自身免疫性腦炎抗體陰性的自身免疫性腦炎1例

王紅雁 陳錫龍

甘肅省婦幼保健院，甘肅 蘭州730050

1 臨床資料

患兒男，6歲，主因“發(fā)熱4天”入院，患兒于4天前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰38.8℃，口服布洛芬混懸液配合物理降溫后體溫可漸降至正常，易反復(fù)，無咳嗽、咳痰，無噴嚏、流涕，無嘔吐、腹瀉，無抽搐、昏迷等其他不適，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予以抗感染等對癥治療（具體藥物及劑量不詳）。3天后患兒仍有反復(fù)發(fā)熱，遂來我院就診，門診查血常規(guī)示：白細胞2.58×109/L，淋巴細胞百分比69%，中性粒細胞百分比16.2%，紅細胞計數(shù)3.77×1012/L，血紅蛋白115g/L，血小板計數(shù)80×109/L，C-反應(yīng)蛋白＜10mg/L。故以“再生障礙性貧血？”收入我科。入院查體：體溫37.9℃，脈搏112次/分，呼吸21次/分，血壓95/56mmHg，體重20kg。神志清，精神欠佳，生長發(fā)育正常，無特殊面容，全身皮膚黏膜無黃疸、無皮疹，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，舌尖可見散在皰疹，咽部充血，雙側(cè)扁桃體Ⅰ度腫大，表面未見膿性分泌物，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，腹部及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。

入院后予以更昔洛韋抗病毒治療，入院第2天熱退，無其他不適。入院第3天晨起患兒出現(xiàn)煩躁不安、易激惹、精神狀態(tài)差，于當(dāng)天14時許出現(xiàn)驚厥發(fā)作，表現(xiàn)為突然雙眼向上凝視，頭頸后仰，口唇青紫，口吐白沫，伴有肢體僵硬并抽搐，呼之不應(yīng)，無尖叫，無喉中發(fā)聲，無舌咬傷，無大小便失禁，持續(xù)約2分鐘后自行緩解，緩解后嗜睡乏力。此后患兒反復(fù)驚厥發(fā)作，癥狀與前類似，每次發(fā)作持續(xù)時間約2～5分鐘不等，平均2~4小時發(fā)作1次，予以苯巴比妥及咪達唑侖鎮(zhèn)靜、止驚治療后患兒仍有反復(fù)驚厥發(fā)作，并且出現(xiàn)另一種發(fā)作形式，突然雙眼向左側(cè)凝視，頭頸向左側(cè)歪斜，口唇青紫，口吐白沫，伴有肢體僵硬，但無抽搐，呼之不應(yīng)，偶伴有雙眼瞼陣攣樣眨動，無尖叫，無喉中發(fā)聲，無舌咬傷，無大小便失禁，持續(xù)約10秒鐘至4分鐘不等，可自行緩解或通過止驚藥物緩解?；純河谌朐旱?天逐漸出現(xiàn)精神行為異常，表現(xiàn)為陣發(fā)性癡笑、大喊大叫、胡言亂語、攻擊行為、幻聽、幻視，伴有不自主運動，表現(xiàn)為不自主咂嘴、舔舌、手足舞動，并出現(xiàn)睡眠障礙，表現(xiàn)為入睡困難、易醒、早醒、睡眠時間明顯減少。完善相關(guān)檢查，行腰椎穿刺送檢腦脊液常規(guī)、腦脊液生化、腦脊液細菌培養(yǎng)及常規(guī)藥敏、墨汁染色、腦脊液肺炎支原體DNA檢測、腦脊液肺炎衣原體DNA檢測、腦脊液結(jié)核桿菌DNA檢測。結(jié)果示：白細胞數(shù)4×106/L，蛋白定性陰性，腦脊液蛋白質(zhì)、氯化物、葡萄糖無異常，其余均未見異常。將腦脊液及血清外送北京海斯特醫(yī)學(xué)檢驗試驗室行自身免疫性腦炎全套抗體（抗NMDAR抗體、抗AMPAR1抗體、抗AMPAR2抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體、抗GABAARα1抗體、抗GABAARβ3抗體、抗CASPR2抗體、抗DPPX抗體、抗GAD65抗體、抗IgLON5抗體、抗D2R抗體）檢測，結(jié)果示相關(guān)抗體均陰性。腫瘤標記物均為陰性。查頭顱MRI平掃未見明顯異常。胸部、腹部CT平掃、心臟彩超檢查未見明顯異常，行12小時視頻腦電圖檢查示：背景活動：清醒安靜狀態(tài)下在彌漫性1.5~4Hz中高波幅混合性慢波背景上，大量廣泛性或后頭部為主高波幅1.5~2Hzδ活動持續(xù)發(fā)放，左右大致對稱、調(diào)節(jié)條幅欠佳；發(fā)作間期可見雙側(cè)額極及前顳區(qū)較多δ刷樣改變波形發(fā)放；共監(jiān)測到7次發(fā)作性事件，均為清醒期患兒突然雙目凝視，伴有雙眼向一側(cè)外斜、口唇青紫、雙上肢僵硬，偶有眼瞼肌陣攣樣發(fā)作，持續(xù)時間2~4分鐘不等，同期背景腦電圖可見雙側(cè)額、額極、顳區(qū)同步高波幅棘波、棘慢復(fù)合波、多棘慢復(fù)合波陣發(fā)性發(fā)放，發(fā)作停止后同期腦電圖可見低電壓樣背景節(jié)律持續(xù)約5~10秒后恢復(fù)至高波幅慢波節(jié)律。腦電圖見圖1。

雖然該患兒自身免疫性腦炎抗體均為陰性，但根據(jù)患兒前驅(qū)上呼吸道感染史、新發(fā)的難以控制的癲癇發(fā)作、精神癥狀、不自主運動、睡眠障礙及腦電圖特征性δ刷樣改變，考慮診斷為自身免疫性腦炎，于入院第10天予以人免疫球蛋白2g/kg，分4天輸注，甲強龍10mg/（kg·d）沖擊治療，同時予以丙戊酸鈉抗癲癇治療，逐漸加量，患兒于入院第13天始癲癇發(fā)作頻次逐漸減少，精神癥狀、不自主運動均有所好轉(zhuǎn)，睡眠改善，甲強龍沖擊治療5天后減量維持治療，患兒癲癇發(fā)作逐漸控制，精神癥狀、不自主運動逐漸好轉(zhuǎn)直至消失，睡眠狀況明顯改善。入院第24天復(fù)查頭顱MRI平掃未見明顯異常，復(fù)查12小時視頻腦電圖示：背景活動：清醒時廣泛性3~4Hz中波幅θ節(jié)律為主，復(fù)合多量低波幅快波，左右導(dǎo)聯(lián)基本對稱，調(diào)節(jié)調(diào)幅尚可，監(jiān)測期間清醒期和睡眠期右側(cè)后顳區(qū)可見多量尖慢復(fù)合波連續(xù)發(fā)放及少量尖波短發(fā)，檢測期間無發(fā)作性事件發(fā)生。入院1月后患兒再無癲癇發(fā)作，精神癥狀、不自主運動消失，睡眠基本恢復(fù)正常，予以出院，出院后遵醫(yī)囑口服甲強龍逐漸減量治療，同時口服丙戊酸鈉抗癲癇治療。隨訪患兒2月余，家屬訴偶有煩躁易怒癥狀，上呼吸道感染可誘發(fā)癲癇發(fā)作，抗感染治療、加大丙戊酸鈉劑量后可控制發(fā)作。

圖1 患兒腦電圖

2 討論

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是一類自身免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。AE急性或亞急性起病，以反復(fù)癲癇發(fā)作、精神行為異常、不自主運動為主要臨床特點，可能伴有自主神經(jīng)功能障礙、認知障礙、意識障礙、言語功能障礙、睡眠障礙、中樞性通氣不足等癥狀［1］。

201 7年3月由我國神經(jīng)病學(xué)專家組提出的《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》［2］中指出，AE的診斷需要綜合患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、神經(jīng)影像學(xué)和腦電圖檢查等結(jié)果，抗神經(jīng)元抗體陽性是確診的主要依據(jù)［2］。但臨床經(jīng)常會遇到與該患兒類似的情況，臨床表現(xiàn)、腦電圖檢查均符合AE表現(xiàn)，而腦脊液相關(guān)抗體為陰性，此時應(yīng)診斷為可能的AE。最近一項關(guān)于AE相關(guān)抗體在新發(fā)癲癇患者中的檢出率研究指出［3］，AE相關(guān)抗體陰性的AE約占14%，根據(jù)以下9項標準，若總評分≥4分可考慮為AE所致癲癇發(fā)作。①新發(fā)癲癇，并且在1~6周內(nèi)出現(xiàn)精神行為異常，或者既往有癲癇病史的患者出現(xiàn)新發(fā)的癲癇活動狀態(tài)（1分）；②神經(jīng)精神病性改變或煩躁、有攻擊性、情緒不穩(wěn)（1分）；③自主神經(jīng)功能紊亂，如體位性低血壓、持續(xù)性心動過速等（1分）；④無潛在的腫瘤而出現(xiàn)感染前驅(qū)癥狀（發(fā)熱、流涕、咳嗽）（2分）；⑤有潛在的腫瘤（2分）；⑥面肌運動障礙或面-臂肌運動障礙（2分）；⑦對2種或2種以上抗癲癇藥物耐受的難治性癲癇（2分）；⑧腦脊液檢查表明存在炎癥反應(yīng)（2分）；⑨頭顱MRI顯示T2/FLAIR相上顳葉信號異常改變（2分）。該項研究也表明目前仍有未知的神經(jīng)元自身免疫抗體存在。該患兒符合上述①、②、④點，總評分為4分，考慮為AE所致的癲癇發(fā)作。對于懷疑AE患者，如腦電圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)背景活動以δ波活動為主，在此背景基礎(chǔ)上出現(xiàn)大量的快波活動，并排除藥物干擾的δ刷樣表現(xiàn)，可高度提示本?。?-6］。該患兒腦脊液、血清AE抗體為陰性，視頻腦電圖結(jié)果提示存在持續(xù)性慢波、δ刷樣表現(xiàn)，且監(jiān)測到癲癇樣放電波，結(jié)合患兒前驅(qū)上呼吸道感染史、新發(fā)的難以控制的癲癇發(fā)作、精神癥狀、不自主運動、睡眠障礙，考慮為AE，予以人免疫球蛋白調(diào)節(jié)免疫、甲強龍減輕炎癥反應(yīng)及丙戊酸鈉抗癲癇治療，經(jīng)規(guī)律治療后患兒癥狀明顯好轉(zhuǎn)，治療有效。

綜上所述，臨床上AE的診斷需要結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、長程視頻腦電圖、頭顱MRI、血清及腦脊液檢驗等綜合診斷，相關(guān)抗體通常需要外送檢測，耗費時間較長，且目前仍有未知的神經(jīng)元自身免疫抗體存在，因此過度依賴于相關(guān)抗體檢測，可能會延誤治療。腦電圖是評估腦功能的一個重要指標，且其特異性表現(xiàn)可輔助診斷AE。AE相關(guān)抗體陰性的患者也可結(jié)合臨床癥狀、長程視頻腦電圖及頭顱MRI等其他指標明確診斷，盡早開始調(diào)節(jié)免疫治療，以期盡快緩解癥狀及改善預(yù)后。