納米材料在神經(jīng)生長、調(diào)節(jié)和修復中的應用

張麗月 林靜 黃夢婷 熊世熙

摘要納米材料具有獨特的理化特性，比如抗拉強度高，超輕重量，獨特的電子結(jié)構(gòu)、高的熱化學穩(wěn)定性，適當?shù)碾娮愚D(zhuǎn)移的能力等。由于這些特性，包括碳納米管、石墨烯在內(nèi)的眾多新材料被廣泛應用于人類生產(chǎn)生活。近年來，納米材料在神經(jīng)生長、調(diào)節(jié)和修復中的應用受到廣泛關(guān)注，本文對這一領(lǐng)域的現(xiàn)有研究成果進行了總結(jié)，希望對了解和把握此領(lǐng)域的研究態(tài)勢提供有益參考。

關(guān)鍵詞 納米材料 神經(jīng)再生 神經(jīng)調(diào)節(jié) 神經(jīng)修復

中圖分類號：R322.8文獻標識碼：ADOI：10.16400/j.cnki.kjdk.2021.22.027

Application of Nanomaterials in Nerve Growth， Regulation and Repair

ZHANG Liyue[1][3]， LIN Jing[2]， HUANG Mengting[1]， XIONG Shixi[1]

（[1]School of Medicine， Wuhan University， Wuhan， Hubei 430071；

[2]The Third Department of Cadre Ward of Central Avenue General Hospital， Wuhan， Hubei 430070；

[3]School of Basic Medical Sciences， Wuhan University， Wuhan， Hubei 430071）

AbstractNanomaterials have unique physical and chemical properties， such as high tensile strength， ultra-light weight， unique electronic structure， high thermochemical stability， appropriate electron transfer ability， etc. Because of these properties， many new materials， including carbon nanotubes and graphene， have been widely used in human production andlife.In recent years， theapplicationofnanomaterials in nervegrowth，regulation and repairhasattracted widespread attention. In this paper， the existing research achievements in this field are summarized， hoping to provide a useful reference for understanding and understanding the research trend in this field.

Keywordsnanomaterials； neuronal regeneration； neuronal regulation； neural restoration

神經(jīng)系統(tǒng)是復雜、高級的電生理活動。神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，一個成功的生物-神經(jīng)組織界面應該能夠具有生物和細胞相容性，以及期望的電學特性的長期維持。[1]

納米材料是具有潛力創(chuàng)造的材料，通常定義在千分尺范圍內(nèi)，納米結(jié)構(gòu)可以增加細胞活力和對3D支架的黏附。這種支架能夠促進自然組織再生和軸突重塑，以重新連接神經(jīng)元。一旦功能連接重新建立，納米材料再吸收，只會留下自然組織，不會有長期副作用的風險。

本文首先概述了目前的生物材料的神經(jīng)組織生長技術(shù)和作用機理，然后整理了納米材料在神經(jīng)方面的調(diào)節(jié)作用，討論了納米材料在神經(jīng)修復過程中發(fā)揮的作用。最后寫了納米材料的應用前景。

1納米材料在神經(jīng)生長方面的作用

脊髓損傷可阻斷軸突并改變髓鞘形成，從而損害感覺和運動通路，脊髓組織損傷的恢復需要介導這些功能的長神經(jīng)元束的再生。到目前為止，關(guān)鍵的神經(jīng)再生策略包括以下幾種方式：

1.1基于細胞的治療，促進干細胞分化

Silvia等[2]研究表明納米仿生肽允許生物整合而不影響細胞活性。自組裝肽和肽兩親體可以呈現(xiàn)極低的生物活性基序以促進經(jīng)干細胞分化。它們自組化成具有動態(tài)行為（如自愈合）的超分子水凝膠，并具有高強度的內(nèi)部秩序，這是組織中理想的生物模擬的層次結(jié)構(gòu)。

Sung-Young等[3]則報道了一種利用碳納米管網(wǎng)絡(luò)模式選擇性生長和結(jié)構(gòu)極化控制神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元分化的方法。這一結(jié)果為控制神經(jīng)干細胞（hNSCs）的生長提供了一個穩(wěn)定和通用的平臺。

黑磷以其優(yōu)異的機電性能而著稱，它以前曾被用于癌癥的治療藥物傳遞。Yun等[4]通過研究展示了一個多層生物組裝的黑色磷納米支架的生產(chǎn)。這種支架具有顯著的導電性，可以平穩(wěn)地釋放到周圍的微環(huán)境中。研究證實，在輕度氧化應激下，黑磷納米黃可誘導血管生成和神經(jīng)生成，并刺激鈣依賴性軸突再生和髓鞘再生。

1.2序列優(yōu)化的肽納米纖維刺激外周神經(jīng)元再生

整個組織節(jié)段的破壞和空化是慢性脊髓損傷中軸突再生和治療不可逾越的障礙。為了解決這個問題，F(xiàn)abrizio等[5]通過組裝電紡絲納米纖維和自組裝肽到復合引導通道，并將它們移植到一個創(chuàng)傷后慢性脊椎損傷大鼠模型的囊腫中，提供了再生細胞因子的傳遞。6個月后可見明顯的脊髓重建。

Corinna等[6]在中等通量篩選中發(fā)現(xiàn)了刺激神經(jīng)纖維生長的外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）源性神經(jīng)元的新型自組裝肽（SAP）序列?；陔男蛄泻驮w維形態(tài)，通過合理的數(shù)據(jù)挖掘，闡明了刺激神經(jīng)元活性的重要結(jié)構(gòu)參數(shù)。

1.3納米微纖維，促進神經(jīng)軸突的生長、遷移

Tong等[7]報告了一種基于同軸電紡絲的簡單方法，用于制造刻有納米尺度凹槽的定向微纖維，以促進神經(jīng)軸突的生長和細胞遷移。Jiajia等[8]報道了一種在單軸取向納米纖維上直接產(chǎn)生單向和雙向生物大分子密度梯度的基于掩蔽電噴霧的簡單方法。該方法已成功應用于不同類型的生物大分子，包括膠原蛋白和膠原與纖維連接蛋白或?qū)诱尺B蛋白的混合物，以適應不同類型的應用。膠原蛋白顆粒呈單向或雙向梯度，可促進骨髓干細胞或成纖維細胞沿顆粒密度增加方向的線性遷移。綜上所述，這種以單軸排列的納米纖維和密度梯度的生物大分子顆粒相結(jié)合的支架可以應用于一系列的生物學研究和生物醫(yī)學應用。

1.4納米管和納米球增強視神經(jīng)突的生長和再生

納米技術(shù)的新發(fā)展越來越多地用于促進納米材料與神經(jīng)元之間的相互作用。Alessandra等[9]研究發(fā)現(xiàn)脊髓外植體與純化的碳納米管支架連接數(shù)周后，會擴增出更多的神經(jīng)元纖維，具有不同的力學性能，并顯示出更高的生長錐活性。Rebecca等[10]制備了含有表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的4-（3-氯苯胺）-6，7-二甲氧基喹唑啉（AG1478）的聚乳酸乙醇酸（PLGA）微球和納米球，用于玻璃體腔注射大鼠視神經(jīng)擠壓損傷模型。這些數(shù)據(jù)為使用PLGA納米球促進神經(jīng)再生提供了證據(jù)。

2納米材料在神經(jīng)調(diào)節(jié)方面的應用

2.1近紅外（NIR）敏感金納米棒（AuNRs）的神經(jīng)調(diào)節(jié)

左星狀神經(jīng)節(jié)（LSG）的活躍有助于室性心律失常（VAs）的發(fā)生。Tianyu等[11]將合成優(yōu)化后的金納米棒（AuNRs）微注射到麻醉犬的左星狀神經(jīng)節(jié)（LSG）中，然后在波長808nm處進行近紅外激光照射5分鐘。結(jié)果表明，聚乙二醇（PEG）化金納米棒的光熱效應聯(lián)合近紅外照射可以可逆地調(diào)節(jié)LSG功能和神經(jīng)活動，減少急性缺血犬模型的VAs的發(fā)生。關(guān)于組織穿透近紅外光和AuNRs的有效光熱神經(jīng)抑制，這一納米技術(shù)方法有潛力作為一種微創(chuàng)治療策略，遠程操縱LSG神經(jīng)活動與高時空分辨率，從而改善缺血誘導的VAs。

2.2植入電極的納米涂層調(diào)節(jié)神經(jīng)活動

傳統(tǒng)上，神經(jīng)接口僅限于植入電極來記錄或調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的電活動。但由于侵入性植入所造成的宏觀損傷，它們的效用有限?；谶@個原因，Ashlyn-T等[12]探索了利用納米材料來改善電生理界面，以及使新的納米界面能夠通過替代機制來調(diào)節(jié)神經(jīng)活動。植入電極的納米顆粒涂層降低了界面阻抗，顯著改善了記錄和刺激，另外，定向納米顆?？蛇h程轉(zhuǎn)換外部場，例如紅外光或交變磁場，以調(diào)節(jié)和刺激神經(jīng)元功能。

2.3鼻內(nèi)給藥等非侵入性方法治療神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病的治療仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)，因為分子通過血腦屏障的途徑有限，特別是像肽和蛋白質(zhì)這樣的大分子。Meir等[13]研究表明，鼻內(nèi)應用的藥物可通過外周嗅覺途徑和外周三叉神經(jīng)途徑迅速進入腦組織。這些非侵入性方法，如鼻內(nèi)給藥和納米結(jié)構(gòu)蛋白載體，似乎是治療慢性疾病最有前途的策略。

3納米材料在神經(jīng)修復方面的作用

納米技術(shù)的最新進展引起了人們對將納米材料應用于神經(jīng)修復的廣泛興趣。理想的神經(jīng)界面應該能與神經(jīng)系統(tǒng)無縫集成，并能長期可靠地運行。[14]

3.1神經(jīng)外導管支架和干細胞支架的建立

周圍神經(jīng)損傷是臨床常見的問題，因其發(fā)病率高，治療效果不理想，給患者帶來很大的負擔。神經(jīng)引導管（NGC）是一種很有前途的外周神經(jīng)修復支架。Xuan等[15]將一個載有褪黑素（MLT）和Fe3O4磁性納米顆粒（Fe3O4-MNPs）的多層復合神經(jīng)引導管（NGC）設(shè)計用于連續(xù)和可持續(xù)的藥物釋放，為神經(jīng)再生創(chuàng)造一個合適的微環(huán)境。該復合支架在體外具有足夠的機械強度和生物相容性，在體內(nèi)可明顯促進再生坐骨神經(jīng)的形態(tài)、功能和電生理恢復。

MnO2納米顆粒（NP）點狀水凝膠是通過綜合調(diào)控病理微環(huán)境并發(fā)癥，以干細胞為基礎(chǔ)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種有前景的策略。Liming等[16]將MnO2分散在多肽修飾的透明質(zhì)酸水凝膠中，肽修飾的水凝膠能夠促進間充質(zhì)干細胞（MSCs）的粘附生長和神經(jīng)組織橋接。MnO2 NPs可以緩解氧化環(huán)境，從而有效提高骨髓間充質(zhì)干細胞的活性。間充質(zhì)干細胞（MSCs）的多功能凝膠誘發(fā)體內(nèi)集成以及神經(jīng)移植MSC分化，導致中樞神經(jīng)脊髓組織的高效再生。

3.2納米復合物在周圍神經(jīng)修復中的潛力

由生物相容性聚合物制成的支架提供了物理線索來指導神經(jīng)突的延伸和促進受損神經(jīng)的修復。在這些支架中加入神經(jīng)營養(yǎng)有效載荷可以顯著增強再生和修復過程。Jonathan-M等[17]的研究工作為這一問題提供了一種解決方案，即在制造過程中將預載治療藥物的多孔硅納米顆粒（pSiNPs）加入聚合物支架中。納米顆粒-藥物-聚合物雜化以定向聚乳酸-乙醇酸納米纖維支架的形式制備。與無藥物控制的納米纖維相比，在背根神經(jīng)節(jié)外植體試驗中，納米纖維雜交增加了神經(jīng)突的延伸。

金作為一種導電材料，在促進周圍神經(jīng)修復中的潛在作用正受到人們的廣泛關(guān)注。Yun等[18]采用多層成型方法制備了一種聚多巴胺包覆金/聚己內(nèi)酯納米材料，并對其在體外對骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）和雪旺細胞（SCs）的增殖、粘附和神經(jīng)分化潛能進行了評估。功能、電生理和形態(tài)學評估均顯示在體內(nèi)坐骨神經(jīng)恢復良好，且有髓纖維厚度和數(shù)量增加。此外，金納米復合材料通道中微血管的增加被證實，BMSC和SC負載釋放的神經(jīng)營養(yǎng)生長因子進一步增強了功能再生。

3.3聚納米顆粒促進脊髓損傷后的功能恢復

外傷性原發(fā)性脊髓損傷（SCI）導致低于損傷水平的癱瘓，與血行先天性免疫細胞浸潤損傷的脊髓有關(guān)。甲基強的松龍已被用于減少SCI后的炎癥，但由于偏離靶點效應的不利風險-效益比而停用。在Jonghyuck等[19]的研究中，靜脈注射給藥的聚（乳酸共聚物）納米顆粒被循環(huán)的單核細胞和中性粒細胞內(nèi)在化，根據(jù)細胞的理化特性而不是活性藥物成分重新編程細胞，以顯示改變的生物分布、基因表達和功能。損傷內(nèi)觀察到約80%的納米顆粒正性作用于免疫細胞，這表明，納米顆粒提供了一個平臺，以良好的風險-效益比限制急性炎癥和組織破壞，從而形成一個支持再生和功能恢復的再生微環(huán)境。這些顆粒可能應用于創(chuàng)傷和其他潛在的炎癥疾病。

在Yuanyuan等[20]的研究中，開發(fā)了一種以碳納米纖維（CNF）復合材料為記錄電極的微型全聚合物神經(jīng)探針，采用可伸縮熱拉伸工藝。在原位CNF單向排列熱拉伸過程中可以實現(xiàn)，這有助于大幅度提高電導率2個數(shù)量級的傳統(tǒng)聚合物電極，同時仍然保持腦組織的機械順應性。由此產(chǎn)生的神經(jīng)探針具有一個微型的足跡，包括一個與單個神經(jīng)元相當?shù)妮^小的記錄位置，并保持了能夠捕捉神經(jīng)活動的阻抗。此技術(shù)可以應用于基本的慢性電生理研究以及神經(jīng)康復應用的臨床實施。

4應用前景

納米材料在神經(jīng)生長、調(diào)節(jié)和修復中的作用是相輔相成的。隨著生物醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展，納米材料群體的神經(jīng)毒理學效應的系統(tǒng)性、開創(chuàng)性研究仍將是神經(jīng)納米領(lǐng)域的關(guān)鍵。

在本文中研究人員通過科學設(shè)計的納米結(jié)構(gòu)在神經(jīng)系統(tǒng)生長、調(diào)節(jié)、修復方面都取得了顯著的成果，但仍然存在著許多未知的挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)是非常開放的，不斷迎接挑戰(zhàn)、解決問題，將有助于研究人員不斷取得成功。

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