可切除非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后分子靶向治療與傳統(tǒng)化療療效比較的Meta分析

潘奏成， 林云志， 郭萬(wàn)成， 魏良敏， 夏駿

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是最常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型，患者預(yù)后差、生存期短。依照第8版TNM分期系統(tǒng)[1]，NSCLC的分期可劃分為0、ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅢC、ⅣA和ⅣB期。治療方法主要包括手術(shù)、化療和放療。目前，手術(shù)治療輔助鉑類(lèi)化療是NSCLC的主要療法，然而存在耐藥性和復(fù)發(fā)性的問(wèn)題[2]。

早在2001年，靶向表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)治療腫瘤的構(gòu)想就已經(jīng)提出[3]，此后，多個(gè)表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明其對(duì)EGFR陽(yáng)性突變的術(shù)后NSCLC患者有顯著的輔助治療效果，并較之化療藥物，有低毒性和較少不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)[4-8]。但由于許多研究因樣本量局限以及試驗(yàn)存在方法學(xué)問(wèn)題，結(jié)論尚未得到醫(yī)學(xué)界的共識(shí)。本文采用Meta分析的方法，對(duì)EGFR-TKI作為NCSLC患者術(shù)后輔助治療藥物的療效進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn) ①依照第8版TNM分期系統(tǒng)，研究對(duì)象為臨床Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者；②進(jìn)行過(guò)手術(shù)切除肺癌原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；③患者存在EGFR陽(yáng)性突變；④試驗(yàn)組與對(duì)照組年齡、性別等基線信息差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；⑤提供1項(xiàng)及以上的研究終點(diǎn)指標(biāo)，終點(diǎn)指標(biāo)含無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①陽(yáng)性突變非18號(hào)外顯子G719X突變或21號(hào)外顯子L861Q突變；②研究對(duì)象為臨床ⅢB期及以后分期的NSCLC患者；③試驗(yàn)組的用藥為非EGFR-TKI分子靶向藥。

1.2 文獻(xiàn)檢索 檢索國(guó)內(nèi)外的數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)站(中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)(WanFang)、EMBASE、Cochrane Library、Pubmed、Clinical Trails)以及運(yùn)用文獻(xiàn)回溯等方法，對(duì)中文數(shù)據(jù)庫(kù)使用關(guān)鍵詞“非小細(xì)胞肺癌”、“手術(shù)”、“EGFR突變陽(yáng)性”、“EGFR-TKI”、“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”或“輔助治療”，對(duì)英文數(shù)據(jù)庫(kù)使用關(guān)鍵詞“NSCLC”、“EGFR-TKI”、“EGFR MUTATIONS POSTIVE”、“RCT”或“Clinical Trail”，檢索自各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)以來(lái)至2020年7月10日的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩名研究者對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行獨(dú)立篩選，有分歧的文獻(xiàn)由第三名研究人員討論決定是否納入。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT文獻(xiàn)采用質(zhì)量評(píng)價(jià)工具Jadad評(píng)分。主要包含以下四項(xiàng)內(nèi)容：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②隨機(jī)化的隱藏；③盲法；④撤出與退出。總分為7分，根據(jù)分?jǐn)?shù)高低區(qū)分高質(zhì)量文獻(xiàn)和低質(zhì)量文獻(xiàn)，并規(guī)定：1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 研究信息提取 研究者利用Excel辦公軟件和Endnote文獻(xiàn)管理軟件，創(chuàng)建數(shù)據(jù)表，提取和管理本研究中所需要資料。所需提取數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、試驗(yàn)組和對(duì)照組的處理措施和結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究使用R 4.0.1統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行Meta分析，并繪制相應(yīng)統(tǒng)計(jì)圖形。研究中，二分類(lèi)變量與相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)關(guān)聯(lián)；連續(xù)型變量與標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(MD)關(guān)聯(lián)；生存數(shù)據(jù)資料與風(fēng)險(xiǎn)比(HR)關(guān)聯(lián)。三者均使用點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間(95%CI)來(lái)估量。合并效應(yīng)量前先將納入的試驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，同質(zhì)性好的(P>0.10,I2<50%)采用固定效應(yīng)模型分析，反之(P<0.10,I2>50%)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià) 共檢索到468篇文獻(xiàn)，其中中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索得到118篇，英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索得到350篇。按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，總共有5篇合格文獻(xiàn)，1 898例患者(試驗(yàn)組1 091例，對(duì)照組807例)被最終納入。文獻(xiàn)篩選流程詳見(jiàn)圖1。對(duì)納入的文獻(xiàn)采用質(zhì)量評(píng)價(jià)工具Jadad評(píng)分，文獻(xiàn)信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究信息與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間Meta分析 納入的5篇文獻(xiàn)中，主要研究終點(diǎn)指標(biāo)都為無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=92%，P<0.01，存在一定的異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量HR。結(jié)果表明：使用EGFR-TKI分子靶向藥延長(zhǎng)了患者的PFS[HR=0.42，95%CI(0.23,0.71),P<0.01]，且兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

進(jìn)一步以對(duì)照組是否為安慰劑分組，進(jìn)行亞組分析。納入分析的5篇文章中，以安慰劑為對(duì)照組的有3篇[6-8]，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=96%，P<0.01,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量HR=0.40，95%CI(0.17，0.94)，P=0.04，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以化療藥物(長(zhǎng)春順濱+順鉑)為對(duì)照組的有2篇[4-5]，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=76%，P=0.04，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量HR=0.40，95%CI(0.19，0.93)，P=0.03，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明：EGFR-TKI分子靶向藥有效且效果優(yōu)于化療藥物，能夠降低NSCLC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。詳見(jiàn)圖2。

圖2 無(wú)進(jìn)展生存期森林圖

2.2.2 發(fā)表偏倚分析 采用倒漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。以風(fēng)險(xiǎn)比為橫軸，標(biāo)準(zhǔn)誤為縱軸，繪制倒漏斗圖(圖3)，結(jié)果顯示無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的倒漏斗圖不對(duì)稱(chēng)，提示本次Meta分析可能存在一定發(fā)表偏倚。進(jìn)一步采用剪補(bǔ)法(Trim-fill)對(duì)Wu等[6]文章進(jìn)行剪補(bǔ)(圖4)，修正后的合并效應(yīng)量為HR=0.53, 95%CI(0.27,1.03)P=0.062>0.05。

圖3 倒漏斗圖

注：灰實(shí)點(diǎn)表示原納入的研究，白空心點(diǎn)表示剪補(bǔ)的研究

2.2.3 敏感性分析 由于納入的研究較少，并且研究間異質(zhì)性較高，為了確保結(jié)果的穩(wěn)健性，采用去一法對(duì)納入的5篇文章進(jìn)行敏感性分析，即依次排除1篇文章，對(duì)余下的4篇文章進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明無(wú)論排除哪一篇文章，對(duì)余下4篇文章進(jìn)行Meta分析的總風(fēng)險(xiǎn)比均小于1，可信區(qū)間均位于1的左側(cè)。提示本次Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定，具有一定的參考價(jià)值。詳見(jiàn)圖5。

圖5 敏感性分析森林圖

3 討論

NSCLC患者盡管接受了完全性切除手術(shù)，但有30%～55%的患者會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的最常見(jiàn)模式[9]。對(duì)可手術(shù)NSCLC治療模式的優(yōu)化成為近年來(lái)臨床研究的熱點(diǎn)?；熞恢笔切g(shù)后輔助治療的主要手段，它能明顯的延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但是存在僅提高5%患者的生存時(shí)間，長(zhǎng)期隨訪后生存優(yōu)勢(shì)消失以及明顯的藥物毒性等問(wèn)題[10]。EGFR-TKI靶向藥物的出現(xiàn)為NSCLC患者的術(shù)后輔助治療提供了一個(gè)新途徑。

目前，已有不少研究針對(duì)EGFR-TKI靶向藥物。有研究結(jié)果顯示，EGFR-TKI靶向藥物僅對(duì)EGFR陽(yáng)性突變患者有效，對(duì)于一般無(wú)選擇人群效果并不顯著[11-12]。因此本研究?jī)H納入研究對(duì)象為EGFR陽(yáng)性突變的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為PFS，結(jié)果顯示，使用EGFR-TKI分子靶向藥物的試驗(yàn)組的PFS明顯長(zhǎng)于對(duì)照組[HR=0.42，95%CI(0.23,0.71),P<0.01]。進(jìn)一步亞組分析結(jié)果表明，較之化療藥物，使用EGFR-TKI分子靶向藥物更能延長(zhǎng)Ⅱ～ⅢA期EGFR 陽(yáng)性突變NSCLC患者[HR=0.40，95%CI(0.19,0.93)，P=0.03]的PFS，提示EGFR-TKI分子靶向藥物更能降低此類(lèi)患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，改善生存情況。

雖然本Meta分析結(jié)果較好且有一定的穩(wěn)定性，但仍然存在以下不足：①由于納入分析的研究可能存在隱藏分配手段未報(bào)告和樣本量小等問(wèn)題，導(dǎo)致其質(zhì)量評(píng)分較低，評(píng)價(jià)結(jié)果較差。②由于目前在該方向發(fā)表的臨床試驗(yàn)文章較少且本研究對(duì)于入選排除標(biāo)準(zhǔn)較為嚴(yán)苛，導(dǎo)致能納入進(jìn)行分析的研究?jī)H有5篇，不可避免的出現(xiàn)一定發(fā)表偏倚。③由于入選的文章僅將PFS作為主要指標(biāo)，總生存期(OS)數(shù)據(jù)尚未成熟，故本次Meta分析僅關(guān)注PFS，未對(duì)OS進(jìn)行分析，尚不明確EGFR-TIK治療患者的PFS獲益能否轉(zhuǎn)化為OS獲益。

本Meta分析結(jié)果提示：較之化療藥物，EGFR-TKI分子靶向藥更能降低Ⅱ～ⅢA期NSCLC EFGR陽(yáng)性突變患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善生存情況。也表明在EGFR-TKI治療Ⅱ～ⅢA期NSCLC EFGR陽(yáng)性突變患者的相關(guān)研究尚存在較大的空缺，值得更多的關(guān)注和重視。