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      補(bǔ)益活血清泄方藥防治腎纖維化機(jī)制研究進(jìn)展

      2021-01-10 07:41:49旭,韓聰,李
      實(shí)用中醫(yī)藥雜志 2021年7期
      關(guān)鍵詞:補(bǔ)益纖維化通路

      楊 旭,韓 聰,李 偉

      (1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院2018級(jí)碩士研究生,山東 濟(jì)南 250014;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院2018級(jí)博士研究生,山東 濟(jì)南 250014;3.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病科,山東 濟(jì) 南 250014)

      腎纖維化中醫(yī)認(rèn)為多因腎臟疾病失治、誤治遷延不愈導(dǎo)致五臟虛損,并以脾腎兩臟虧虛為主,臨床表現(xiàn)為倦怠乏力、食少納呆、腰酸膝軟等,這與CKD腎纖維化患者低白蛋白血癥、消化道功能障礙、貧血等相符。脾腎虧虛致水毒濁邪壅遏三焦,氣化失司,日久水濕內(nèi)停、瘀血阻滯、濁毒內(nèi)蘊(yùn),臨床可見(jiàn)腰痛、肌膚甲錯(cuò)、口中粘膩、口苦、口淡不渴等,這與腎臟損傷致水、電解質(zhì)紊亂,代謝產(chǎn)物蓄積、血液高凝狀態(tài)等相吻合;濕、瘀、毒互結(jié)入腎絡(luò)聚為癥瘕,與腎纖維化腎臟病理上細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積、腎小管萎縮和腎小球硬化吻合[1-3]。中醫(yī)認(rèn)為腎纖維化病機(jī)以脾腎虛衰為主,標(biāo)實(shí)為濕(濁)、瘀、毒。近年來(lái)實(shí)驗(yàn)研究證明補(bǔ)益活血清泄方藥有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡以及調(diào)節(jié)免疫等作用,可防治腎纖維化、保護(hù)腎功能[4]?,F(xiàn)綜述如下。

      1 單味中藥及其提取物研究

      1.1 補(bǔ)益中藥

      黃芪。Shan等[5]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芪可抑制Smad信號(hào)通路,降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β1)表達(dá)和Smad2/3磷酸化,逆轉(zhuǎn)小鼠腎臟中α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(a-SMA)的上調(diào)和鈣粘附蛋白E(E-cad)的下調(diào),抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化(EMT)的誘導(dǎo)及ECM的沉積,有效防治腎纖維化。Zhou等[6]研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過(guò)調(diào)節(jié) TLR4/NF-кB 信號(hào)通路,可減少炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)和ECM的積累。

      人參。吳勝斌等[7]應(yīng)用腺嘌呤混懸液制備大鼠腎纖維化模型,人參皂苷Rg1干預(yù)后,腎組織中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)蛋白表達(dá)增加及TGF-β1表達(dá)減少,干預(yù)了腎間質(zhì)纖維化。黃倩等[8]研究發(fā)現(xiàn)人參多糖可抑制糖尿病腎?。―N)小鼠環(huán)磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶A(PKA)/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)信號(hào)通路激活,降低α-SMA及細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白層黏連蛋白(LN)、纖維連接蛋白(FN)的表達(dá),延緩腎纖維化的進(jìn)程。

      淫羊藿。趙錦等[9]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),淫羊藿苷干預(yù)牛血清球蛋白誘導(dǎo)的IgA腎病大鼠,可明顯下調(diào)大鼠TGF-β1、IV膠原蛋白(COL-Ⅳ)和FN 1蛋白表達(dá)水平,從而改善纖維化。并且趙錦等[10]實(shí)驗(yàn)研究顯示,淫羊藿苷還可以下調(diào)DN大鼠腎組織中TGF-β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、p-p65蛋白表達(dá),有效延緩腎臟纖維化進(jìn)展。

      其他補(bǔ)益中藥。研究發(fā)現(xiàn)杜仲干預(yù)UUO大鼠可調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad信號(hào)通路下調(diào)TGF-β1、Smad2的表達(dá)及上調(diào)Smad7的表達(dá),還可抑制腎組織中a-SMA、FN和CTGF的表達(dá),增加基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)表達(dá),從而減緩腎纖維化進(jìn)展[11-13]。白芍有效成分白芍總苷通過(guò)下調(diào)TLR4/NF-κB/TGF-β1通路,可改善阿霉素腎病大鼠腎纖維化程度,還可通過(guò)抑制a-SMA與波形蛋白(Vim)的表達(dá)、增加E-cad,抑制糖尿病大鼠EMT[14-15]。此外,生、熟地黃均可降低UUO大鼠腎臟組織中TGF-β1、α-SMA和Ⅰ型膠原(COL-I)表達(dá),抑制EMT緩解腎間質(zhì)纖維化,且生地黃作用更強(qiáng)[16]。

      1.2 活血化瘀中藥

      丹參。汪泉等[17]研究發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA可降低腎衰大鼠血清中COL-Ⅳ、Ⅲ型前膠原蛋白(PC-Ⅲ)、LN水平,有效延緩腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程。Cao等[18]研究結(jié)果顯示,丹參酮ⅡA可逆轉(zhuǎn)高糖誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞α-SMA升高和E-cad降低,抑制EMT途徑,有效減輕高糖誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞纖維化。

      姜黃。嚴(yán)穎等[19]實(shí)驗(yàn)研究表明,與模型組相比,姜黃素能降低5/6腎結(jié)扎的的小鼠α-SMA在基因和蛋白表達(dá)水平,降低Hippo信號(hào)通路中的Yap表達(dá),有效改善5/6腎結(jié)扎誘導(dǎo)的慢性腎病病癥和減輕纖維化病變。劉祎等[20]實(shí)驗(yàn)應(yīng)用TGF-β1 誘導(dǎo)活化大鼠腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞 (NRK49F),姜黃素干預(yù)后能明顯下調(diào)細(xì)胞中α-SMA蛋白和mRNA表達(dá)以及COL1A1、COL3A1、Smad3 mRNA表達(dá),抑制TGF-β1的促纖維化作用。

      川芎。徐梅等[21]研究表明,川芎嗪可抑制UUO大鼠TGF-β1蛋白和mRNA表達(dá)而促進(jìn)miR-29mRNA表達(dá),改善腎小管萎縮減輕腎纖維組織增生。李健芝等[22]研究發(fā)現(xiàn),相比于模型組,川芎嗪能下調(diào)UUO大鼠腎組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)的表達(dá),從而減緩腎纖維化的發(fā)展進(jìn)程。

      其他活血化瘀中藥。研究發(fā)現(xiàn)溫莪術(shù)通過(guò)下調(diào)TGF-β1的表達(dá)來(lái)減少CTGF的分泌,下調(diào)α-SMA的表達(dá),抑制COL-I合成,從而對(duì)UUO大鼠腎間質(zhì)纖維化有保護(hù)作用[23-24]。紅花延緩UUO大鼠腎纖維化是通過(guò)增加E-cad和降低整合素連接激酶(ILK)、FN、α-SMA表達(dá),以及抑制NF-кB表達(dá)實(shí)現(xiàn)[25-26]。此外,三七有效成分三七總皂苷可抑制CTGF、TGF-β1、COL-I、TIMP-1、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)表達(dá),從而改善順鉑致腎損傷模型大鼠腎纖維化[27]。

      1.3 清泄解毒中藥

      大黃。周珊珊等[28]利用TGF-β1誘導(dǎo)HK-2細(xì)胞,大黃酸干預(yù)后HIF-1α、PDGFR-α、VEGF、E-cad、α-SMA表達(dá)水平降低,逆轉(zhuǎn)上皮細(xì)胞EMT以發(fā)揮抗腎臟纖維化作用。吉晶等[29]研究表明,大黃素干預(yù)TGF-β1 誘導(dǎo)的NRK49F細(xì)胞,F(xiàn)N、COL-I、Smad 2/3蛋白及基因表達(dá)明顯降低,從而有效減緩腎纖維化進(jìn)展。

      土茯苓。Luo等[30]利用TGF-β1 誘導(dǎo)HK-2細(xì)胞,被microRNA-21(miR-21)模擬物或抑制劑轉(zhuǎn)染后,用土茯苓總黃酮干預(yù),α-SMA低表達(dá)、E-cad高表達(dá),抑制了TGF-β1/Smad及其下游miR-21/PTEN信號(hào)傳導(dǎo),緩解了腎纖維化。蔡月琴等[31]建立UUO大鼠模型,運(yùn)用土茯苓總黃酮干預(yù)治療后下調(diào)TGF-β1蛋白表達(dá),腎功能指標(biāo)轉(zhuǎn)好。

      澤瀉。張瑞芳等[32]研究發(fā)現(xiàn),澤瀉可降低UUO大鼠補(bǔ)體成分C3、α-SMA的表達(dá),增加E-cad表達(dá),從而抑制EMT抗腎纖維化。三萜類(lèi)化合物作為澤瀉的主要成分和活性成分,陳華[33]研究發(fā)現(xiàn)其可阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)、降低p-Smad3表達(dá)、增加Smad7的表達(dá)并能抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路,從而發(fā)揮抗腎纖維化作用。

      其他清泄解毒中藥。研究表明,積雪草干預(yù)UUO大鼠可下調(diào)Smad3表達(dá)同時(shí)上調(diào)Smad7的表達(dá),積雪草苷干預(yù)UUO大鼠,可抑制腎組織CTGF、Ⅲ型膠原(COL-Ⅲ)表達(dá),從而防治腎纖維化[34-35]。雷公藤多苷通過(guò)抑制TGF-β1/NF-κB信號(hào)通路,抑制COLIV、FN、LN合成,可改善糖尿病大鼠腎間質(zhì)纖維化病變[36]。漢防己干預(yù)阿霉素腎纖維化大鼠,在蛋白質(zhì)和mRNA水平上下調(diào)CTGF、上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)表達(dá),從而抗腎纖維化[37]。

      2 中藥復(fù)方的研究

      2.1 補(bǔ)益活血法

      尹歸東等[38]實(shí)驗(yàn)研究表明,芪歸益腎方對(duì)UUO小鼠干預(yù)治療,可降低FN、TGF-β1、PAI-1表達(dá),升高凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)表達(dá),改善腎組織纖維化。鄧小芳[39]研究應(yīng)用腺嘌呤建立大鼠CKD模型,黃芪三七合劑干預(yù)后p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)蛋白表達(dá)減少,大鼠腎臟病理?yè)p傷減輕,通過(guò)抑制p38MAPK信號(hào)通路對(duì)腎纖維化具有保護(hù)作用。

      2.2 活血清泄法

      馮源等[40]、劉張紅等[41]研究腎病I號(hào)方干預(yù)UUO大鼠,大鼠梗阻側(cè)腎組織Klotho蛋白表達(dá)顯著上調(diào),腎小管上皮細(xì)胞TGF-β1、CTGF的表達(dá)下調(diào),減少了ECM沉積,從而阻滯腎間質(zhì)纖維化。吉晶等[42-43]實(shí)驗(yàn)研究采用5/6腎切除法建立大鼠腎纖維化模型,抗纖靈方干預(yù)后,ACE1、AngⅡ、血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)、COL-I、COL-Ⅲ表達(dá)降低,延緩了腎臟纖維化進(jìn)程。

      2.3 補(bǔ)益清泄法

      馬曉鵬等[44]研究蟲(chóng)草益腎方干預(yù)UUO大鼠,大鼠腎組織中Wnt4、Wnt5a以及MMP-7水平均降低,認(rèn)為其通過(guò)調(diào)控Wnt/β-catenin通路有效延緩UUO大鼠腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),蟲(chóng)草益腎方可減少UUO大鼠血清中Jagged1、Notch1、Hes1的含量,促進(jìn)腎組織中miR-34a、miR-29a表達(dá),通過(guò)影響Notch信號(hào)通路阻滯腎纖維化進(jìn)程[44-46]。

      2.4 補(bǔ)益活血清泄法

      朱曉婷等[47]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),益氣化濕通絡(luò)方干預(yù)腎衰大鼠后,大鼠細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、NF-κB、TGF-β1、FN蛋白表達(dá)降低,阻滯了腎纖維化。李佳霖等[48]研究表明,糖腎方干預(yù)UUO小鼠后,減少TGF-β1及COL-I、COL-Ⅲ表達(dá),阻滯EMT發(fā)生,改善了UUO小鼠的腎間質(zhì)纖維化。沈金峰等[49]黃偉[50]等實(shí)驗(yàn)研究腎衰泄?jié)釡深A(yù)UUO大鼠,通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt4/β-catenin信號(hào)通路,下調(diào)Wnt4mRNA、β-cateninmRNA、MMP7蛋白、PAI-1蛋白表達(dá),阻滯了腎間質(zhì)纖維化進(jìn)展。

      3 小 結(jié)

      綜上所述,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益活血清泄方藥防治腎纖維化多調(diào)控Smad、NF-кB信號(hào)通路,其中與腎纖維化最為密切的TGF-β/Smad通路各類(lèi)中藥均可干預(yù),而干預(yù)NF-кB通路的多為補(bǔ)氣養(yǎng)血清熱之品。此外中藥干預(yù)的與腎纖維化有關(guān)的信號(hào)通路還有Wnt/β-catenin、Hippo、p38MAPK、Notch等。中藥還可通過(guò)下調(diào)COL、FN、LN、MMP-9、TIMP-1、PAI-1等表達(dá),減少ECM合成并促進(jìn)降解;減少α-SMA、增加E-cad表達(dá),抑制EMT;并能抑制與腎纖維化發(fā)生有關(guān)的細(xì)胞因子TGF-β1、PDGF、VEGF、CTGF、Ang II等以及炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α等表達(dá),阻斷炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激,促進(jìn)抗纖維化因子HGF等表達(dá),延緩腎纖維化發(fā)生。同時(shí)也應(yīng)看到目前實(shí)驗(yàn)研究的研究對(duì)象多為細(xì)胞和動(dòng)物,并不能完全模擬中藥在人類(lèi)體內(nèi)的作用機(jī)制,且不能有效結(jié)合中醫(yī)證候特點(diǎn)做到病證結(jié)合。若能借助中醫(yī)理論并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究手段,建立中醫(yī)病證結(jié)合模型,研究臨證用藥作用機(jī)理,借助中藥在改善腎纖維化方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),更好的為臨床提供更多安全有效的治療方案。

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