肉毒素聯(lián)合藥物在我國整形美容方面應(yīng)用進(jìn)展

劉 悅 張雪松

(佳木斯大學(xué) 整形外科，黑龍江省 佳木斯市 154000)

肉毒桿菌于生長進(jìn)程中產(chǎn)生釋放含高分子蛋白肉毒毒素，根據(jù)血清抗原性分為A、B、C、D、E、F、G共7型[1]，A型肉毒毒素于1960年由美國科學(xué)家制備，可拮抗鈣離子，抑制周圍運動神經(jīng)末梢突觸前膜釋放乙酰膽堿引致肌肉弛緩性麻痹[2]。

1 A型肉毒毒素的作用

1.1 病理性瘢痕的治療

病理性瘢痕可能在創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)等引起的深度皮膚損傷后出現(xiàn)[3,4]。歷經(jīng)炎癥期、修復(fù)期，重塑期，也許出現(xiàn)2種結(jié)果即形成正常瘢痕愈合以及病理性瘢痕，病理性瘢痕是一種皮膚纖維化疾病[5]，發(fā)病機制至今尚未明確，包括增生性瘢痕及瘢痕疙瘩，其不但影響美觀，產(chǎn)生瘙癢疼痛不適感，并且于病人的身體及心理造成負(fù)擔(dān)，目前依然欠缺有效的根治方法，對臨床醫(yī)生而言是一個巨大的挑戰(zhàn)。

A型肉毒毒素可作用于病理性瘢痕，抑制瘢痕組織中TGF-β1生成，TGF-β1是瘢痕疙瘩發(fā)病中最主要的調(diào)節(jié)因子[6，7]，還可以改善患者的痛癢感[8]以及通過減少傷口愈合期間因兩側(cè)肌肉牽拉引起的皮膚張力從而恢復(fù)成纖維細(xì)胞增殖與凋亡的平衡、減少瘢痕產(chǎn)生或復(fù)發(fā)[9]并且減少張力引起的瘢痕周圍炎癥[10]，肉毒素治療病理性瘢痕還未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

糖皮質(zhì)激素是目前臨床公認(rèn)的首選注射藥物[11-13]，通過減少轉(zhuǎn)化生長因子的生成，促進(jìn)膠原酶的生成，減少膠原酶抑制劑含量進(jìn)而調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成，以及抗炎功能抑制病理性瘢痕生長[14, 15]，單純皮損內(nèi)注射激素后，病理性瘢痕有所緩解，但短時間后皮損厚度以及痛癢覺加重[16]，李靜等學(xué)者經(jīng)臨床試驗得出糖皮質(zhì)激素聯(lián)合A型肉毒毒素較糖皮質(zhì)激素單獨應(yīng)用在體積、硬度、外觀自我評價評分上，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在痛癢覺評分上聯(lián)合應(yīng)用明顯高于單獨應(yīng)用[17]，吳佳紋等學(xué)者得出經(jīng)聯(lián)合治療后患者皮損體積、痛癢覺、硬度、和自我評價改善評分及有效率顯著超過單獨應(yīng)用肉毒素或糖皮質(zhì)激素，單獨應(yīng)用糖皮質(zhì)激素患者瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)率明顯高于聯(lián)合應(yīng)用及單獨應(yīng)用A型肉毒毒素患者[18]，說明A型肉毒毒素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對我國病理性瘢痕患者安全有效。

透明質(zhì)酸屬于直鏈高分子粘多糖，水合能力強大，能夠提高局部皮膚含水量，軟化瘢痕，使膠原纖維變細(xì)，還能抑制炎性細(xì)胞遷移引起的促瘢痕效應(yīng)[19]。周明偉等學(xué)者觀察經(jīng)臨床治療后患者瘢痕疙瘩大體，VAS值(視覺模擬評分法評估痛癢感)，皮損厚度，皮損反跳時間得出肉毒素聯(lián)合復(fù)方倍他米松局部注射及透明質(zhì)酸外用較復(fù)方倍他米松局部注射聯(lián)合透明質(zhì)酸外用療效更好[20]。

硅凝膠/硅酮敷料主要成分是硅酮，生物相容性較強，具備無刺激，無毒，無致畸，無致癌，無抗原性等亮點[21]，可以預(yù)防治療病理性瘢痕。我國學(xué)者王婷婷通過臨床試驗發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素聯(lián)合硅凝膠較僅僅使用硅凝膠抑制術(shù)后瘢痕增生療效更佳，并可減輕或消除單獨使用硅凝膠時出現(xiàn)的痛癢感[22]另有其他學(xué)者通過臨床試驗也得到了類似的結(jié)果[23, 24]。

1.2 改善皮膚老化

皮膚老化是衰老的外部表現(xiàn)，隨著時光流逝皺紋會漸漸加深及增多，眼周皮膚薄且敏感，微血管極為細(xì)小，導(dǎo)致皺紋更易在眼周出現(xiàn)[25]，如何減少皺紋從而達(dá)到年輕化，成為迫切解決的問題。

20世紀(jì)80年代，A型肉毒毒素被發(fā)現(xiàn)具有改善皺紋功能，因其操作簡單，創(chuàng)傷小，療效好，副作用少而倍受歡迎，但其效果不持久，若長期反復(fù)注射，將導(dǎo)致肌肉萎縮[26]，并且因減少自身Ⅰ，Ⅲ型膠原的合成，反而加速皮膚的老化[27, 28]。肉毒毒素對皮膚彈性和質(zhì)地變化引起的靜態(tài)皺紋影響不大，僅對動態(tài)皺紋有效果，因其在靜態(tài)皺紋治療上作用有限，所以制約了在眼部等敏感區(qū)的使用[29]。

透明質(zhì)酸由于對水具有極高的親和力，繼而起到保水效果[30]，保持肌膚光滑細(xì)嫩，還可以與膠原蛋白，彈性蛋白等共同構(gòu)架皮膚空間，從而提高皮膚彈性[31]。但是由于填料遷移、降解和不能充分滲入周圍組織等原因，其效果將在注射后快速減弱[32]，往往需要重新注入填料，給就醫(yī)者帶來了不小的困擾和消費負(fù)擔(dān)。我國學(xué)者季廣磊等通過臨床試驗證明由A型肉毒毒素聯(lián)合透明質(zhì)酸治療的患者的有效率及滿意度高于肉毒素獨立使用，兩種治療方法并發(fā)癥總發(fā)生率無顯著差異[33]，另有多個臨床試驗證實肉毒素聯(lián)合透明質(zhì)酸對改善皮膚老化安全有效[34-55]。

人堿性成纖維細(xì)胞生長因子是基因除皺肽主要成分，為廣州暨南大學(xué)研制的國家一類新藥，作用時間長，但起效慢。多數(shù)患者在注射肉毒素后即出現(xiàn)皺紋變淺，一般維持4～6個月[56]，臨床試驗證實二者聯(lián)合使用延長治療效果，患者滿意度增加[57]。

PRP內(nèi)富含的血小板活化后，脫顆粒作用促使α顆粒釋放生長因子[58]，從而推動多種細(xì)胞的增殖作用，趨化血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，還可促使皮膚損傷部位生成毛細(xì)血管[59]，PRP于體外通過合成成纖維細(xì)胞DNA提高膠原產(chǎn)量。微針導(dǎo)入是PRP一種使用方式，在保護(hù)皮膚真皮層條件上，于皮膚角質(zhì)層中打孔，PRP即能由孔洞至真皮層從而方便真皮層的毛細(xì)血管網(wǎng)吸收，微針引起的微小損傷傷刺激皮膚的再生作用，可升高彈力蛋白及膠原含量減緩皮膚衰老[60]。曾進(jìn)等學(xué)者通過臨床試驗表明肉毒素微量注射聯(lián)合微針導(dǎo)入PRP的患者面部年輕化功效顯著超過微針導(dǎo)入PRP治療的患者，聯(lián)合療法療效確切[61]。

PPDO線是一種新型美容材料，抗張強度和生物相容性優(yōu)良，進(jìn)入真皮層可作為細(xì)胞生長支架，還可刺激并引導(dǎo)膠原蛋白和彈力蛋白增生和重塑，進(jìn)而發(fā)揮持久支撐作用，維持長久的提拉效果，恢復(fù)肌膚彈性，淡化細(xì)紋[62-64]。卞媛媛等學(xué)者通過臨床試驗得出PPDO線聯(lián)合A型肉毒毒素對皮膚老化患者治療成果佳[65, 66]。

1.3 隆鼻

透明質(zhì)酸是一類安全注射隆鼻材料，簡單安全，并發(fā)癥少，恢復(fù)快而備受歡迎，但是體內(nèi)透明質(zhì)酸酶易將透明質(zhì)酸降解，隆鼻后維持時間大多不超過一年[67-69]。 A型肉毒毒素通過暫且阻滯神經(jīng)肌肉信號傳遞，或許可以間接降低透明質(zhì)酸降解吸收，張群等學(xué)者通過剖析A型肉毒毒素聯(lián)合透明質(zhì)酸注射隆鼻的功效驗證肉毒素是否可以延遲透明質(zhì)酸吸收時間，結(jié)果表明，聯(lián)合注射隆鼻于注射后6個月時其透明質(zhì)酸吸收率顯著低于僅注射透明質(zhì)酸的患者[70]。

2 展望

在了解A型肉毒毒素優(yōu)點及缺點的基礎(chǔ)上，如何充分利用其優(yōu)點，彌補其缺點成為迫切需要解決的問題，我國多名學(xué)者經(jīng)大量的臨床試驗已證實某些聯(lián)合療法可以彌補A型肉毒毒素的短板，獲得良好治療效果，但在實際操作中應(yīng)對注射部位，濃度加以把握，精準(zhǔn)控制，結(jié)合患者自身特點靈活應(yīng)用，開發(fā)更多的聯(lián)合使用方法，在整形美容領(lǐng)域上大放光彩。