環(huán)境刺激響應(yīng)型水凝膠及其在藥物控釋中的應(yīng)用

姚鈞健，李忠軍，彭雅儀

（1 江門市新會(huì)區(qū)中盛生物科技有限公司，廣東江門 529000；2 廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院，廣東廣州 510520）

在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)或口服給藥控釋系統(tǒng)中往往采用水凝膠作為藥物載體，進(jìn)行藥物的貯存及輸送。所謂水凝膠是天然或合成的高分子通過(guò)共價(jià)鍵、氫鍵或范德華力等相互作用，交聯(lián)而成為三維網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)。它能在水中溶脹且保持大量水分而又不溶解的交聯(lián)聚合物。若加入藥物，則藥物進(jìn)入網(wǎng)絡(luò)之中被貯存起來(lái)，并通過(guò)擴(kuò)散釋放出來(lái)。這類傳統(tǒng)的水凝膠對(duì)環(huán)境的刺激沒(méi)有響應(yīng)，其釋藥過(guò)程完全不受控制。而現(xiàn)今新一代的水凝膠是對(duì)環(huán)境刺激敏感并響應(yīng)，即具備感應(yīng)功能和受動(dòng)功能。所謂感應(yīng)功能是指外界環(huán)境條件微小變化，包括物理變化，例如溫度、電場(chǎng)、磁場(chǎng)、光、壓力，以及化學(xué)變化，例如pH 值、離子強(qiáng)度、葡萄糖濃度都會(huì)使凝膠迅速感知，同時(shí)作出反應(yīng)（受動(dòng)功能）。所作出反應(yīng)表現(xiàn)在它感知這些刺激后，即發(fā)生可逆性的體積相變或溶膠?凝膠相變，在相變過(guò)程中，水凝膠體積突變性增大或者收縮，從而將其網(wǎng)絡(luò)中藥物保留或者釋放出來(lái)。通過(guò)控制外界刺激條件的開(kāi)關(guān)及強(qiáng)度，就可以控制藥物定時(shí)、定量、定位（即人體某個(gè)特定區(qū)域）的釋放。這就是環(huán)境響應(yīng)型水凝膠，也稱智能水凝膠。它應(yīng)用在藥物控釋、生物材料、組織工程、記憶元件開(kāi)關(guān)、傳感器、人造肌肉、分離膜等許多領(lǐng)域，應(yīng)用前景廣闊。本文著重介紹刺激響應(yīng)型水凝膠及其在藥物控釋中應(yīng)用的最新發(fā)展。

1 溫效性水凝膠的現(xiàn)狀

溫敏性水凝膠是一種結(jié)構(gòu)變化受溫度控制的水凝膠，它的溶脹和收縮依賴于溫度，當(dāng)達(dá)到某一溫度時(shí)體積會(huì)發(fā)生突變，這一溫度稱為臨界溶解溫度CST，如果溫度升高凝膠體積膨脹，將藥物包裹，這類凝膠稱為高臨界溶解溫度型（UCST 型），與此相反另一類是升高溫度凝膠網(wǎng)絡(luò)體積收縮稱為低臨界溫度型（LCST 型）。在溫敏性水凝膠中以低溫收縮型的應(yīng)用更為廣泛，而其中較多的是引入N- 異丙基丙烯酰胺（NIPAAm）熱敏性單體。Cirillo G 等［1］采用熱敏性單體NIPAAm 和作為交聯(lián)劑的N,N- 乙基雙丙烯酰胺用紫外光引發(fā)自由基聚合得到熱敏性水凝膠膜作為非甾體抗炎藥物的載體及控釋體。調(diào)整兩者之間比例，凝膠的收縮?溶脹轉(zhuǎn)變溫度LCST=32.8℃～36.1℃，且發(fā)現(xiàn)25℃時(shí)凝膠的溶脹率是40℃時(shí)的2～3 倍。所以當(dāng)環(huán)境溫度低于LCST 時(shí)，藥物釋放速度很慢，而當(dāng)溫度大于LCST 時(shí)，藥物釋放速度大大加快，達(dá)到控釋藥物的目的。為了提高溫敏水凝膠性能，不少文章報(bào)道了對(duì)NIPPAm 進(jìn)行改性。KuK Hui son 等［2］的文章報(bào)道了通過(guò)改變聚合物網(wǎng)絡(luò)中親水- 疏水基團(tuán)就可以改變水凝膠的LCST 值及其溶脹性能。他們將聚乙二醇二丙烯酰酯（PEGDA）作為親水性共聚單體及作為交聯(lián)劑進(jìn)行改性，發(fā)現(xiàn)：（1）PEDGA 引入使原來(lái)P（NIPAAm）溫敏水凝膠的LCST 提高到接近人體37℃溫度；（2）PEDGA 的比率增大，LCST 隨之升高；（3）PEGDA 的分子量增大，LCST 會(huì)降低；（4）當(dāng)PEGDA 分子量增大，會(huì)導(dǎo)致水凝膠孔隙增大，溶脹率升高；而在PEGDA 分子量相同情況下，其比率增加，導(dǎo)致交聯(lián)密度增多，水凝膠溶脹率下降。李冰的博士論文［3］采用自由基聚合和物理交聯(lián)的方法制備海藻酸鈣/ 聚(N-異丙基丙烯酰胺）互穿網(wǎng)絡(luò)溫敏性水凝膠。它是以交聯(lián)劑N-N’-亞甲基雙丙烯酰胺，引發(fā)劑過(guò)硫酸銨，促進(jìn)劑N,N,N’,N’- 四甲基乙二胺熱引發(fā)聚合，得到的水凝膠具有規(guī)則的蜂窩狀孔洞結(jié)構(gòu)，LCST 為34.34℃左右，溶脹率為19.37g/g，表現(xiàn)出良好的溫敏響應(yīng)性。Jain K 等［4］報(bào)道了在溫敏性單體NIPPAm 中加入各種咪唑苯離子液體(ILS)，與其發(fā)生無(wú)規(guī)則自由基共聚，他們認(rèn)為加入各種ILS 會(huì)影響共聚物的H- 鍵，也就是改變其親水/ 疏水性，從而達(dá)到改變LCST 值的目的。另一篇文章Larisa S 等［5］研究了不同親水或疏水添加物對(duì)熱敏性聚乙烯基甲基醚聚合物L(fēng)CST 值的影響。添加物分兩組，一組是親水性添加物叔丁醇（TBOH）和叔丁基胺（TBAm），另一組是疏水性添加物叔丁基甲基酮(TBMK) 和叔丁基甲基醚(TBME)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：當(dāng)加入親水性添加物TBOH 和TBAm 后，其LCST 值稍微上升，而且加入量越大，這一影響也越大。相反，當(dāng)加入疏水性添加物TBME 和TBMK 后，其LCST 值明顯下降，加入量越大下降越多，疏水性越強(qiáng)的添加物，其下降越多。李林等人的文章［6］是以N- 乙烯基吡咯烷酮（NVP）與N- 異丙基丙烯酰胺（NIPAM）為原料，以過(guò)硫酸銨和亞硫酸氫鈉為氧化還原引發(fā)系統(tǒng)，以N,N- 亞甲基雙丙烯酰胺為交聯(lián)劑，采用自由基聚合法合成P(NIPAM/NVP) 溫敏性水凝膠，LCST 為36℃，且具有較好的腫瘤環(huán)境響應(yīng)釋藥性。

除了上述具有LCST 的水凝膠或聚合物外還有UCST 高溫溶脹型的溫敏聚合物或水凝膠。最近Qi M 等［7］報(bào)道了他們?cè)谶@方面的研究工作。這是一種超支化多臂共聚物，它是以一種具有疏水性超支化的聚［3-乙基-3-羥甲基氧雜環(huán)丁烷］ 為核心，然后周圍接枝上許多支臂聚（丙烯酰胺- 共聚- 丙烯腈）（P(AAm-co-AN)），通過(guò)可逆加成- 斷裂鏈轉(zhuǎn)移技術(shù)聚合而得，并發(fā)現(xiàn)共聚物的UCST 值可以通過(guò)增加AN 含量或減少P（AAm-co-AN）臂長(zhǎng)來(lái)提高，使UCST 從32.6℃到65.2℃大范圍內(nèi)變化。

還有一類溫敏性水凝膠引起人們的注意，它就是同時(shí)具有UCST 和LCST 性能的溫敏水凝膠，稱為雙重溫敏性水凝膠。Kafer K 等［8］報(bào)道了首先用丙烯酰胺與丙烯腈共聚，得到具有UCST 單一性能的共聚物P（AAmco-AN），然后引入聚乙二醇(PEG)大分子偶氮引發(fā)劑，通過(guò)自由基聚合物將丙烯酰胺和丙烯腈合成同時(shí)具有USCT 和LCST 雙重溫敏性聚合物, 調(diào)節(jié)AAm、AN 和PEG 三者的比例，可得到在廣泛范圍內(nèi)可重復(fù)多次具有雙重?zé)犴憫?yīng)的聚合物。這種具有雙重相轉(zhuǎn)變溫度的聚合物通常是將分別具有LCST 和UCST 響應(yīng)的單體經(jīng)嵌段聚合物而得到。

2 pH- 敏感水凝膠現(xiàn)狀

pH- 敏感水凝膠是指凝膠的體積受到周圍環(huán)境的pH值或離子強(qiáng)度的刺激而發(fā)生變化的智能水凝膠，它會(huì)在某一特定pH 值附近或離子強(qiáng)度時(shí)，凝膠的體積發(fā)生突變，從而達(dá)到控藥或釋藥的目的。它對(duì)pH 值的敏感范圍可在0.2～0.3 之間，環(huán)境pH 值微小變化也會(huì)迅速引發(fā)凝膠的相體積轉(zhuǎn)變。

Bazban-Shotorbain S 等［9］的 評(píng) 論 性 文 章，綜 述 了pH 響應(yīng)聚合物結(jié)構(gòu)- 性質(zhì)關(guān)系。文中不僅提供了陰離子型pH 敏感聚合物中聚丙烯酸及其衍生物以及一些天然聚合物的pH 敏感行為，而且對(duì)陽(yáng)離子pH 敏感型聚合物也提供了許多有用數(shù)據(jù)。所有這些資料都為合成pH- 敏感聚合物時(shí)提供參考。Demirdirek B 等［10］介紹了一種酸性陰離子型pH- 敏感水凝膠，它是將藥物水楊酸通過(guò)共價(jià)連接到部分衣康酸脂中，并使用丙烯酸為單體，乙二醇二丙烯酸脂為交聯(lián)劑，通過(guò)UV 交聯(lián)聚合得到陰離子pH- 敏感水凝膠。在酸性環(huán)境pH=1.2 中，藥物在24h 內(nèi)僅釋放出30%，而在較高pH 值下（pH=7.4），藥物在24h 內(nèi)維持100%釋放，這就是良好的腸控釋藥。董文麗［11］介紹了一種兩性離子型pH- 敏感水凝膠，它是以聚乙烯醇/明膠為單體、以戊二醛為交聯(lián)劑通過(guò)化學(xué)交聯(lián)法合成。研究發(fā)現(xiàn)：（1）所得凝膠的溶脹率與（PVA/ 明膠）比率有關(guān)，開(kāi)始時(shí)隨著比率增大溶脹率逐漸增大，之后隨之而降低。當(dāng)PVA 質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)60% 時(shí)平衡溶脹率達(dá)最高為632%。（2）該水凝膠的溶脹性明顯與pH 值有關(guān)。在pH=1.7～4.8 范圍的酸性條件下，凝膠的溶脹率較大，因?yàn)榇藭r(shí)明膠分子鏈上的-NH2基團(tuán)被質(zhì)子化，使網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生正電荷，產(chǎn)生排斥力，分子鏈充分伸展，凝膠易溶脹；而在另一端pH=8.0～10.0 時(shí)明膠分子鏈上-NH2的質(zhì)子化明顯減弱，相應(yīng)-COOH 離解程度增大，產(chǎn)生的羧基-COO-同時(shí)帶負(fù)電，也產(chǎn)生排斥力，凝膠易溶脹。而處在上述兩者中間pH 值時(shí)的溶脹率最低，在溶脹率（或藥物釋放率）～pH 的曲線中呈現(xiàn)出明顯U 型曲線，這是兩性離子型pH- 敏感水凝膠的特征。

在pH- 敏感水凝膠中，除了上面所述在基質(zhì)中引入可解離的離子基團(tuán)方法以外，還可以引入pH- 酸敏感的化學(xué)鍵，如縮醛鍵、縮酮鍵、胺鍵和原酸酯鍵。胡烈峰的碩士論文［12］就是采用引入原酸酯鍵的方法，制備出pH- 敏感水凝膠。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明：在酸性pH=5.0 和6.5 以及中性pH=7.4 條件下24h 藥物累積釋放分別為40%、36.2%和28%，可見(jiàn)在微酸性條件下釋放藥物最佳。近年來(lái)李麗娟［13］和鄭梅霞等［14］的專利也有報(bào)道pH- 敏感水凝膠的制備及性能。

3 葡萄糖- 敏感水凝膠的現(xiàn)狀

葡萄糖- 敏感水凝膠是其溶脹度能隨環(huán)境葡萄糖濃度的變化而改變的智能水凝膠。這種水凝膠對(duì)糖尿病患者控釋藥物特別有用。對(duì)正常人體來(lái)說(shuō)胰島素的釋放受機(jī)體反饋機(jī)制調(diào)控，以維持血糖水平正常范圍。但對(duì)糖尿病患者來(lái)說(shuō)，由于這一機(jī)制調(diào)控失效，所以只能靠體外注射胰島素來(lái)維持血糖濃度。但如果用藥過(guò)量，則會(huì)引起低血糖而危及生命，用藥量不足又起不到應(yīng)有的作用。利用葡萄糖敏感水凝膠可以建造一個(gè)人工胰島素貯藏和合成調(diào)節(jié)的控制系統(tǒng)，根據(jù)人體內(nèi)血糖的含量，在需要給藥時(shí)，釋放出定量的藥物，以達(dá)到安全、有效、持續(xù)給藥的目的。

這種水凝膠是含葡萄糖敏感基元，按敏感基元的不同可以分為三大類，分別是以葡萄糖抗氧化酶（GOD）為敏感基元的水凝膠、以伴刀豆球蛋白A（ConA）為敏感基元的水凝膠和以苯基硼酸PBA 為敏感基元的水凝膠。

近年來(lái)研究的熱點(diǎn)是第三種PBA 類型葡萄糖- 敏感水凝膠，因?yàn)楸脚鹚釋?duì)環(huán)境變化適應(yīng)力強(qiáng)，穩(wěn)定性好。Dong Y 等［15］報(bào)道了用硼酸- 葡萄糖絡(luò)合形成可注射的葡萄糖響應(yīng)水凝膠。硼酸和葡萄糖官能團(tuán)的比例是影響形成水凝膠性能的關(guān)鍵。他們選用了10%～60% 硼酸聚合物，其余為葡萄糖改性物共聚所得到聚合物來(lái)制備水凝膠。這種水凝膠具有剪切稀化和自我修復(fù)性能，即在剪切下它具有很好的流動(dòng)性，而一旦剪切消失它又回復(fù)到凝膠狀態(tài)。而且這種水凝膠能包裹藥物并對(duì)葡萄糖感應(yīng)而釋放。陳琛等［16］合成了快速響應(yīng)葡萄糖的敏感水凝膠，并研究了凝膠溶脹度與葡萄糖濃度關(guān)系及響應(yīng)時(shí)間。他們先用苯基硼酸和1-(3- 二甲氨基丙基)-3- 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及丙烯酸合成了3- 丙烯酰胺基苯硼酸（AAPBA），然后將AAPBA 與丙烯酰胺及N,N- 二甲基丙烯酰胺單體共聚，以N,N- 亞甲基雙丙烯酰胺為交聯(lián)劑，過(guò)硫酸銨為引發(fā)劑，四甲基乙二胺為助引發(fā)劑合成含AAPBA 的對(duì)葡萄糖敏感水凝膠，并通過(guò)加入茜素紅（ARS）使其響應(yīng)速度快了一倍。另一快速響應(yīng)葡萄糖敏感水凝膠為王君等［17］報(bào)道，他們以3- 氨基苯硼酸（AAPBA）、N,N- 二甲基丙烯酰胺（DMAA）和丙烯酰胺（AM）為單體，以MBA 為交聯(lián)劑，十二烷基硫酸鈉為乳化劑，過(guò)硫酸鉀為熱引發(fā)劑，在70℃下經(jīng)乳液聚合物而成P（AAPBA-DMAA-co-AM）微凝膠, 平均粒徑為59.28nm，隨葡萄糖濃度增大，溶脹率增大，達(dá)到平衡溶脹的時(shí)間在10min 左右，實(shí)現(xiàn)了對(duì)葡萄糖的快速響應(yīng)。郝紅等［18］的專利則介紹了葡萄糖敏感型全互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠的制備方法，它包含兩種網(wǎng)絡(luò)：一種是丙烯酰氨基苯硼酸AAPBA 的聚合物網(wǎng)絡(luò)，另一種是殼聚糖(CS）交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)它倆互穿而形成水凝膠。并通過(guò)引入CS使其在生理pH 條件下對(duì)葡萄糖有很好的響應(yīng)強(qiáng)度和響應(yīng)速度，平衡溶脹所需時(shí)間縮短，平衡溶脹度提高，同時(shí)互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)也提高了水凝膠的機(jī)械強(qiáng)度。

4 電場(chǎng)敏感水凝膠現(xiàn)狀

張貴平的碩士論文［19］ 采用簡(jiǎn)單的共混方法把強(qiáng)聚電解質(zhì)聚苯乙烯磺酸鈉(PSS) 復(fù)合到弱電解質(zhì)聚乙烯醇(PVA) 水凝膠中，制備PVA/PSS 半互穿網(wǎng)絡(luò)聚合物水凝膠，并通過(guò)復(fù)合納米材料-羧基化多壁碳納米管（CNT）對(duì)其進(jìn)行改性，以提高其對(duì)電場(chǎng)敏感性和機(jī)械強(qiáng)度。研究表明：在PVA 水凝膠中復(fù)合PSS 可以極大地提高它的溶脹比。在電場(chǎng)作用下，更快達(dá)到溶脹?消溶脹平衡，增大了對(duì)電場(chǎng)的敏感性，但是凝膠的強(qiáng)度會(huì)下降，而在這水凝膠中加入CNT，形成CNT/PVA-PSS 納米復(fù)合水凝膠，力學(xué)性能得到改善，在外電場(chǎng)作用下該凝膠片的彎曲速度和最大彎曲角度都得到提高，有望可以作為人工肌肉。孟鑫的碩士論文［20］將殼聚糖(CS) 與羧甲基殼聚糖(CMCS) 復(fù)合對(duì)聚乙烯醇(PVA) 進(jìn)行改性。它是將一定比例的CS 與CMCS 溶液在60℃下共混，再加入一定量戊二醛溶液交聯(lián)之，攪拌后加入PVA 溶液，最后經(jīng)三次反復(fù)冰凍?溶化而得到電場(chǎng)敏感型水凝膠，其孔隙率達(dá)97.67%，平衡溶脹率114%，彈性模量為5.71N，斷裂伸長(zhǎng)率為109%，具有良好的力學(xué)性能。在外電場(chǎng)作用下，凝膠材料表現(xiàn)出表現(xiàn)出良好的電場(chǎng)響應(yīng)行為，彎曲角度大，彎曲速度快，在50s 內(nèi)即可達(dá)到60°彎曲，而最終可以彎曲到90°?？梢?jiàn)它具有潛在作為人工肌肉材料的價(jià)值。

如果將電場(chǎng)響應(yīng)水凝膠制成納米水凝膠，則效果會(huì)更好。應(yīng)曉英的博士論文［21］介紹了以甲基丙烯酸二甲胺基乙酯、苯乙烯和苯乙烯磺酸鈉（NaSS）為單體，以N，N’- 亞甲基雙丙烯酸胺為交聯(lián)劑，過(guò)硫酸鉀- 焦亞硫酸鈉為氧化- 還原體系引發(fā)劑，通過(guò)無(wú)皂乳液共聚法合成具有電場(chǎng)響應(yīng)性的納米水凝膠，對(duì)電場(chǎng)產(chǎn)生正響應(yīng)。納米粒徑在50nm～146nm 之間，它在水介質(zhì)中可在1min快速響應(yīng)電場(chǎng)的變化。NaSS 的含量直接影響到納米水凝膠的性能，隨著NaSS 加入量增大，形成納米粒子半徑減少，溶脹率增大。而載藥納米水凝膠藥物釋放速率與粒徑有關(guān)，粒徑小于100nm 的藥物釋放度較快，而粒徑大于100nm 的則釋放較慢，前者4h 累計(jì)釋放百分率為60%～70%，而后者僅為30%～40%。論文還研究了腦靶向電場(chǎng)響應(yīng)納米水凝膠的合成。

5 磁場(chǎng)敏感水凝膠現(xiàn)狀

凡能對(duì)外加磁場(chǎng)作用做出溶脹響應(yīng)行為的水凝膠稱為磁場(chǎng)敏感型水凝膠。其結(jié)構(gòu)特征主要是將磁性材料引入凝膠網(wǎng)絡(luò)中，而這些磁性材料大多做成納米微粒且對(duì)這些磁性納米粒子表面進(jìn)行改性，并接枝上能反應(yīng)的活性基團(tuán)，使產(chǎn)品磁性敏感水凝膠性能得到改善。劉柯志的碩士論文［22］報(bào)道了這方面的研究工作。他是將用共沉淀法制得Fe3O4納米粒子引入具有良好粘附性及化學(xué)活性的聚多巴胺（PDA），將其表面改性制備了PDAFe3O2納米粒子，然后再將它既作為納米磁性材料，又作為納米增強(qiáng)相復(fù)合到聚丙烯酸胺（PAM）水凝膠網(wǎng)絡(luò)中，制得PDA- Fe3O4納米增強(qiáng)磁敏感復(fù)合水凝膠。測(cè)試結(jié)果表明，這一水凝膠的拉伸強(qiáng)度達(dá)到0.1MPa，斷裂能為4900J/m2，壓縮強(qiáng)度達(dá)1.1MPa，具有超強(qiáng)超韌和優(yōu)異磁響應(yīng)性能。在此基礎(chǔ)上還引入碳納米管（CNT）制成PDA-Fe3O4-CNT 復(fù)合水凝膠，它同時(shí)具有磁相應(yīng)性和高導(dǎo)電性，而且是一種導(dǎo)電性和機(jī)械性能呈各向異性，對(duì)組織粘附性和細(xì)胞親和性的生物材料。侯文華的碩士論文［23］報(bào)道了以N,N- 二甲基丙烯酰胺（DMAA）為單體，硅酸鎂鋁為交聯(lián)劑，納米木漿纖維素（NFC）為增強(qiáng)劑，F(xiàn)e3O4為磁響應(yīng)離子，由物理交聯(lián)方法制備了（NFCFe3O4-PDMAA）智能水凝膠，NFC 加入不但提高了水凝膠的力學(xué)強(qiáng)度，并且可有效調(diào)控其溶脹性能，F(xiàn)e3O4加入使凝膠具有磁響應(yīng)性，調(diào)節(jié)其加入量可有效改變磁響應(yīng)性能。Junxue Z 等［24］的文章是一篇關(guān)于磁敏感水凝膠綜述文章，總結(jié)了制備磁性水凝膠的方法，綜述了各種具有應(yīng)用價(jià)值的不同類型磁性水凝膠，并討論了當(dāng)前這類水凝膠在制備和應(yīng)用中存在的問(wèn)題以及對(duì)下一代磁性水凝膠的展望。Hongjie D 等［25］研究了一種綠色方法，用菠蘿皮羧甲基纖維素（PCMC）、再生納米纖維素（rPPNC）和聚乙烯醇（PVA）同時(shí)原位摻入Fe3O4合成具有pH/磁性雙重敏感水凝膠。這種水凝膠具有多孔結(jié)構(gòu)，由于摻入Fe3O4而顯示出磁響應(yīng)行為，又由于rPPNC 的摻入，增強(qiáng)了其高溫下的熱穩(wěn)定性。該水凝膠同時(shí)顯示出pH敏感的溶脹行為，rPPNC 的摻入使其溶脹性更大，增強(qiáng)了對(duì)藥物柚皮苷的裝載量及包封率，這種用綠色方法制備的雙重敏感水凝膠具有良好生物相容性，可作為藥物控釋的材料。

6 光敏感水凝膠現(xiàn)狀

光敏感型水凝膠是指在光（包括紫外光和紅外光）的輻照下，凝膠的相體積隨之發(fā)生相應(yīng)變化溶脹?收縮的水凝膠。在諸多的敏感型水凝膠中，由于光可以遠(yuǎn)程刺激，并可以在時(shí)間和空間上得以控制，作用時(shí)間也相對(duì)較短，方便快捷，所以也得到人們更多的關(guān)注。制備光敏感水凝膠的關(guān)鍵是將光敏基團(tuán)加入到水凝膠中，而光敏基團(tuán)可分為兩類，一類是通過(guò)光敏基團(tuán)自身的光致反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)光敏感，另一類是光敏基團(tuán)是通過(guò)吸收光，轉(zhuǎn)化成熱，使熱敏性水凝膠起作用而達(dá)到目的。實(shí)際上前者是對(duì)光敏感起直接作用，而后者是間接起作用。許多近紅外線敏感的水凝膠就是屬于后者。張寧、單國(guó)榮的研究論文［26］就是將氧化石墨烯（GO）作為光敏基元，將GO 和微凝膠與熱敏性單體NIPAAm 以一定比例混合，在交聯(lián)劑和引發(fā)劑存在下合成近紅外光敏感復(fù)合水凝膠，響應(yīng)速度快，響應(yīng)敏感度高。在1.88W/cm2強(qiáng)度、波長(zhǎng)為808nm 近紅外光照射下，水凝膠升溫速度可達(dá)0.95℃/s，在幾十秒內(nèi)發(fā)生體積相轉(zhuǎn)變。

除了用GO 作為近紅外光敏感基團(tuán)外，張晏寧的碩士論文［27］還報(bào)道了用聚多巴胺（PDA）納米粒子和生物惰性，溫敏性單體NIPAAm 為組分的近紅外線光響應(yīng)水凝膠，PDA 能將近紅外光轉(zhuǎn)化為熱能，生物惰性高分子材料感應(yīng)溫度變化而發(fā)生體積相轉(zhuǎn)變，這種PDA/PNIPAAm 水凝膠在近紅外光照射30s 內(nèi)產(chǎn)生顯著的彎曲行為；藥物釋放量多出16%；水凝膠破損后在近紅外線光照射下能有效愈合，且愈合程度隨PDA 含量的增加而增大。此外，也可以通過(guò)不同添加物使這類光敏水凝膠的吸收波長(zhǎng)發(fā)生變化。Shunping C 等［28］使用稀土元素鐿(Yb）、釹(Nd）和釤(Sm）分別與丙烯酸（AA）配位結(jié)合成稀土有機(jī)化合物，然后將它們分別摻入到NIPAAm 中，通過(guò)原位自由基聚合而得到近紅外光敏感水凝膠。這三個(gè)不同添加物的近紅外光吸收峰分別對(duì)應(yīng)為980nm(Yb）、808nm(Nd）和1064nm(Sm），它們呈現(xiàn)出高選擇性的光熱效應(yīng)，僅對(duì)相應(yīng)近紅外光波長(zhǎng)作出反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了有效的體積相轉(zhuǎn)變。

7 展望

對(duì)于一個(gè)理想型的環(huán)境刺激響應(yīng)型水凝膠，應(yīng)具備以下條件：(1) 具有足夠大的載藥量及能載中西各種不同類型藥物，即具有載藥適應(yīng)性強(qiáng)；(2) 具有良好的生物相容性，生物可降解性和安全性。尤其作為內(nèi)服控釋藥物的載體，要求它可通過(guò)水解或酶解而成為對(duì)機(jī)體無(wú)害的小分子，并通過(guò)新陳代謝排岀體外或被吸收；(3) 不但對(duì)環(huán)境刺激的一種條件或多種條件作出響應(yīng)，同時(shí)要求快速響應(yīng)，這就衡量它是否能實(shí)際應(yīng)用的一個(gè)重要指標(biāo)；(4) 要求它對(duì)環(huán)境刺激響應(yīng)有一定靈敏度和精確度，即在某一環(huán)境刺激微小變化范圍內(nèi)能作出響應(yīng)，并且有一定精確度和重復(fù)性；(5) 要求有足夠的機(jī)械強(qiáng)度和粘附力，使在拉扯過(guò)程中不易斷裂或脫落。目前環(huán)境刺激響應(yīng)型水凝膜還存在許多不足之處：生物相容性和生物降解性還有待改善提高；響應(yīng)速度、靈敏度和精度都有很大提升空間；力學(xué)強(qiáng)度還不盡人意。如何提高響應(yīng)速度及提高其力學(xué)強(qiáng)度是目前研究的熱點(diǎn)，是解決它能進(jìn)入成為實(shí)用材料的關(guān)鍵。

環(huán)境刺激響應(yīng)水凝膠其實(shí)是一門交叉科學(xué)，它涉及到高分子化學(xué)、高分子物理、化學(xué)、熱學(xué)、光、電、磁學(xué)及力學(xué)等，如何能合成出具有一定性能的或新型的智能水凝膠，還需努力加強(qiáng)基礎(chǔ)理論的研究，找出其內(nèi)在變化的一些規(guī)律是拓寬其實(shí)用范圍及開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品的關(guān)鍵。

環(huán)境刺激響應(yīng)水凝膠不但在藥物控釋方面有著廣闊的應(yīng)用前景，而且在醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)、生物學(xué)以及自動(dòng)控制如記憶元件開(kāi)關(guān)、生物傳感器等領(lǐng)域方面都將會(huì)得到廣泛應(yīng)用。