載體動脈堵塞穿支型小卒中的靜脈溶栓聯(lián)合雙重抗血小板聚集治療臨床觀察

李 婧，呂曉培，梁曉雪，習(xí)玉芳，盧海麗，李 虹，張 斌，康 梅，楊愛叢，王聰杰

(石家莊市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科三病區(qū)，河北 石家莊 050011)

急性腦梗死(acute ischemic stroke，AIS)是臨床的常見病，小卒中是一種癥狀較輕的腦梗死，但有些小卒中的病因為大動脈粥樣硬化型，發(fā)病機制為動脈粥樣硬化斑塊阻塞穿支(CISS分型)[1]。重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)是卒中指南推薦的、美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的腦梗死超早期的一線治療藥物[2]，其應(yīng)用的療效和安全性需經(jīng)過專業(yè)評估。對于小卒中患者，醫(yī)生多因患者入院時病情輕不予其溶栓治療，傳統(tǒng)給予阿司匹林單一療法，但仍有小部分患者出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化[3]。本研究以發(fā)病3 h內(nèi)就醫(yī)的載體動脈堵塞穿支型小卒中患者為研究對象，對靜脈溶栓聯(lián)合雙重抗血小板聚集的治療效果及安全性進行評價，并分析治療中的不良反應(yīng)，為臨床診治小卒中提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2019年9月間發(fā)病3 h內(nèi)就診于石家莊市人民醫(yī)院的小卒中患者200例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《2018急性缺血性卒中早期治療指南》中腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)發(fā)病3 h內(nèi)的小卒中患者，發(fā)病時的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale, NIHSS)評分≤4分，經(jīng)評估符合rt-PA的溶栓標(biāo)準(zhǔn)；(3)發(fā)病前患者改良Rankin量表(mRS)評分≤1分；(4)通過頭顱血管核磁影像學(xué)檢查確定患者責(zé)任載體動脈有斑塊，狹窄度≥50%；(5)排除遺傳因素等其它原因引起的腦梗死；(6)患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者合并嚴重心、肝、肺、腎功能不全者；(2)有血液病或凝血功能障礙者；(3)昏迷患者；(4)既往有出血性疾病史；(5)存在應(yīng)激性潰瘍、消化道出血者；(6)嚴重感染。

200例患者均經(jīng)頭顱血管檢查證實其發(fā)病機制為載體動脈阻塞穿支。根據(jù)治療方法不同分為兩組：觀察組118例，對照組82例。

兩組患者的一般資料見表1。兩組患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病情況、治療前NIHSS評分、mRS評分、Barthel指數(shù)(Barthel index, BI)及發(fā)病-溶栓治療時間(OTT時間)等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05。

1.2 治療方法

觀察組以重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物(商品名：愛通立，國藥準(zhǔn)字S20110052 50 mg/瓶)0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)靜脈滴注，總量10%于1 min內(nèi)靜脈推注，其余劑量于60 min內(nèi)勻速靜脈泵入[5]；實施治療24 h后排查沒有產(chǎn)生腦出血，再給予口服阿司匹林腸溶片100 mg 1次/晚及氯吡格雷75 mg 1次/早的雙重抗血小板聚集治療，連續(xù)服用3周后單獨服用阿司匹林 100 mg 1次/晚，長期維持。

對照組實施rt-PA靜脈溶栓治療(按0.9 mg/kg給藥，最多不超過90 mg，總量10%于1 min內(nèi)靜脈推注，其余劑量于60 min內(nèi)勻速靜脈泵入[5])，24 h后排查未出現(xiàn)腦出血后，囑其口服阿司匹林腸溶片100 mg 1次/晚，無間斷口服，隨訪觀察均為3個月。

表1 兩組患者一般資料比較

參照《中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南》[6]，所有受試者入院后均給予常規(guī)的吸氧、降脂固斑、營養(yǎng)腦細胞、改善循環(huán)、清除自由基、建立側(cè)支循環(huán)開放等治療。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

采用NIHSS評分對腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度進行評價，以NIHSS評分≤4分作為小卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。根據(jù)患者治療后24 h、72 h和1周的NIHSS評分變化程度判定療效。療效評價：治療后1周NIHSS評分下降 91%及以上者為基本治愈，評分下降 46%～90%為顯著進步，評分下降 18%～45%為進步，評分下降<18%為無效；顯效率=(基本治愈+顯著進步)/總例數(shù)×100%；總有效率=(基本治愈+顯著進步+進步)/總例數(shù)×100%。

在發(fā)病1周及2周時比較兩組的BI指數(shù)評分，對患者日常生活活動的功能狀態(tài)進行評估，評分越高，其日常生活能力越好。采用mRS評分量表評價兩組患者治療后2周、3個月的殘障程度，分數(shù)越低，其殘障程度越低[8]。同時觀察兩組治療過程中有無牙齦出血、惡心嘔吐、消化道出血及腦出血等不良反應(yīng)，并統(tǒng)計患者發(fā)病3個月內(nèi)的卒中復(fù)發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的數(shù)據(jù)資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表達，計數(shù)資料采用百分率表示。組間比較采用t檢驗或者χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前及治療后24 h、72 h和1周的NIHSS評分比較

治療前，兩組NIHSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后24 h，兩組患者的NIHSS評分均降低，差異仍無統(tǒng)計學(xué)意義。隨著治療時間延長，觀察組患者NIHSS評分下降幅度明顯高于對照組，在治療后72 h和1周，兩組評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.05，見表2。

表2 治療前后兩組NIHSS評分對比

2.2 兩組治療后1周時療效評價

兩組經(jīng)過1周治療后其顯效率和總有效率如表3所示，觀察組療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。

表3 兩組治療1周時患者療效比較

2.3 兩組治療前及治療后1周、2周的BI指數(shù)評分比較

治療后1周、2周兩組間BI指數(shù)評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.05。見表4。

表4 兩組治療前后BI指數(shù)評分對比

2.4 兩組治療前及治療后2周、3個月的mRS評分比較

兩組間治療后2周、治療后3個月兩組間mRS評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P均<0.05，見表5。

表5 觀察組與對照組兩組治療前后mRS評分對比分)

2.5 觀察組與對照組不良反應(yīng)比較

兩組患者發(fā)生的不良反應(yīng)主要有牙齦出血、惡心嘔吐、消化道出血等，見表6。兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組均無腦出血、肝腎功能損害、肉眼血尿、過敏反應(yīng)、皮膚黏膜出血、死亡等事件發(fā)生。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

2.6 兩組發(fā)病3個月內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率比較

發(fā)病3個月內(nèi)，觀察組患者卒中復(fù)發(fā)率(1.7%)遠小于對照組(6.1%)，χ2=4.02，P=0.034。

3 討 論

急性腦梗死(acute cerebral infarction，AIS)主要是指由于血栓堵塞腦動脈而發(fā)生的腦組織缺血缺氧性改變，其發(fā)病率高，是目前全球首位致死致殘原因，隨著缺血時間延長，缺血中心區(qū)的變性壞死隨之?dāng)U大，缺血5～6 min即發(fā)展為不可逆腦細胞死亡，但若及時恢復(fù)血流供應(yīng)則可促進神經(jīng)功能恢復(fù)[9]。目前，雖然存在一定的風(fēng)險，但通常采用rt-PA藥物進行溶栓[10]，早期溶栓治療AIS的作用機制在于通過在短時間內(nèi)有效促進血栓溶解，并對血栓形成產(chǎn)生抑制作用，幫助血管再通，另外有效預(yù)防缺血再灌注造成的損傷，并能促進側(cè)支循環(huán)開放，防止腦梗死面積的擴大[11]，治療期內(nèi)充分地反映出神經(jīng)元缺血至死亡的變化過程，通常在4.5 h以內(nèi)，因此AIS的處理應(yīng)最大程度減少院外時間和院內(nèi)時間，使患者能夠在發(fā)病4.5 h內(nèi)盡早地實施rt-PA靜脈溶栓治療[12-14]。

除溶栓外，抗血小板治療也是重要治療方案，應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的治療已取得了肯定性的數(shù)據(jù)支撐，聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物可能通過不同的途徑聯(lián)合更有效地阻止血栓擴大進展及血栓蔓延，從而改善臨床癥狀及預(yù)后[15-16]。

中國缺血性腦卒中亞型分型(CISS分型)將腦梗死分為5型，首次將卒中病因和發(fā)病機制同時考慮在內(nèi)，強調(diào)了腦梗死的病理生理機制，從而為個體化治療及預(yù)防提供依據(jù)。其病因分型為載體動脈有動脈粥樣硬化斑塊或狹窄，或其近端腦大動脈有易損斑塊或粥樣硬化性狹窄>50%，此種病因?qū)е碌腘IHSS評分≤4分的神經(jīng)功能缺損程度較輕的梗死灶[1]。對于小卒中，傳統(tǒng)的抗血小板治療方案為阿司匹林單一治療。此類小卒中患者雖然病情較輕、癥狀及體征不明顯，但是部分小卒中患者的發(fā)病存在大血管的狹窄、堵塞等現(xiàn)象，容易導(dǎo)致病情進展、惡化，不但增加了治療難度，更嚴重影響患者的生活質(zhì)量[17]。目前影像學(xué)檢查頭頸CTA、MRA、DSA對此類動脈可較為精確地評估大血管的狹窄情況，檢出率高[18]。該類型小卒中的病情惡化發(fā)生可能與穿支動脈開口處動脈粥樣斑塊進展、破裂，局部血栓形成及進展造成腦缺血缺氧性病變及炎性應(yīng)激反應(yīng)等相關(guān)[19]，因此傳統(tǒng)的僅靠阿司匹林的治療方法受到了質(zhì)疑，近年來很多醫(yī)院開始對輕型缺血性卒中患者實施靜脈溶栓或雙重抗血小板治療方案[20]。有研究者認為溶栓序貫雙重抗血小板聚集治療存在可能增加腦出血的風(fēng)險[21]，本研究主要觀察rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合雙重抗血小板聚集治療對此類小卒中的療效及安全性。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后24 h NIHSS評分與對照組比較差異不明顯，但在治療后72 h和1周的NIHSS評分均比對照組低，治療1周時其顯效率和總有效率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；說明觀察組經(jīng)治療后神經(jīng)功能缺損程度恢復(fù)更好。兩組經(jīng)過治療后1周、2周，其BI評分均逐漸升高，觀察組BI評分高于對照組(P<0.05)；說明觀察組經(jīng)治療后患者的日常生活能力更好；治療2周及3個月以后，觀察組mRS評分明顯低于對照組(P<0.05)；說明觀察組AIS患者的殘障程度更低。兩組的不良反應(yīng)、并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；此外，觀察組患者復(fù)發(fā)率低于對照組，分別為1.7%及6.1%(P<0.05)。以上數(shù)據(jù)表明：rt-PA靜脈溶栓后序貫阿司匹林腸溶片、氯吡格雷雙重抗血小板聚集的治療方案對于載體動脈阻塞穿支型小卒中腦梗死的療效更高、能提高患者日常生活能力、可有效減輕患者的殘疾程度及預(yù)后，未見惡性腦出血等嚴重并發(fā)癥，僅有少量的牙齦、黏膜出血等不良反應(yīng)。同時，本研究亦證明溶栓聯(lián)合雙重抗血小板聚集治療使卒中復(fù)發(fā)率降低，提示此種治療方案有利于卒中二級預(yù)防，具有較高的臨床應(yīng)用價值。

總之，對于載體動脈堵塞穿支型小卒中患者，靜脈溶栓后短期雙重抗血小板治療能極大的改善患者良好結(jié)局，提升治療效果，減少卒中復(fù)發(fā)，同時不增加患者的不良反應(yīng)。但目前小卒中患者溶栓率仍然較低[22]，因此需要更加細致的工作，以使更多的小卒中患者通過靜脈溶栓聯(lián)合雙重抗血小板聚集治療獲益。