腫瘤相關(guān)急性腎損傷的臨床防治進(jìn)展

滕 杰 丁小強(qiáng)

近年來，隨著惡性腫瘤發(fā)病率和患病率快速增長，腫瘤相關(guān)腎損傷的發(fā)生日益增多。在腫瘤相關(guān)腎臟疾患中，以急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)最為常見。AKI發(fā)生時(shí)，腎功能減退可影響多種抗腫瘤藥物的生物利用度和(或)安全性、抗腫瘤療效，并增加藥物的毒副作用，進(jìn)而影響腫瘤治療方案的制訂和實(shí)施，導(dǎo)致腫瘤患者住院時(shí)間延長、治療費(fèi)用增加、總體預(yù)后不良等。由于尚缺乏有效治療AKI的方法，因此在腫瘤防治過程中，AKI的預(yù)防極為重要。

1 腫瘤相關(guān)AKI的流行病學(xué)

迄今為止，腫瘤相關(guān)AKI最大樣本量的流行病學(xué)資料來自丹麥。Christiansen等[1]的回顧性分析結(jié)果顯示，在1999—2006年間的120萬人群中，腫瘤患者>3.7萬例；罹患腫瘤1年和5年內(nèi)人群AKI發(fā)生率分別為17.5%、27.0%，其中腫瘤伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的AKI發(fā)生率最高。較易并發(fā)AKI的腫瘤為腎細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、肝癌、白血病等。Cheng等[2]回顧性分析了國內(nèi)多中心136 756例成人腫瘤患者的臨床資料，AKI總發(fā)生率為7.5%，其中社區(qū)獲得性AKI占1.6%，院內(nèi)獲得性AKI占5.9%；AKI發(fā)生率較高的腫瘤為膀胱癌、白血病、淋巴瘤。

2 腫瘤相關(guān)AKI病因及其發(fā)病機(jī)制

腫瘤相關(guān)AKI的病因，除可分為腎前性、腎性、腎后性外，還可分為來源于腫瘤本身、腫瘤治療藥物、腫瘤并發(fā)癥相關(guān)AKI。腫瘤除可壓迫或阻塞尿路而引起梗阻性腎病外，部分腫瘤(尤其是淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤)還可直接侵犯腎臟，導(dǎo)致腎功能持續(xù)惡化。

腫瘤的常用治療藥物，如細(xì)胞毒性化學(xué)治療(簡稱化療)藥物、靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、抗感染藥物等均可引起腎實(shí)質(zhì)不同程度的損傷。其中，化療藥物、靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑是引起腫瘤治療相關(guān)AKI的常見藥物。與AKI發(fā)生較為相關(guān)的化療藥物是順鉑、絲裂霉素C、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺和培美曲塞等。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)及其受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是常見的抗腫瘤治療靶點(diǎn)，在正常腎組織中有不同程度的表達(dá)，故腎臟亦為相應(yīng)靶向藥物的攻擊目標(biāo)，導(dǎo)致急慢性腎損傷的發(fā)生。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可引起免疫介導(dǎo)的不良事件，導(dǎo)致AKI發(fā)生，包括間質(zhì)性腎炎和急性腎小管壞死等。其他常用藥物如抗感染藥物、NSAID、對(duì)比劑等也可引起各種腎損傷。

腫瘤相關(guān)并發(fā)癥如膿毒癥、溶瘤綜合征(tumor lysis syndrome, TLS)、腹腔間隔綜合征(abdominal compartment syndrome，ACS)等均可引起AKI。

3 腫瘤相關(guān)AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素

除AKI發(fā)生的常見危險(xiǎn)因素外，腫瘤患者還合并腫瘤相關(guān)的其他危險(xiǎn)因素。實(shí)體或血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括年齡>65歲、充血性心力衰竭、合并CKD、糖尿病、失代償性肝硬化或肝衰竭、腎病綜合征、容量不足、膿毒癥、多發(fā)性骨髓瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、白血病和淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、膽管癌等[3]。

4 腫瘤相關(guān)AKI的預(yù)防策略

腫瘤相關(guān)AKI的常規(guī)預(yù)防策略包括動(dòng)態(tài)監(jiān)測高?；颊叩哪蛄亢湍I功能，及時(shí)糾正AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，盡量減少藥物腎毒性，及時(shí)糾正腎前性因素，優(yōu)化容量，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，改善心功能，糾正貧血等[4]。此外，還需根據(jù)腫瘤患者已存在的AKI危險(xiǎn)因素，進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)。

4.1 腫瘤本身相關(guān)AKI的預(yù)防

4.1.1 白血病和淋巴瘤的AKI預(yù)防 白血病和淋巴瘤患者AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括對(duì)比劑、化療藥物、免疫抑制劑的使用，以及造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)、TLS等。因此，對(duì)于此類患者，需仔細(xì)甄別AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，予以針對(duì)性干預(yù)，并在權(quán)衡藥物治療安全性的同時(shí)，積極治療原發(fā)病。

4.1.2 多發(fā)性骨髓瘤的AKI預(yù)防 腎小球?yàn)V過的大量游離輕鏈可直接損傷近端腎小管細(xì)胞，同時(shí)在遠(yuǎn)端腎小管與Tamm-Horsfall蛋白結(jié)合，形成管型堵塞腎小管，導(dǎo)致骨髓瘤管型腎病，后者也是多發(fā)性骨髓瘤患者AKI發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。早期應(yīng)用硼替佐米等新型藥物積極治療原發(fā)病有助于預(yù)防AKI發(fā)生[5]。其他預(yù)防性支持治療包括及時(shí)糾正容量不足，糾正高鈣血癥，避免或慎用腎毒性藥物等。血漿置換和高截留分子量濾過膜血液透析可快速清除外周循環(huán)中游離輕鏈，但兩者的治療效果尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

4.1.3 腎細(xì)胞癌的AKI預(yù)防 接受單側(cè)根治性腎切除術(shù)后，AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。行腎部分切除術(shù)的患者AKI、CKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)取決于切除后剩余腎實(shí)質(zhì)的數(shù)量。因此，腎細(xì)胞癌術(shù)后預(yù)防AKI的發(fā)生，關(guān)鍵在于圍手術(shù)期對(duì)高?；颊哌M(jìn)行篩查和處理，包括評(píng)估患者的基線腎功能和尿蛋白水平測定，控制血糖和血壓，避免使用腎毒性藥物和腎灌注不足等，以降低術(shù)后腎功能減退的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。

4.1.4 腫瘤所致梗阻性腎病的預(yù)防 對(duì)于腫瘤所致的尿路壓迫或阻塞，須盡早對(duì)其進(jìn)行識(shí)別并采取措施，如腎盂穿刺留置引流管、置入輸尿管支架、行開放性手術(shù)等，及時(shí)解除梗阻，以預(yù)防腎損傷進(jìn)行性加重[7]。

4.2 腫瘤治療藥物相關(guān)AKI的預(yù)防

4.2.1 順鉑相關(guān)AKI的預(yù)防 順鉑是常用的細(xì)胞毒性藥物之一，可直接損傷腎小管，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷和腎小管細(xì)胞凋亡。順鉑所致的腎損傷呈劑量依賴性，用藥后3 h腎血流量減少導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率降低。充分水化聯(lián)合甘露醇強(qiáng)制利尿可顯著降低尿液中未結(jié)合順鉑水平，減少藥物在腎臟蓄積，從而減輕腎損傷[8]。臨床上常首選靜脈補(bǔ)液，補(bǔ)充鎂劑(8～20 mEq)可能有助于減輕腎損傷。袢利尿劑的使用目前尚存爭議，對(duì)于大劑量順鉑治療和(或)合并高血壓等需行強(qiáng)制利尿的患者才考慮使用甘露醇。此外，活性氧清除劑氨磷汀可通過增加活性氧與巰基結(jié)合起到腎保護(hù)作用，可用于預(yù)防順鉑治療所致的腎損傷[9]。

4.2.2 甲氨蝶呤相關(guān)AKI的預(yù)防 抗葉酸類抗腫瘤藥甲氨蝶呤，主要通過對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制來阻止腫瘤細(xì)胞生長和增殖。使用大劑量甲氨蝶呤(>500 mg/m2)可直接損傷腎小管，或在小管內(nèi)形成結(jié)晶而導(dǎo)致腎損傷發(fā)生。臨床上，堿化尿液和積極水化治療有助于預(yù)防甲氨蝶呤形成的結(jié)晶沉積于腎小管[10]。

甲酰四氫葉酸(亞葉酸鈣)通過繞過封閉的二氫葉酸還原酶途徑，有效發(fā)揮其解毒作用，用于預(yù)防甲氨蝶呤腎毒性和非腎臟并發(fā)癥的發(fā)生；大劑量甲氨蝶呤輸注后24 h內(nèi)應(yīng)給予亞葉酸鈣解救用藥。此外，谷卡匹酶可快速地將甲氨蝶呤代謝為非活性化合物，適用于因腎衰竭導(dǎo)致血液中甲氨蝶呤達(dá)到中毒水平的患者解毒；應(yīng)在大劑量甲氨蝶呤輸注后48～60 h內(nèi)給予谷卡匹酶，超過此時(shí)間窗用藥，可能無法有效預(yù)防甲氨蝶呤產(chǎn)生嚴(yán)重毒性[11]。血液透析(尤其是高通量膜血液透析)、血液灌流等也可清除循環(huán)中的甲氨蝶呤，但需注意甲氨蝶呤水平反彈時(shí)，仍需聯(lián)合大劑量亞葉酸鈣治療以預(yù)防甲氨蝶呤腎毒性發(fā)生。

4.2.3 絲裂霉素C相關(guān)AKI的預(yù)防 絲裂霉素C可通過對(duì)內(nèi)皮的直接毒性作用誘發(fā)血栓性微血管病(thrombotic microangiopathies，TMA)，其腎毒性呈劑量依賴性。臨床上常將絲裂霉素C的使用療程限制在2～3個(gè)月，以避免其累積劑量>40 mg/m2。

4.2.4 其他化療藥物相關(guān)AKI的預(yù)防 嘧啶類抗腫瘤藥物吉西他濱、烷化劑異環(huán)磷酰胺、葉酸拮抗劑培美曲塞均具有潛在腎毒性，對(duì)于使用上述化療藥物的患者除了AKI的常規(guī)預(yù)防措施外，目前尚無其他特異性預(yù)防措施和策略。

4.2.5 靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)AKI的預(yù)防 目前尚無針對(duì)靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等新型抗腫瘤藥物相關(guān)AKI的具體預(yù)防措施。常規(guī)預(yù)防措施包括優(yōu)化容量狀態(tài)，避免同時(shí)使用其他腎毒性藥物。靶向藥物或免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療期間出現(xiàn)任何原因不明的腎功能減退，均應(yīng)評(píng)估是否由靶向藥物或免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致，并評(píng)估能否進(jìn)行腎穿刺活組織檢查(簡稱活檢)，以盡早明確腎損傷的病因，給予針對(duì)性的干預(yù)措施。此外，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者應(yīng)盡量避免使用質(zhì)子泵抑制劑[12]。

4.2.6 雙膦酸鹽相關(guān)AKI的預(yù)防 雙膦酸鹽的腎毒性機(jī)制目前尚不明確。雙膦酸鹽相關(guān)AKI的主要預(yù)防措施包括根據(jù)基線腎功能情況減少藥物劑量、延長雙膦酸鹽輸注時(shí)間等。

4.2.7 HSCT相關(guān)AKI的預(yù)防 AKI是HSCT后常見并發(fā)癥。HSCT致AKI發(fā)生的原因包括化療藥物直接毒性、放射治療(簡稱放療)或使用其他腎毒性藥物、膿毒癥、移植相關(guān)TMA、移植物抗宿主病等[13]。HSCT相關(guān)AKI的處理主要是支持治療，對(duì)于腎灌注不足者，應(yīng)立即給予靜脈補(bǔ)液；對(duì)于內(nèi)科治療無效者，應(yīng)適時(shí)啟動(dòng)腎臟替代治療包括連續(xù)性腎臟替代治療。

4.2.8 TMA相關(guān)AKI的預(yù)防 腫瘤患者的TMA可能與腫瘤本身、抗腫瘤治療藥物使用或HSCT相關(guān)，其中抗腫瘤治療藥物所致的TMA可分為Ⅰ型(由化療藥物引起)和Ⅱ型(由抗VEGF藥物引起)[14]。腫瘤患者TMA尚無特異性預(yù)防措施，糾正AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素、移植前減低強(qiáng)度預(yù)處理，早期發(fā)現(xiàn)并有效治療膿毒癥、TLS、肝竇阻塞綜合征，盡量減輕干細(xì)胞骨髓輸注的相關(guān)毒性等可能有助于減少HSCT患者AKI的發(fā)生。腫瘤患者均可能發(fā)生TMA，應(yīng)及早行腎穿刺活檢明確診斷并給予針對(duì)性治療。VEGF或VEGFR通路抑制劑所致Ⅱ型腫瘤治療藥物相關(guān)TMA常表現(xiàn)為高血壓、AKI，有或無蛋白尿、腎臟TMA病理改變，降壓治療并停用抗VEGF或VEGFR藥物有助于保護(hù)患者的腎功能[15]。

4.2.9 對(duì)比劑腎病的預(yù)防 對(duì)比劑腎病是靜脈注射碘對(duì)比劑的常見并發(fā)癥。若患者造影前估算的腎小球?yàn)V過率<30 mL/min，應(yīng)采用常規(guī)的預(yù)防措施[16]，包括適當(dāng)減少對(duì)比劑用量、使用等滲對(duì)比劑、造影前后以0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行水化、停用其他腎毒性藥物等。

4.3 腫瘤并發(fā)癥相關(guān)AKI的預(yù)防

4.3.1 TLS相關(guān)AKI的預(yù)防 TLS多發(fā)生于腫瘤細(xì)胞增殖速度快及治療后腫瘤細(xì)胞大量死亡的患者，常見于血液系統(tǒng)腫瘤。TLS發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括腫瘤和患者兩個(gè)方面。除腫瘤本身外，血清乳酸脫氫酶水平增高、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>50 000/mm3、大量肝轉(zhuǎn)移灶、骨髓受累、腫瘤分期、腫瘤細(xì)胞增殖速度、對(duì)化療藥物的敏感性等均為TLS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。與患者相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括年齡、血容量不足、既往CKD史、高尿酸血癥、低鈉血癥等。TLS的預(yù)防包括充分水化和藥物治療以降低血尿酸水平，預(yù)防腎損傷發(fā)生。對(duì)于TLS低危患者，需密切監(jiān)測其腎功能、尿量變化，同時(shí)給予水化治療；對(duì)于TLS中危患者，于限制性化療前1～2 d至化療后7 d靜脈水化和口服別嘌醇治療以降低血尿酸水平；對(duì)于TLS高危患者，首選靜脈水化和拉布立酶治療。容量過負(fù)荷者可適當(dāng)給予利尿劑，但不建議常規(guī)使用利尿劑或堿化尿液。

4.3.2 ACS相關(guān)AKI的預(yù)防 ACS常被定義為腹腔內(nèi)壓力>10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，若腹腔內(nèi)壓力>20 mmHg伴臟器功能不全，腹部減壓后癥狀改善，則ACS診斷更為明確。根據(jù)引起ACS的不同病因，可給予利尿劑、腹腔穿刺引流、結(jié)腸減壓加鼻胃管抽吸、開腹減壓等治療。

綜上所述，AKI是腫瘤及其相關(guān)治療后的常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥。對(duì)于腫瘤患者，積極防治AKI有助于抗腫瘤治療方案的順利實(shí)施，進(jìn)而提高抗腫瘤治療的療效。建立腫瘤相關(guān)AKI臨床防治的多學(xué)科協(xié)作機(jī)制，及時(shí)識(shí)別AKI高危患者，及早實(shí)施適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施和干預(yù)治療，對(duì)降低腫瘤相關(guān)AKI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和改善患者預(yù)后極為重要。