮重要作用。AKT1是一種激酶，可以調(diào)節(jié)代謝，增殖，細(xì)胞成活，生長和血管生成，哮喘大鼠接觸過敏原后，肺組織中PTEN mRNA表達(dá)量降低，AKT1mRNA表達(dá)量升高，說明AKT1的過度表達(dá)可加劇哮喘癥狀[22]。Yang等[23]研究發(fā)現(xiàn)哮喘患兒的MAPK1甲基化水平低于非哮喘患兒，控制MAPK1甲基化可有效改善哮喘;趙振營[24]研究發(fā)現(xiàn)MAPK3參與了哮喘患者的炎癥信號傳導(dǎo)、氣道平滑肌細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié);李海銀[25]發(fā)現(xiàn)RelA可參與調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞哮喘的中性粒細(xì)胞凋亡。丁召磊等[26]發(fā)現(xiàn)哮喘動(dòng)物氣道中IL6明顯增加。綜上所述，麻黃附子細(xì)辛湯可能通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，以緩解氣道炎癥和氣道阻塞等，從而發(fā)揮緩解哮喘癥狀的作用。

根據(jù)KEGG和GO富集分析結(jié)果可知，麻黃附子細(xì)辛湯可能是通過PI3K-AKT信號通路、AGE-RAGE信號通路、TNF信號通路、IL-17信號通路、HIF-1信號通路以及酪氨酸激酶抑制劑等，完成有毒物質(zhì)的應(yīng)答、氧化應(yīng)激反應(yīng)等生物過程以及分子功能和細(xì)胞組分等的調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮治療或預(yù)防哮喘的作用。研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制PI3K/AKT信號通路，可減緩氣道炎癥反應(yīng)，減低氣道的高反應(yīng)性，從而緩解氣道重塑達(dá)到哮喘治療的效果[27-28]。酪氨酸激酶抑制劑能夠減輕慢性哮喘小鼠氣道重塑的程度，對哮喘氣道重構(gòu)具有一定的防治意義[29-30]。TNF信號通路，可上調(diào)相關(guān)基因及趨化因子，從而導(dǎo)致哮喘的炎癥和免疫反應(yīng)加重[31]。

綜上所述，本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法探討了麻黃附子細(xì)辛湯在哮喘治療方面的作用機(jī)制，獲得了麻黃附子細(xì)辛湯治療哮喘的潛在成分、靶點(diǎn)以及信號通路等，為該方在哮喘治療方面提供了研究思路。但由于網(wǎng)絡(luò)信息技術(shù)的延時(shí)性以及藥物的復(fù)雜性，后續(xù)將對活性成分及靶點(diǎn)進(jìn)行藥理學(xué)驗(yàn)證，以明確麻黃附子細(xì)辛湯治療兒童哮喘的作用機(jī)制，以便更好地應(yīng)用于臨床。

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（2020-12-03收稿 責(zé)任編輯：魏慶雙）