甲狀腺髓樣癌臨床病理學(xué)分析及復(fù)習(xí)

時慶偉，王正

1.揚州東方醫(yī)院病理科，江蘇揚州 225012；2.揚州大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，江蘇揚州 225000

甲狀腺髓樣癌是由具有甲狀腺C 細(xì)胞分化證據(jù)的腫瘤細(xì)胞構(gòu)成的惡性腫瘤，發(fā)病率較低，占所有甲狀腺惡性腫瘤的比例小于2%～3%[1]。C 細(xì)胞為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，能合成分泌降鈣素及降鈣素基因相關(guān)肽等激素，其屬于攝取胺前體和脫羧反應(yīng)細(xì)胞， 因此該病為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤之一。 甲狀腺髓樣癌分為散發(fā)性和遺傳性[2]。 約70%的患者為散發(fā)性，女性占優(yōu)勢，發(fā)病的高峰年齡在50～60 歲。 約30%的患者為遺傳性，發(fā)病年齡較小。 甲狀腺髓樣癌由于發(fā)病率較低，且形態(tài)學(xué)具有多樣性，易與其他腫瘤混淆，該文研究2017 年1 月—2018年12 月間4 例甲狀腺髓樣癌，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，對其臨床組織學(xué)特點、免疫組化特征、鑒別診斷和生物學(xué)行為進(jìn)行探討， 以期能夠提高臨床病理醫(yī)師對該疾病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集甲狀腺髓樣癌4 例， 其中2 例為甲狀腺微小髓樣癌。 所有患者均經(jīng)高級職稱醫(yī)師確診。 4 例患者均為女性，年齡48～61 歲。 所有患者均無明顯臨床癥狀，因體檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺占位而入院治療， 其中3 例臨床考慮為甲狀腺癌。

1.2 方法

手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定, 石蠟包埋,常規(guī)切片,分別做HE 染色、免疫組織化學(xué)標(biāo)記。所選一 抗TTF-1、TG、Calcitonin、Syn、CgA、CD56、CK19、Ki-67 均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司, 采用Ventana 全自動免疫組織化學(xué)染色儀進(jìn)行染色。

2 結(jié)果

2.1 巨檢

所有腫塊均為灰白色，質(zhì)地均勻偏硬，未見包膜，腫瘤境界較清。 例1 見2 枚腫塊，分別位于甲狀腺左葉及右葉，最大徑分別為3、1.5 cm。 例2 見3 枚腫塊，分別位于甲狀腺左葉、右葉及峽部，最大徑分別為1、2、0.4 cm。例3 見1 枚腫塊，最大徑為0.7 cm。例4 見1 枚腫塊，最大徑為0.4 cm。

2.2 鏡檢

鏡下腫瘤境界不清， 至少部分區(qū)域浸潤周圍甲狀腺組織。 腫瘤細(xì)胞呈圓形、卵圓形、多角形，胞漿較為豐富（圖1），嗜酸性或略呈透明樣，細(xì)胞核圓形或卵圓形，核仁不明顯，核分裂象少見，腫瘤細(xì)胞排列呈巢狀、片狀或梁索狀，其中1 例見假乳頭狀結(jié)構(gòu)。 間質(zhì)內(nèi)可見膠原及纖維血管分割，4 例均見淀粉樣物質(zhì)沉積， 未見出血壞死。

圖1 細(xì)胞呈圓形、卵圓形、多角形，胞漿較為豐富，間質(zhì)見淀粉樣物質(zhì)

圖2 腫瘤細(xì)胞Calcitonin 呈胞漿陽性表達(dá)

圖3 腫瘤細(xì)胞TTF-1 呈核陽性表達(dá)

2.3 免疫表型

腫瘤細(xì)胞Calcitonin （圖2）、TTF-1 （圖3）、Syn、CgA、CD56 均 為 陽 性， TG、CK19 陰 性，Ki67 指 數(shù) 約1%～3%。

3 討論

3.1 臨床特征

1959 年Hazard JB 等[3]首次描述了甲狀腺髓樣癌的組織學(xué)特點。 隨后的研究證實其來源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C 細(xì)胞）的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。臨床上大多數(shù)腫瘤發(fā)生于甲狀腺上部與中部的交界處， 因為該處甲狀腺C細(xì)胞密集。 大多數(shù)散發(fā)性患者表現(xiàn)為無痛性結(jié)節(jié)，部分患者由于局部腫瘤的廣泛生長可引起上呼吸道阻塞和吞咽困難。 幾乎所有的甲狀腺髓樣癌患者血清中降鈣素（CT）水平升高，部分伴有CEA 水平升高，特別當(dāng)血清CT＞100 pg/mL 時， 要高度警惕髓樣癌存在的可能性，少數(shù)甲狀腺髓樣癌患者血清CT 值可以正常，其診斷需要綜合判斷[4]。 甲狀腺髓樣癌超聲影像學(xué)有其自身特點，超聲醫(yī)師熟練掌握甲狀腺髓樣癌的聲像圖特征，有助于提高其診斷準(zhǔn)確率。Wang L 等[5]研究發(fā)現(xiàn)腫塊境界不清、顯著的低回聲、微鈣化、縱橫比小于1 等更具有診斷特征性，且與增強(qiáng)CT 相比更方便快捷，準(zhǔn)確性更高。

3.2 臨床病理學(xué)特點

甲狀腺髓樣癌大小變化較大， 可以從數(shù)毫米至占據(jù)整個甲狀腺， 當(dāng)最大徑＜1 cm 時稱為微小髓樣癌，其大體形態(tài)及組織學(xué)形態(tài)并無差別。 大體形態(tài)上，腫瘤通常為灰白至灰褐色，質(zhì)地較硬，無包膜，境界相對清晰，散發(fā)性常為單側(cè)單發(fā)，遺傳性常為雙側(cè)或多發(fā)。 顯微鏡下，腫瘤并不是大體上所見的境界清晰，經(jīng)常浸潤周圍甲狀腺組織。 腫瘤細(xì)胞大多呈圓形、卵圓形、多角形，多數(shù)胞漿較為豐富，嗜酸性或嗜雙色性，細(xì)胞核圓形或卵圓形，一般核仁不明顯，排列呈巢狀、片狀或梁索狀。 間質(zhì)成分不一，可以間質(zhì)較少，也可以有膠原、纖維血管分割，間質(zhì)內(nèi)可見鈣化，見到淀粉樣物質(zhì)具有很好的提示作用，當(dāng)不能確認(rèn)是淀粉樣物質(zhì)還是膠原組織時，可以用剛果紅染色進(jìn)行判斷。 部分腫瘤還具有少見形態(tài)學(xué)特點[6-7]，包括腫瘤細(xì)胞呈嗜酸細(xì)胞樣，漿細(xì)胞樣，梭形細(xì)胞樣、巨細(xì)胞樣、小細(xì)胞樣等細(xì)胞學(xué)形態(tài)。 腫瘤細(xì)胞還可形成假乳頭結(jié)構(gòu)、濾泡樣結(jié)構(gòu)。 由于甲狀腺髓樣癌的多形性的特點，組織學(xué)上有時難以辨認(rèn)，常需要免疫組化檢查輔助診斷，Calcitonin 染色具有診斷價值，幾乎均為陽性，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物Syn、CgA、CD56 一般陽性，TTF-1、CEA 可以陽性， TG、CK19 一般陰性。RET 基因突變是甲狀腺髓樣癌發(fā)生過程中的重要分子事件[8]，幾乎所有的遺傳性和約50%散發(fā)性甲狀腺髓樣癌患者都有RET 基因突變， 其中最常見的是M918T 突變。RET 基因突變不僅可以對甲狀腺髓樣癌的確診進(jìn)行輔助診斷，同時對預(yù)后具有一定的提示意義，有學(xué)者[9]指出RET 基因突變與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)， 即使沒有明確的頸側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù)，外顯子11 和13 突變也可以作為預(yù)防性同側(cè)全頸淋巴結(jié)切除的預(yù)測因子。

3.3 鑒別診斷

甲狀腺髓樣癌還需要與以下疾病進(jìn)行鑒別診斷：①甲狀腺低分化癌： 形態(tài)學(xué)上介于分化癌和未分化癌之間，形態(tài)多樣，呈島狀、梁狀、實性排列，浸潤性生長。與髓樣癌相比，可見壞死，核分裂象多見，間質(zhì)無淀粉樣物質(zhì)。 免疫組化標(biāo)記瘤細(xì)胞TTF-1、TG 均陽性，Calcitonin 陰性。②實體亞型甲狀腺乳頭狀癌：雖然該腫瘤細(xì)胞呈實體片狀，幾乎不見乳頭狀結(jié)構(gòu)，極易與髓樣癌混淆，但該腫瘤細(xì)胞核仍具乳頭狀癌細(xì)胞核特點。 免疫組化標(biāo)記瘤細(xì)胞TTF-1、TG、CK19 均陽性， Calcitonin 陰性。 ③透明變梁狀細(xì)胞腫瘤：腫瘤呈梁狀生長，間質(zhì)內(nèi)有透明變性物質(zhì)，HE 形態(tài)上需與髓樣癌相鑒別。 此腫瘤間質(zhì)內(nèi)為透明變性物質(zhì)，而非淀粉樣變性，剛果紅染色可鑒別。此外免疫組化TTF-1、TG 均陽性，Calcitonin 陰性。

3.4 臨床治療

甲狀腺髓樣癌目前最主要的治療方式是手術(shù)治療， 早期髓樣癌主要首選甲狀腺全切及不同范圍頸淋巴清掃術(shù)[10]，局部晚期或轉(zhuǎn)移性者進(jìn)行手術(shù)的方式是姑息性治療，要注意盡量減少并發(fā)癥發(fā)生。 凡得他尼和卡博替、阿帕替、索拉菲尼、達(dá)卡巴嗪+5-Fu、安羅替尼等藥物治療有可能作為晚期患者治療的新選擇[11]?；颊哐錍T 和CEA 的水平與疾病密切相關(guān)， 可用于術(shù)后動態(tài)監(jiān)測手術(shù)治療的徹底性及腫瘤是否復(fù)發(fā)[12]。