光療對控制雙相障礙類疾病的療效研究

周思聰，周 莉,2，林燕丹,2,3

(1.復旦大學信息學院光源與照明工程系, 上海 200433; 2.復旦大學六次產業(yè)研究院, 上海 200433; 3.復旦大學工程與應用技術研究院, 上海 200433)

引言

1)雙相障礙及其生理基礎。對于情緒及情緒類疾病的研究主要集中于負向情緒領域，在負向情緒表現為焦慮、壓抑時，伴有家族病史或因藥物、不良生活事件或外界環(huán)境刺激等因素干擾的患者可能應激表現出雙相情感障礙(Bipolar Disorder，BD)[1,2]，即抑郁與躁狂交替發(fā)作，兼有抑郁癥與躁狂癥的特征。BD存在一定的性別差異，抑郁癥和焦慮癥在女性中比男性更普遍[3]。Hoff等[4]通過實驗發(fā)現對被試年齡、性別、受教育程度、持續(xù)時間及嚴重程度而言，BD患者與急性躁狂期的精神分裂癥患者間神經心理功能的任何衡量指標均無明顯差別，總體而言，BD常反復發(fā)作、難以根治，危害較大。

從神經生物學角度分析，部分BD患者的額葉前皮層被發(fā)現存在神經化學異常[5]，原因為長期藥物依賴導致5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)神經末梢出現損傷，甚至部分存在于紋狀體、海馬和前額葉皮質中的5-HT神經元和DA能神經元發(fā)生細胞凋亡，進一步導致內源性單胺類神經遞質釋放減少，而5-HT神經元的神經遞質分泌不足會導致不同程度的焦慮、抑郁等負性情緒及情緒紊亂癥狀[6]。同時，在受影響的前額葉皮層區(qū)域中，紋狀體和杏仁核會出現結構性腦異常，伴有皮質前額下網絡和相關的邊緣區(qū)域內的功能障礙。此外，研究還發(fā)現這種障礙可能與右額顳葉或左枕葉病變存在一定的聯系[7，8]。

對于BD患者，當前常用的藥物治療手段為情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥或精神病藥，包括喹硫平、丙戊酸鹽、拉莫三嗪、卡馬西平鋰鹽、勞拉西泮等。DePaulo經實驗證實藥物療法通常僅部分有效，長期服藥可致風險積累且使患者復發(fā)殘留抑郁癥狀[9]。Post等[10]的研究表明，在自然環(huán)境中抗抑郁藥治療BD的成功率較低。Back等[11]的研究發(fā)現，在使用藥物治療復發(fā)性躁狂時可能導致患者肝部功能受損等嚴重副作用。

2)光療在雙相障礙中的應用。隨著電光源技術的蓬勃發(fā)展與光療顯現出的獨特效用，光治療(Light Therapy，LT)已被美國精神病學協會(APA)批準為季節(jié)性情感障礙的一線治療藥物[12]。而有多項通過LT治療與非LT治療的對照試驗顯示了LT在治療季節(jié)性情感障礙疾病的安全性及有效性[13-15]。在進行BD的的治療中，明亮光相較于昏暗光也表現出了對于患者的更佳療效,例如Tseng等[16]的薈萃分析驗證了強光治療(Bright Light Therapy，BLT)在BD患者治療中的功效。分析發(fā)現，無論有無睡眠剝奪療法或伴隨有藥物治療，在使用了BLT后疾病嚴重程度均顯著降低(P<0.001)且與沒有BLT的治療相比，使用BLT的增強治療顯著降低了疾病嚴重程度(P=0.024)。實驗結果表明，BLT作為單藥治療或與睡眠剝奪聯合治療雙相障礙疾病療效顯著。

3)研究意義與本文創(chuàng)新。相較于傳統藥物療法的低副作用使得LT在BD患者的治療中進一步的研究的空間，目前研究領域集中在醫(yī)院的臨床病例或對比實驗上，缺乏對光色參數的系統性分析。

以“光療”、“雙相障礙”為關鍵詞篩選近十年光治療雙相障礙的論文，并手動剔除部分非雙相障礙或光療法的文獻后，本文將9篇LT治療BD的論文納入分析，共計317名被試。其中，實驗參數的色溫使用市面常見的同色溫光譜進行替代以計算藍光部分能量所占比例、CS值、EML值等光參數，進而將色溫對于LT的治療效果與亮度相結合，綜合分析LT對于BD的療效。

1 原始數據采集

通過web of science檢索近10年左右的論文，篩選條件設置為光療對雙相障礙疾病的療效，在排除部分非雙相障礙的情緒類疾病文獻或非光療文獻后，排除綜述性質的文獻，只保留脈絡清晰的光療對雙相障礙的實驗記錄文獻，包含對比實驗中的光療部分。最終，我們綜述9篇公開的報告，其中描述了LT對BD患者的治療作用，這些文獻總計描述了317例接受LT治療的BD患者(如表1所示)。

由于患有雙相情感障礙的患者在非急性情緒發(fā)作的緩解階段通常沒有臨床癥狀[17]，因此常使用抑郁量表評估雙相障礙類患者療效，常用的量表包括HAM-D量表、SIGN-ADS量表，MADRS量表及HDRS量表等。

實驗被試均為篩選后的BD患者，并伴有長期藥物使用史，在光療實驗前后都保持了同劑量基礎的使用，如喹硫平、丙戊酸鹽、碳酸鋰、拉莫三嗪、卡馬西平、勞拉西泮等，雖具體服藥情況與被試個人情況相關，但無明顯研究結論及副作用表明基礎用藥情況會對實驗數據產生顯著影響。

表1 使用LT治療雙相障礙患者統計Table 1 Statistics of patients with bipolar disorder treated with LT

2 光參數選擇與療效定義

2.1 光參數選擇

為簡化計算，對于逐漸遞增的光照時間采用了取均值的方式進行計算。部分實驗中未具體給出色溫，僅給出“昏暗光”、“昏暗紅光”等描述性詞匯的實驗組，因過于籠統而難以量化，此類數據將被舍去。實驗變量中光源與人眼之間的距離常被考慮為光療效果的影響因素，但在這些研究中相同或難以進行比較。另外，對于相關色溫(CCT)，本文采用市面上常見的21種同色溫燈具光譜，提取共同特征后將CCT用“藍光能量占比”進行替換以聚焦光參數中的藍光部分能量，CS值與EML分別在同色溫多燈具光譜下計算后取均值。

由于燈具峰值波長位于400～480 nm之間，在保留藍光部分能量后，定義占比具體計算公式為

(1)

式(1)中，h為普朗克常數，c為光速，φ(λ)為光源光譜Pblue為400～480 nm區(qū)段能量占比。此種計算的理論依據為Glickman等[27]和Meesters等[28]的研究通過ipRGC感光細胞具有藍光/短波(波長460 nm和484 nm)敏感的特性，作出了藍光光譜光療效果更佳的假設，作為一種粗略的假設認定此處藍光在這些波長的光干預效應是不同波長等效的。CCT與400～480 nm藍光部分能量占比的Pearson相關性為0.911(P<0.01，N=22)，表明400～480 nm藍光部分能量占比與CCT之間聯系較為緊密，其對應關系如表2所示。

表2 CCT與藍光部分能量占比對應關系Table 2 Correspondence between CCT and the proportion of blue light energy

在實驗變量中還包含“單次光療時間”、“光療天數”等時間相關量，通過補充定義總計輻射量(Ptotal)與總計藍光輻射量(Ptotalblue)。

總計有效輻射量將照度-時間統一起來作為橫坐標，單位為lx·min·day，計算方式如式(2)所示：

Ptotal=E·t·N

(2)

其中E為照度，t為單次光療持續(xù)時間，N為光療天數。

再加入藍光成分占比后定義總計藍光輻射量將照度-時間-藍光占比整合，作為橫坐標，單位仍為lx·min·day。計算方式如式(3)所示：

Ptotalblue=E·t·N·Pblue

(3)

CS即為節(jié)律刺激數值Circadian Stimulus，由Rea等[29]在2005年提出，用以評價光照的褪黑素抑制程度。CS模型綜合了照度、光譜、視見函數、錐狀細胞效率函數等因素，具體如式(4)所示[29]：

(4)

計算后發(fā)現對于市面上現有大部分燈具，其同一色溫、同一照度情況下，CS值變化范圍較小。即在本研究過程中，色溫的同色異譜現象對CS值影響較小，故使用CS均值來對應每一組的情況以進行后續(xù)分析。

Lucas等[30]在總結前人猜想與感覺途徑的神經生理學的基礎上，開創(chuàng)性的提出了一種考慮了非視覺響應復雜光接收輸入的測光策略以供研究人員使用，認為受刺激的感光細胞有著不同且在統一的標準節(jié)律模型中難以具體量化作用,故分別記錄五種不同感光細胞受光照刺激的等效勒克斯值。Lucas的視黑素等效勒克斯法(Equivalent Melanopic Lux，EML)采用五種感光細胞中ipRGC的等效勒克斯值EML作為非視覺照明過程中節(jié)律的量化標準。

如式(5)所示，計算方法為通過將入射光的光譜功率分布與相關光譜靈敏度函數進行卷積得到每個測量單元(Eα，α表示視網膜色素)，據此在標準觀察者中進行受體過濾。

(5)

2.2 療效定義

用于描述LT對BD患者治療效果的參量為“響應比例”與“緩解程度”，通過采集9篇文獻中的量表結果獲得。

響應比例或稱響應率(Response，R)，定義為在實驗結束時，所有被試中量表平均得分下降50%及以上人數占被試總人數的比例。響應比例表征了對于群體而言，有多大比例的人數可能因光療而有明顯改善。響應比例數據由原文或原文中的圖表給出。

緩解程度(Degree of Remission，Dr)定義為所有被試光療結束后量表得分均值較未開始實驗時量表得分均值的降低比率。緩解程度表征了具體的治療情況，通過量表得分下降程度可以反映光療效果強弱，及群體因光療受到的改善程度。綜述的9篇文獻中各自已對光療前后數據分析顯著性差異，具有統計學意義。

緩解程度數據來源于文章圖表中的量表得分，計算公式如式(6)所示，其中Nbaseline為基線時所有參與實驗被試量表平均得分，Nend為光療一段時間后所有被試的量表平均得分。

Dr=(Nbaseline-Nend)/NBaseline×100%

(6)

3 實驗分析

對各光參數與響應比例R、緩解程度Dr之間的關系進行相關性分析。在分析過程中，除光療時段采用Spearman相關系數外，其余光參數均采用Pearson相關系數，考慮不同研究中被試數目不同，以被試數目為權重對各研究實驗數據進行了加權處理。分析結果如表3所示。

表3 相關性分析Table 3 Correlation analysis

對于所有分析組別均有P<0.01，說明在數據較為充足的情況下整體置信度較高。

由表3中數據可以看出，響應比例R與單日輻射量Pdaily、CS值、EML值間均表現出了較高的相關性，與單日藍光輻射量Pdailyblue表現出了極強的相關性(r=0.878)，說明藍光部分的能量很大程度上影響了雙相障礙患者對光療效果的響應。

圖1 單日藍光輻射量Pdailyblue與響應比例R的相關性分析Fig.1 Correlation analysis between Pdailyblue and R

對單日藍光輻射量Pdailyblue與響應比例R的做相關性分析與線性擬合以建立初步預測模型，結果如圖1所示，圖中各點直徑對應被試數目。線性擬合的結果中，截距為17.5，斜率為5.5×10-4(R2=0.705 58)，表現出了較好的擬合優(yōu)度。根據線性擬合結果，可以預測：為使響應比例R達到50%以上，單日藍光輻射量Pdailyblue需大于60 000 J。

緩解程度Dr與單日藍光輻射量Pdailyblue、總計藍光輻射量Ptotalblue間表現出了較高的相關性，與CS值、EML值間均表現出了極強的相關性(r=0.891與r=0.826)，說明CS值和EML值與雙相障礙患者的光療效果間存在緊密聯系，可以考慮在今后的實驗中通過CS值或EML值來進行實驗光參數設計或對于緩解程度Dr的預測。

此外，光療時段對于LT的影響在不同的文獻中呈現了相反的結論：Sit等[19]在以光療時段作為單變量的LT中獲得了午間光效果更好的結論，但在綜合分析其余研究者的數據，則得出了晨光效果更好的結論。顯然二者存在一定的矛盾，關于光療時段的研究，有待相關領域的學者作進一步的探究。

通過綜述9篇文獻共計317名BP被試在LT過程中，不同光參數對于R與D的影響，可以得出如下結論：

1)單日光療時間、光療持續(xù)天數、光源照度、CCT均對雙相障礙療效存在一定作用。

2)由Pdailyblue與Ptotalblue較Pdaily與Ptotal與R、Dr間表現出的更高相關系數顯示，不同CCT對緩解程度的影響存在差異本質是因為光譜短波藍光部分差異，即短波藍光部分是光治療雙相障礙疾病的關鍵部分。

3)CS與EML值與R和Dr相關系數較高，可推薦使用CS或EML作為評估雙相障礙患者對LT響應的指標。

4)無論是否考慮藍光部分，R均與單日輻射量關聯更緊密；與之相對的是Dr一般與總計輻射量更加相關。由此作出以下推測：BD患者個體對光療敏感程度不同，光療對其產生影響需達到一定閾值，光療能否產生顯著影響取決于單日藍光輻射量是否達到閾值。且對于受單日藍光輻射量達到閾值的“光療有效人群”，其治愈效果與接受光療的總短波藍光輻射量(即光療持續(xù)天數)呈正相關。

4 討論

本次研究的主要發(fā)現為，光療的高亮度光相較于低亮度光對于BD患者的治愈存在更加顯著的效果，再次驗證了光的非視覺效應在BD中的應用，并說明了光療可被視為BD治療的有效手段[18,20，21]，與Tseng等[16]的Meta分析在數值上存在差異，但結論上是一致的。

而本次研究在考慮ipRGC對藍光敏感后，抓住單日藍光輻射量與響應比例R之間的高相關性嘗試建立量化模型以對雙相障礙的光療法中光參數作出設計建議，通過基礎的線性量化模型，可以初步預測施加給患者的特定光能量帶來的效果。

鑒于BD的治療效果與藍光之間表現出了強相關性，這可以作為一個依據來驗證光療法的ipRGC作用機理假說：即光照通過內在的光敏性視網膜神經節(jié)細胞(ipRGC)起作用，其中包含黑素[31]，傳到至與之相連的枕上肌上核，最終連接下丘腦[32]。這些神經細胞對光敏感，且有著調節(jié)生物鐘，控制生物節(jié)律的功能[33]。而ipRGC細胞對于藍光部分敏感性導致了色溫較高的光更易于作用在神經化學層面[27，28]，而CS模型與EML模型均通過與照度相結合，巧妙地放大了該聯系，從而在實驗中表現出了BD療效與CS值、EML值之間的高相關性。或者可以作出進一步假設：存在某種對藍光敏感的光通路使得藍光在對雙相障礙患者的光療中表現的更為有效，而ipRGC是其中一個較大概率的可能性。

具體而言，CS模型通過人類晝夜節(jié)律光轉導的假設：桿狀細胞可通過在IPL遠端層中的ipRGC樹突上分流抑制性AII 細胞連接，為晝夜節(jié)律性光導設置高閾值，而巧合的是，在光治療情緒障礙疾病中，實驗中所顯現的單日輻射與總計輻射間的差異性表明：個體對每日藍光照射劑量的需求也存在某一閾值，當單日藍光輻射量達到閾值才會觸發(fā)響應，這與ipRGC在晝夜節(jié)律表現出的高閾值存在某種程度的相似性。

故在之后LT治療BD的實驗中，研究者可考慮使用文中簡易量化模型預測光參數對應的響應比例。并可使用CS值或EML值作為實驗變量，設置CS值或EML值梯度區(qū)間較單純使用CCT衡量光源對于治療效果而言更加顯著而科學。