膠質(zhì)母細胞瘤的治療策略

舒曉宏

(大連醫(yī)科大學 藥學院 藥物化學教研室，遼寧 大連 116044)

膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞，為常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，世界衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類根據(jù)膠質(zhì)瘤組織學特征及惡性程度不同將其分為Ⅰ-Ⅳ級，其中膠質(zhì)母細胞瘤 (glioblastoma multiforme,GBM)惡性程度最高 (WHO Ⅳ級)[1-2]。2016年WHO打破了百年來僅靠顯微鏡對腦腫瘤進行病理分類的原則，首次將分子信息納入腫瘤診斷，整合了腫瘤的組織學特征和分子表型，發(fā)布第四版《中樞神經(jīng)系統(tǒng)WHO分類》，據(jù)此將膠質(zhì)母細胞瘤更新為3類：(1)異檸檬酸脫氫酶 (isocitrate dehydrogenase, IDH)-野生型GBM (約占90%)，無IDH基因突變，常見于臨床定義的原發(fā)性或新發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤，主要發(fā)生在55歲以上的患者中；(2)IDH-突變型GBM (約占10%)，伴有IDH基因突變，類似于臨床定義的繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤，由較低級別彌漫型膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)化而來，常見于年輕患者；(3)非特異型 (not otherwise specified, NOS) GBM，缺乏IDH突變信息、未能對IDH進行全面評估的膠質(zhì)母細胞瘤[1-4]。上述分類為目前膠質(zhì)瘤的診斷提供了分級標準，并為膠質(zhì)瘤的治療提供了重要依據(jù)。

膠質(zhì)母細胞瘤多生長于幕上大腦半球處，其中以額葉最為多見，由于其發(fā)病灶常處于顱內(nèi)重要功能區(qū)，并呈浸潤性生長，故GBM患者常常會出現(xiàn)腦水腫、顱內(nèi)高壓、頭痛、嘔吐，以及因腫瘤占位不同而產(chǎn)生的其他如癲癇、偏癱、癡呆或失語等不同癥狀[3-6]。作為星形細胞腫瘤中惡性程度最高的腦腫瘤，GBM好發(fā)于老年人，病程短、預后差、幾乎不可治愈，患者中位生存期一般僅為15個月左右，或者即使存活也同樣出現(xiàn)嚴重影響患者生存質(zhì)量的弊端[6-8]。因此，延長病人生存時間并提升病人生活質(zhì)量一直是GBM治療的重要目標，本文對GBM目前的臨床治療策略作一述評。

1 GBM的手術治療

除了嚴重心、肝、肺、腎功能障礙等不能耐受手術或者有神經(jīng)外科手術禁忌證外，GBM患者首選手術治療，其治療原則是在充分保護患者腦功能前提下，最大限度地切除腫瘤組織，然后結合放、化療等一體化輔助性治療措施[9]。手術目的包括：獲得腫瘤組織以便病理確診，并為后續(xù)精準治療提供分子病理依據(jù)；解除腫瘤占位以緩解顱內(nèi)高壓癥狀，并利于后續(xù)綜合治療，如術后顱內(nèi)植入卡莫司汀緩釋膜片(Gliadel Wafer)等[10]；降低腫瘤細胞負荷，緩解腫瘤引發(fā)的癲癇等相關癥狀。

由于GBM侵襲性極強，常浸潤性生長在顱內(nèi)重要功能區(qū)，病理上完全切除比較困難，臨床上通常采用熒光標記腫瘤邊界、術中神經(jīng)電生理監(jiān)測和術中MRI實時影像神經(jīng)導航等輔助技術，在保護腦功能前提下，最大范圍地安全切除腫瘤。術后24～72 h內(nèi)復查MRI，評估腫瘤切除程度，腫瘤切除程度影響GBM預后效果，最大限度安全切除腫瘤利于后續(xù)放、化療，并可有效延長術后腫瘤復發(fā)時間以及患者的生存期[11]。

2 GBM的放射治療

腫瘤放射治療是利用放射線殺死腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞增殖的一種局部治療方法。膠質(zhì)母細胞瘤病發(fā)灶常處于顱內(nèi)重要功能區(qū)，手術難以根除，因此最大安全切除后的放療(CRT)是不可或缺的治療手段。術后放療最佳時機尚不明確，一般認為GBM生存期與放療開始時間密切相關，大多數(shù)放療方案建議術后間隔不超過6周(一般推薦術后2～6周)[9,12]。但Zur等[13]收集2005-2014年間符合條件的GBM患者204例，采用Kaplan-Meier法和Cox比例風險模型對患者總生存率(OS)和無進展生存率(PFS)進行評估，發(fā)現(xiàn)術后延遲放療(平均間隔8周)沒有對患者造成重大的傷害。Louvel等[14]通過218例新診斷的GBM患者分析也發(fā)現(xiàn)術后延遲放療并未影響患者生存率。上述研究提示GBM放療間隔時間在建議方案下(術后6周內(nèi))可根據(jù)患者實際情況進行調(diào)整。

臨床回顧性分析發(fā)現(xiàn)，全腦放療與局部放療的療效相當，沒有體現(xiàn)生存優(yōu)勢，相反全腦放療容易帶來更多的放射性腦損傷。因此，為降低放射性神經(jīng)毒副作用，GBM臨床治療推薦局部放療。推薦放射劑量1.8～2 Gy/次，分割為30～33次，每日1次，每周5次，療程5～6周，照射總劑量為不超過60 Gy。此外，照射總劑量提高或分次量提高應當慎重，而對位于重要功能區(qū)的腫瘤或腫瘤體積較大時，可適當降低照射總劑量[15]。

3 GBM的電場治療

腫瘤治療電場 (tumor treating fields, TTFields)，商品名為愛普頓 (Optune)，是一種采用特定電場頻率干擾腫瘤細胞有絲分裂，從而抑制腫瘤生長的治療方法。電場療法主要采用Novocure公司的NovoTTF-100A及其更新代的便攜式設備，將兩對電極片貼敷于腦腫瘤患者頭皮，產(chǎn)生中頻低強度交變電場發(fā)揮抑癌作用。美國FDA于2011年批準電場療法用于復發(fā)GBM的治療；2015年又被FDA批準用于新診斷膠質(zhì)瘤的治療[16]。2020年5月，國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準腫瘤電場療法，用于與替莫唑胺聯(lián)用治療新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤患者，以及作為單一療法用于復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤患者[16-17]。同時，TTFields在非小細胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種實體腫瘤亦顯示出強大的臨床治療潛力。

腫瘤電場治療法能精確地干擾處于快速分裂的腫瘤細胞，但對分裂較慢的正常細胞幾乎沒有影響，且可以通過便攜式、無創(chuàng)的醫(yī)療器械實現(xiàn)治療，安全有效且不影響患者生活質(zhì)量。在GBM治療中，患者需要剃光頭發(fā)，基于腫瘤大小和位置貼敷陣列電極，連接到設備Optune，推薦1 d至少治療18 h以上，3～4 d更換1次貼片，連續(xù)治療至少4周以上[17]。常見頭皮刺激、皮膚潰瘍等副作用，可以更換貼片位置或口服抗生素或使用皮質(zhì)類固醇來解決。TTFields在全球尚屬前瞻性治療策略，治療成本較高。

4 GBM的化學治療(藥物治療)

化學治療是指利用化學藥物抑制腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移，直至最終殺滅腫瘤細胞的一種全身性治療方式。GBM臨床治療以手術切除為主，并綜合放療、化療等多種治療手段，利用化療可以進一步殺滅殘留的腫瘤細胞，從而提高GBM患者的無進展生存期(PFS)及總生存期(OS)。目前GBM化療的基本原則包括：化療藥物應易于通過血腦屏障；化療前盡量最大安全切除腫瘤，以減輕腫瘤負荷；術后盡早開始化療，并可與放療同步進行；因GBM的瘤內(nèi)異質(zhì)性，可聯(lián)合用藥以提高療效；采用最大耐受劑量并盡可能短的間歇期以獲得最佳療效的充分化療；根據(jù)病理學診斷及分子標志物選擇合適化療藥物，并優(yōu)化化療療程以保護患者免疫力等[1-4,8]。目前用于GBM的主要化療藥物如下。

4.1 替莫唑胺

替莫唑胺(temozolomide，TMZ)屬于第二代口服烷化劑化療藥。其分子量小、親脂性強，能較好地通過血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤局部達到較高血漿濃度，從而使之在腦腫瘤治療中有很好的應用前景。相較于第一代亞硝脲類烷化劑，TMZ的毒性反應雖與其無明顯差異，但抑制骨髓造血功能和胃腸道不良反應的發(fā)生率低于亞硝脲類，并可用于亞硝脲類化療耐藥的病人。故FDA 1999年批準TMZ用于復發(fā)的惡性星形細胞瘤化療后，又于2005年批準其應用于腦膠質(zhì)母細胞瘤治療；而在歐洲，TMZ已被用于治療復發(fā)的惡性星形細胞瘤和膠質(zhì)母細胞瘤。臨床上，TMZ目前已作為GBM一線化療藥物被廣泛應用[18]。

TMZ為咪唑類衍生物，本身并沒有生物活性，屬于前體藥物，但在人體正常生理條件下可口服吸收，并自發(fā)水解為MITC [5-(3-methyltriazen-1-yl) imidazole-4-carboxamide]，MITC在體內(nèi)進一步水解成活性代謝物AIC (4-amino-5-imidazole-carboxamide) 和甲基肼 (methylhydrazine)，前者是嘌呤和核酸生物合成的中間體，后者被認為是甲基化的活性片段[19]。TMZ的抗腫瘤活性被認為主要是通過與腫瘤細胞鳥嘌呤的O6-發(fā)生烷基化作用，從而導致DNA損傷進而誘發(fā)腫瘤細胞凋亡。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在TMZ完成對腫瘤細胞DNA甲基化后，瘤細胞中的O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 (O6-methlguanine-DNA methyltransferase, MGMT) 能迅速消除鳥嘌呤O6位點上的甲基基團，修復TMZ所致DNA損傷，從而使腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性而逃避死亡(圖1[20-21])，因此腫瘤細胞中的MGMT的表達水平可直接影響TMZ的化療敏感性。研究者發(fā)現(xiàn)瘤細胞內(nèi)MGMT高表達的惡性膠質(zhì)瘤患者對TMZ的化療敏感性較低，并且在接受TMZ治療的惡性膠質(zhì)瘤患者中，MGMT陽性的患者腫瘤復發(fā)率超過50%，而在MGMT陰性患者中腫瘤復發(fā)率不到10%[22]。因此，MGMT目前被視為膠質(zhì)瘤對烷化劑化療耐藥性及患者預后的重要指標[23]，阻斷胞內(nèi)MGMT基因表達能有效提高GBM細胞對TMZ的敏感性，降低腫瘤的復發(fā)率。

4.2 亞硝基脲類

亞硝基脲類指具有β-氯乙基亞硝基脲結構的化合物，第一代亞硝脲類烷化劑包括卡莫司汀(carmustine, BCNU)、洛莫司汀(lomustine, CCNU)和尼莫司汀(nimustine, ACNU)，具有廣譜的抗腫瘤活性[24]。該類藥物具有較強的親脂性，易通過血腦屏障進入腦脊液中，因此可用于膠質(zhì)母細胞瘤的治療，其作用機制主要使腫瘤細胞DNA在多位點烷基化，從而抑制DNA修復及RNA合成從而阻斷腫瘤細胞增殖。該類藥物主要的不良反應為遲發(fā)性和積累性的骨髓抑制，且有不可逆轉(zhuǎn)的肺纖維化。

4.3 甲基芐肼

甲基芐肼，即丙卡巴肼(procarbazide, PCZ) 是一種口服烷化劑，細胞周期非特異性抗腫瘤藥，抑制DNA和蛋白質(zhì)的合成，進入人體后自身氧化形成H2O2和OH基，可引起類似電離輻射樣作用，特別使鳥嘌呤的第三位和腺嘌呤的第一位上甲基化。本藥雖可單藥化療，但多用于PCV聯(lián)合化療[25]。主要毒性表現(xiàn)為骨髓抑制和神經(jīng)系統(tǒng)損害、胃腸道反應。

4.4 長春堿類

長春堿類主要來源于夾竹桃科長春花植物，代表藥物有長春堿 (vinblastine, VLB) 和長春新堿 (vincristine, VCR)。該類藥屬于細胞周期特異性化療藥物，常用于PCV聯(lián)合化療[25]。該藥有一定的外周神經(jīng)毒性。

4.5 鬼臼毒類

鬼臼毒類代表藥物包括替尼泊苷(teniposide, VM-26)和依托泊苷(etoposide, VP-16)，替尼泊苷是鬼臼毒的半合成衍生物，屬細胞周期特異性藥，主要抑制DNA合成和有絲分裂[26]。此外，它能有效地抑制線粒體的呼吸作用，還能與DNA拓撲異構酶Ⅱ作用，從而引起DNA交聯(lián)和雙鏈斷裂。替尼泊苷分子量小，易通過血腦屏障，常用于聯(lián)合化療。主要的不良反應為劑量限制性毒性骨髓抑制。

4.6 喜樹堿類

喜樹堿類代表藥物是伊立替康 (irinotecan, CPT-11)，為半合成水溶性喜樹堿類衍生物。伊立替康及其代謝產(chǎn)物SN38為DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，其與拓撲異構酶Ⅰ及DNA形成的復合物能引起DNA單鏈斷裂，阻止DNA復制并抑制RNA合成，為細胞周期S期特異性[27]。伊立替康不良反應主要為劑量限制性毒性即延遲性腹瀉和中性粒細胞減少。

4.7 鉑 類

鉑類代表藥物主要為順鉑(cisplatin,DDP)及卡鉑(carboplatin,CBP)，屬于細胞周期非特異性藥物，具有細胞毒性。順鉑可與DNA結合，引起交叉聯(lián)結，從而破壞DNA的功能，并抑制細胞有絲分裂，為一種細胞周期非特異性藥物?？ㄣK為第二代鉑類化合物，其生化物征與順鉑相似，但腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性尤其是胃腸道反應明顯低于DDP，是近年來廣泛受到重視的新藥，與DDP一樣同屬細胞周期非特異性藥物。它主要作用DNA的鳥嘌呤的N7和O6原子上，引起DNA鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，破壞DNA分子，阻止其螺旋解鏈，干擾DNA合成，而產(chǎn)生細胞毒作用[28]。該類藥物有較強的廣譜抗癌作用，為治療多種實體瘤的一線用藥及二線用藥。

4.8 環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)在體外無活性，進入人體內(nèi)被肝臟或腫瘤內(nèi)存在的過量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，變?yōu)榱柞０返娑l(fā)揮作用。CTX屬于細胞周期非特異性藥，抗瘤譜廣，對白血病和實體瘤都有效，常用于聯(lián)合化療[29]。不良反應主要為骨髓抑制、膀胱炎、消化道反應等。

4.9 貝伐單抗

貝伐單抗(bevacizumab)，即阿瓦斯汀(avastin)，是重組的人源化單克隆抗體，以VEGF為靶標的分子靶向藥物。2004年獲得FDA的批準，是美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥物，并被美國國家綜合腫瘤網(wǎng)(NCCN)指南推薦用于復發(fā)GBM[27]。不良反應有胃腸穿孔/傷口開裂綜合征、出血、高血壓危象、腎病綜合征及充血性心力衰竭等。

4.10 經(jīng)典化療方案

(1)STUPP 方案：對于新診斷的GBM患者，強烈推薦術后TMZ同步放療聯(lián)合TMZ輔助化療至少6個周期。具體如下：同步放療期間口服TMZ 75 mg/(m2·d)，連服42 d；間隔4周，進入輔助化療階段，口服TMZ 150～200 mg/(m2·d)，連用5 d，每28天重復1次，共用6個周期[30]。STUPP方案被美國NCCN指南、加拿大GBM共識及英國的NICE指南等推薦，目前被認為是新診斷的GBM的標準治療方案。

(2)PCV方案：Day 1，口服洛莫司汀(CCNU) 100 mg/(m2·d)；Day 8-21，口服甲基芐肼(PCB) 60 mg/(m2·d)；Day 8, 29，靜脈給藥長春新堿 (VCR) 1.4 mg/(m2·d)。8周為1個療程，不超過6個療程[25]。

(3)ACNU方案：Day 1，尼莫司汀(ACNU)靜脈用藥90 mg/(m2·d)，Day 1-3，替尼泊苷(teniposide, VM-26)，靜脈用藥60 mg/(m2·d)。6周為1個療程，共4～5個療程[31]。

4.11 局部治療方案

卡莫司汀植入膜劑 (Gliadel Wafer)，1997年獲得FDA批準用于新診斷的GBM治療。Gliadel為一種白色至灰白色的一角硬幣大小的薄膜，包含生物可降解聚合物Polifeprosan 20和7.7 mg卡莫司汀(BCNU)，卡莫司汀是治療惡性膠質(zhì)瘤的常用化療藥物[32]。當手術切除腦瘤時，在經(jīng)手術創(chuàng)建的空腔中可最多植入8片膜劑。在植入處，Gliadel將緩慢溶解，直接向腫瘤部位釋放高濃度卡莫司汀。Gliadel可作為新診斷的惡性膠質(zhì)瘤患者的手術和放療輔助藥物，也可作為GBM復發(fā)患者的手術輔助用藥。其不良反應包括癲癇、腦水腫及顱內(nèi)感染等。

5 其他治療

膠質(zhì)母細胞瘤治療除上述傳統(tǒng)方法外，其他如激素治療、脫水治療、降低顱內(nèi)壓、抗癲癇、抗抑郁及緩解終末期疼痛等治療都有助于改善GBM患者生存質(zhì)量；而基因治療、免疫治療及腫瘤干細胞治療等新療法在GBM治療中開始嘗試，但療效尚需擴大樣本予以驗證。

6 結 語

GBM治療作為一種破壞性極強的惡性腫瘤，目前臨床采用最大范圍地手術切除，并結合放療、化療等綜合治療方法[33]，但總體治療效果欠佳。GBM發(fā)病灶常處于顱內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)、語言、運動中樞等重要功能區(qū)，故GBM治療需要神經(jīng)外科、神經(jīng)腫瘤科、放射治療科以及病理科等多學科合作，遵循循證醫(yī)學原則，優(yōu)化治療方案，以達到更大治療效益[1-2,33]。同時，積極探索神經(jīng)導航或術中磁共振引導下腫瘤手術；三維適形放射治療；免疫治療、靶向治療和基因治療等生物治療新方法，有望突破GBM難以治愈的瓶頸，有效延長患者無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)，并提高生存質(zhì)量，從而幫助患者實現(xiàn)最大治療效益。