咳嗽變異性哮喘發(fā)病機制及中西藥療效的研究進(jìn)展

袁陽，袁芳，鄭權(quán)，郭華，李枝，何成詩

呼吸系統(tǒng)疾病已成為全世界范圍內(nèi)的主要致死疾病之一［1］?？人宰儺愋韵╟ough variant asthma，CVA）又稱隱匿型哮喘，是典型哮喘的前期［2-4］，臨床上常以慢性持續(xù)性干咳為主要表現(xiàn)，清晨或夜間咳嗽尤其明顯［5-8］。CVA患者病程長，且反復(fù)發(fā)作，患者在劇烈活動后或夜間咳嗽會發(fā)作或加重，若不治療將會導(dǎo)致抑郁和焦慮等精神疾病，給患者的生活造成較大困擾［9-13］。同時CVA也是我國慢性咳嗽的主要原因，研究顯示，三分之一以上的慢性咳嗽患者病因為CVA［14-17］。隨著社會人口老齡化、工業(yè)化進(jìn)程的加速及人們生活方式的改變，CVA發(fā)病率逐年增加［18-19］。而對CVA患者的誤治、失治，不但易導(dǎo)致患者出現(xiàn)咳嗽的長期反復(fù)發(fā)作，還可能會導(dǎo)致其轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖?0-22］，嚴(yán)重影響患者的生活，導(dǎo)致患兒的生長發(fā)育遲緩［23-24］，加重患者家庭經(jīng)濟(jì)及社會負(fù)擔(dān)［25-26］。為進(jìn)一步深入研究中醫(yī)藥治療CVA的作用機制，為CVA治療提供新思路和新方法，本文就目前CVA的發(fā)病機制及中西藥療效做一綜述。

1 CVA的命名

CVA是一種以咳嗽為主要臨床癥狀的特殊哮喘，又名咳嗽型哮喘、隱匿型哮喘，首次報道于1970年［27］，而后GLAUSER［28］于1972年首次命名此疾病為CVA，O'CONNELL等［29］于1991年將其正式命名為“咳嗽型哮喘”。1994年《全球哮喘防治策略》正式采用了CVA的命名，并制定了診斷標(biāo)準(zhǔn)［30］。

2 CVA的發(fā)病機制研究

CVA是一種特殊類型的哮喘，其具體發(fā)病機制尚不清楚，目前臨床多認(rèn)為其是由環(huán)境、免疫、遺傳等多種因素共同作用的結(jié)果，而氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性、氣道重塑及遺傳因素是其重要的發(fā)病機制。

2.1 氣道慢性炎癥 多種炎性細(xì)胞參與了CVA的發(fā)生發(fā)展，而CVA具有慢性非特異性炎癥的特點。多種炎性細(xì)胞可釋放大量炎性遞質(zhì)，導(dǎo)致氣道上皮細(xì)胞脫落，氣道黏膜逐漸增厚，加快黏液分泌速度，從而刺激末梢的咳嗽感受器，繼而導(dǎo)致患者出現(xiàn)刺激性咳嗽［31］，其中起主導(dǎo)作用的炎性因子有腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）、白介素（interleukin，IL）-4、IL-6、IL-12等，炎性細(xì)胞有肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）等，而CVA患者中央至外周氣道的炎癥以EOS浸潤為主［32-33］。但也有研究報道，CVA患者的氣道慢性炎癥表現(xiàn)為EOS增多、T輔助細(xì)胞2（T helper cell 2，Th2）效應(yīng)細(xì)胞活化及免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E生成［34］，Th2免疫應(yīng)答中占優(yōu)勢地位的Th1/Th2免疫失衡是導(dǎo)致哮喘的重要發(fā)病機制之一［35］。CAO等［36］研究發(fā)現(xiàn)，通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析在CVA患者痰液中發(fā)現(xiàn)了載脂蛋白AⅠ（apolipoprotein AⅠ，Apo AⅠ）、纖維蛋白原β（fibrinogen-β，F(xiàn)GB）、重組人幾丁質(zhì)酶3樣蛋白1（chitinase-3-like protein 1，CHI3L1）、血紅素結(jié)合蛋白（hemopexin，Hpx）等獨特的生物標(biāo)志物，并發(fā)現(xiàn)其可作為潛在的治療靶點，可能有助于CVA表型的鑒別診斷，值得進(jìn)一步探討。

2.2 氣道高反應(yīng)性 研究發(fā)現(xiàn)，吸入乙酰甲膽堿后的CVA患者主要表現(xiàn)為咳嗽，喘息發(fā)生率較低［37］，氣道敏感性、反應(yīng)性均較輕［38］。NIIMI等［39］發(fā)現(xiàn)，CVA患者的氣道高反應(yīng)性較典型哮喘低。但另有研究發(fā)現(xiàn)，CVA患者氣道高反應(yīng)性低于中度典型哮喘患者，但與間歇性輕度典型哮喘患者相似［40］。而近期一項研究表明，CVA患者的氣道高反應(yīng)性與EOS陽離子蛋白有關(guān)，而誘導(dǎo)痰中的EOS和呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）是其重要的氣道炎癥標(biāo)志物［41-42］。但OBASE等［40］卻發(fā)現(xiàn)僅少數(shù)CVA患者存在氣道炎癥，且其與氣道高反應(yīng)性無關(guān)。有文獻(xiàn)報道，氣道平滑肌（airway smooth muscle，ASM）收縮和控制支氣管、細(xì)支氣管直徑的能力在氣道高反應(yīng)和氣道狹窄中起決定性作用［43］。

2.3 氣道重塑 既往研究表明，CVA患者的氣道重塑類似于典型哮喘，推測其與杯狀細(xì)胞數(shù)目、血管多少、血管大小有關(guān)［38，44］。氣道炎性反應(yīng)長期反復(fù)存在是氣道重塑的前提：在炎癥刺激下，氣道上皮細(xì)胞脫落、壞死，導(dǎo)致膠原蛋白沉積于氣管壁，組織增生，導(dǎo)致氣道重塑［5］，而氣道重塑后出現(xiàn)管腔狹窄，氣流受阻，肺功能降低，但其癥狀嚴(yán)重程度較典型哮喘輕［45］。

雖然CVA與典型哮喘患者均會發(fā)生呼吸道基底膜增厚的病理學(xué)改變［46］，但據(jù)文獻(xiàn)報道，CVA患者支氣管黏膜上皮增厚小于典型哮喘患者，約為7.1 μm［47］。有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏時，機體通過激活A(yù)NP/NPRA信號通路來抑制ASM生長，進(jìn)而進(jìn)行重塑，而哮喘嚴(yán)重程度與維生素D缺乏程度相關(guān)［48］。另有研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、 血 管 內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）等生長因子受體配體是誘導(dǎo)哮喘患者氣道重塑和修復(fù)的重要生長因子［49］。上述研究對探索CVA患者氣道重塑機制及治療措施具有重要意義。

2.4 遺傳因素 據(jù)文獻(xiàn)報道，CVA患者多有哮喘家族史或伴有其他過敏性疾病史［50］。此外，KAWAI等［51］研究發(fā)現(xiàn)，CVA患者存在多種哮喘的遺傳基因。另有研究表明，IL-4的啟動子發(fā)生去甲基化時，可控制T細(xì)胞向Th2分化及其表達(dá)，間接表明了遺傳因素可參與哮喘的發(fā)生發(fā)展［52-53］。隨后有研究者發(fā)現(xiàn)，哮喘患者外周血T細(xì)胞表達(dá)T細(xì)胞銜接活化因子（LAT）的mRNA降低；通過低乙?；疞AT啟動子組蛋白可增強Th2分化［54］。但CVA的遺傳特點是否與典型哮喘相似、是否可預(yù)測CVA進(jìn)展為典型哮喘還有待證據(jù)證明。

3 中西藥治療CVA療效的研究進(jìn)展

3.1 西藥療效研究進(jìn)展 CVA的治療原則與典型哮喘大致相同［15］，治療以減輕氣道炎性反應(yīng)、緩解氣道痙攣為主要目標(biāo)。目前臨床常用吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）、β2-受體激動劑、白三烯受體拮抗劑進(jìn)行治療，其中ICS具有局部抗炎作用；β2-受體激動劑可通過興奮β2受體來舒張支氣管平滑肌、增加通氣量，進(jìn)而降低氣道高反應(yīng)性；白三烯受體拮抗劑可通過抑制氣道EOS，進(jìn)而降低咳嗽受體的敏感性［4］。我國咳嗽指南和美國ACCP指南均建議CVA患者首選ICS/長效支氣管舒張劑（long-acting bronchodilator，LABA）治療［15，55］。有研究表明，ICS、LABA聯(lián)合用藥較單一藥物能更快、更有效地緩解咳嗽癥狀［56-57］，但該類藥物的療程尚未統(tǒng)一。據(jù)報道，CVA患者采用ICS/LABA規(guī)范治療3個月后停藥，發(fā)現(xiàn)患者在6個月后易復(fù)發(fā)，癥狀、體征及炎癥指標(biāo)易再次惡化［58］。另有研究發(fā)現(xiàn)，吸入糖皮質(zhì)激素治療5年與長期吸入糖皮質(zhì)激素治療的CVA患者相比，肺功能無明顯差異，推斷長期吸入糖皮質(zhì)激素對CVA患者肺功能并無更好的改善作用［59］。同時有研究表明，低劑量糖皮質(zhì)激素吸入（布地奈德100 μg、2次/d）較高劑量（布地奈德200 μg、2次/d）的不良反應(yīng)少，但二者療效相同［60］。另有研究報道，規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素1年后，患者的小氣道功能改善，氣道炎性因子水平下降，與正常組相比較，仍存在明顯差異，并且患者氣道高反應(yīng)性轉(zhuǎn)陰率僅有50%左右［61-62］。以ICS為主的西藥治療是CVA患者的主要治療方案，且見效快，但多數(shù)患者對激素藥物存在心理抵抗，藥物耐受性差，且藥物不良反應(yīng)明顯，因此臨床應(yīng)用受限。

3.2 中藥療效研究進(jìn)展

3.2.1 減輕氣道炎癥 研究表明，中藥可降低CVA動物模型血清或肺泡灌洗液中IL-4、IL-12、IL-6、IL-8和TNF-β等水平［63-64］，可通過下調(diào)CVA豚鼠模型血清Eotaxin表達(dá)，從而減輕豚鼠模型的氣道炎癥［65］。多個基礎(chǔ)研究表明，中藥可以調(diào)控炎性因子表達(dá)，從而間接糾正Th1/Th2免疫失衡［66-68］。景偉超［69］發(fā)現(xiàn)，抗支糖漿可降低CVA豚鼠血清及肺泡灌洗液中IL-6、IL-17水平及升高IL-10、IL-35水平，從而糾正Th17/Treg免疫失衡。綜上可見中藥治療CVA可以減輕氣道炎癥。

3.2.2 減輕氣道高反應(yīng)性 CVA患者長期反復(fù)發(fā)生氣道慢性炎癥可導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，氣道高反應(yīng)性是哮喘患者較明顯的病理生理特征。研究報道，潤肺止咳法可提高CVA豚鼠模型肺順應(yīng)性，降低其氣道阻力［70-71］；蘇黃止咳膠囊可降低CVA豚鼠模型氣道阻力，減輕炎性反應(yīng)［72］。

3.2.3 改善氣道重塑 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）-9、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等是參與哮喘患者氣道重塑的重要因子［73］。李軍等［74］研究表明，吸入沙美特羅/替卡松粉聯(lián)合肅肺消風(fēng)湯可以降低患者血清VEGF水平，從而改善氣道重塑。也有研究表明，加味芎蝎散可降低CVA大鼠模型肺組織中MMP-9和MMP-1 mRNA相對表達(dá)量，從而抑制氣道重塑［75］。還有學(xué)者從分子機制角度分析中藥改善CVA患者氣道重塑的機制，研究發(fā)現(xiàn)抗支糖漿可以減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，從而抑制CVA患者氣道重塑［76］。

4 小結(jié)與展望

CVA是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，病程長且呈慢性進(jìn)展，其具體發(fā)病機制尚不清楚。目前以西藥為主的治療方案雖見效快，但不良反應(yīng)較多，且易復(fù)發(fā)，而近年中藥在CVA治療方面取得了新的進(jìn)展。因此，在臨床治療CVA時需首先辨病辨證，再采用中西醫(yī)藥結(jié)合治療，標(biāo)本兼治，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在治療CVA方面的優(yōu)勢。因此，廣大研究者應(yīng)該在基于大量臨床數(shù)據(jù)和實驗研究的基礎(chǔ)上，繼承和發(fā)揚中醫(yī)藥治療的傳統(tǒng)優(yōu)勢，并結(jié)合現(xiàn)代先進(jìn)科學(xué)技術(shù)進(jìn)一步深入發(fā)掘中醫(yī)藥治療CVA的分子作用機制和靶點，以為后期開發(fā)治療CVA的新藥提供理論依據(jù)，為CVA拓展新的治療途徑提供更多可能，更有利于為CVA患者提供個體化預(yù)防和治療。

作者貢獻(xiàn)：袁陽、何成詩進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計；袁陽、袁芳 進(jìn)行文章的可行性分析；袁芳、鄭權(quán)進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；袁陽、郭華進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；袁陽撰寫論文；鄭權(quán)、李枝進(jìn)行論文的修訂；郭華進(jìn)行英文的修訂；何成詩負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。