英夫利昔單抗治療炎癥性腸病失應(yīng)答的研究進(jìn)展

賀小露，周 青，黃曉暉

0 引言

炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)主要包括克羅恩病(Crohn′s disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC)2種疾病類(lèi)型。英夫利昔單抗(Infliximab，IFX)是首個(gè)用于治療IBD的生物制劑，能有效促進(jìn)腸道黏膜的愈合，減少或避免激素的使用，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和住院率。然而，臨床中部分患者出現(xiàn)對(duì)藥物的失應(yīng)答(Loss of Response，LOR)，表現(xiàn)為療效欠佳甚至無(wú)療效。研究顯示，10%～30%患者對(duì)IFX起始治療無(wú)應(yīng)答，稱(chēng)為“原發(fā)性失應(yīng)答”，起始應(yīng)答較好而隨著時(shí)間推移又失去療效的稱(chēng)之為“繼發(fā)性失應(yīng)答”，據(jù)報(bào)道在治療期間出現(xiàn)繼發(fā)性失應(yīng)答的患者高達(dá)50%[1]。LOR導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)、手術(shù)率增加、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重，是IFX實(shí)際應(yīng)用中的難題。目前LOR發(fā)病機(jī)制尚不明確，本文主要就LOR的產(chǎn)生機(jī)制及應(yīng)對(duì)策略進(jìn)行綜述。

1 LOR的可能機(jī)制

1.1 血清藥物谷濃度 英夫利昔單抗LOR的發(fā)生與血清藥物濃度不足相關(guān)。Seow等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，IFX治療的患者血清中，可測(cè)得血清谷濃度的患者與無(wú)法測(cè)得血清谷濃度的患者的臨床緩解率分別為69%和15%，內(nèi)鏡緩解率分別為76%和28%，結(jié)腸切除風(fēng)險(xiǎn)分別為55%和7%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多項(xiàng)研究表明，無(wú)論是誘導(dǎo)期，還是緩解期，更高的IFX血藥濃度與較好的臨床結(jié)局密切相關(guān)[3]。一項(xiàng)研究分析了728例中到重度UC患者IFX血藥濃度與臨床結(jié)局的關(guān)系，結(jié)果顯示，臨床應(yīng)答更好的患者的IFX血藥濃度顯著高于未應(yīng)答的患者，誘導(dǎo)期(8周)血藥濃度大于>41 μg/ml的患者達(dá)到臨床應(yīng)答的可能性低于此血藥濃度患者的2倍，而維持緩解期血藥濃度>3.7 μg/ml可使UC患者獲得滿(mǎn)意的臨床結(jié)果。Bortlik等[4]認(rèn)為，在維持治療前達(dá)到3 μg/ml的血藥濃度有助于維持緩解，部分研究則將此臨界值設(shè)為2 μg/ml。需要注意的是，“達(dá)標(biāo)治療”的目標(biāo)不同，所需的血藥濃度也不同，例如黏膜愈合需要更高的血藥濃度來(lái)維持。Ungar等[5]根據(jù)回顧性分析將6～10 μg/ml設(shè)為達(dá)到黏膜愈合的濃度窗口。另一項(xiàng)單中心的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，使肛周病變型CD患者的瘺管愈合的IFX血藥濃度至少應(yīng)大于10.1 μg/ml。IFX血藥濃度不足的原因是個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程存在差異，如男性、高體重、低白蛋白水平等因素均可加速藥物清除，使血藥濃度降低。也有文獻(xiàn)報(bào)道，在UC患者用藥1 d后的糞便中檢測(cè)出IFX，推測(cè)藥物可能經(jīng)受損黏膜丟失，導(dǎo)致藥物清除過(guò)快[6]。

1.2 抗藥抗體 IFX屬于人鼠嵌合的IgG1單克隆抗體，具有較強(qiáng)的免疫原性，可使機(jī)體產(chǎn)生抗IFX抗體(Antibodies to infliximab，ATI)。研究發(fā)現(xiàn)，不規(guī)律地使用IFX的患者中近60%出現(xiàn)ATI，ATI可導(dǎo)致輸液反應(yīng)以及對(duì)IFX的失應(yīng)答[7]。一方面產(chǎn)生的ATI與英夫利昔單抗結(jié)合而抑制英夫利昔單抗的生物活性，另一方面，二者結(jié)合形成免疫復(fù)合物，加速I(mǎi)FX的自身清除[8]。文獻(xiàn)報(bào)道，ATI的形成使IFX的清除增加2.5倍[9]。目前認(rèn)為，ATI陽(yáng)性與較低的谷濃度有顯著關(guān)系，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，77%的患者中IFX濃度在0.00～2.31 μg/ml能檢測(cè)到ATI陽(yáng)性，相反谷濃度在14.98～39.59 μg/ml則測(cè)不到ATI[10]。需要注意的是，有一部分ATI的產(chǎn)生是一過(guò)性的，稱(chēng)為短暫性抗藥抗體。短暫性ATI可自行消失且不會(huì)導(dǎo)致患者繼發(fā)性失應(yīng)答[11]，而持續(xù)性ATI與藥物的臨床療效有關(guān)，會(huì)引起LOR。

1.3 其他因素 疾病本身對(duì)IFX的應(yīng)答是有影響的，孤立性腸道病變及既往無(wú)腹部手術(shù)史患者更易對(duì)IFX產(chǎn)生治療應(yīng)答，狹窄性病變患者應(yīng)答率較低[12]。一項(xiàng)納入3 187例CD患者的Meta分析顯示，使用IFX維持治療一年內(nèi)LOR的發(fā)生率為36%，伴有肛周病變、發(fā)病年齡小、結(jié)腸受累是導(dǎo)致LOR的危險(xiǎn)因素[13]。另外，炎癥程度也會(huì)影響藥物的應(yīng)答，Olsen等[14]發(fā)現(xiàn)抗腫瘤壞死因子-α(Anti-tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平較高的UC患者達(dá)到臨床或內(nèi)鏡的緩解率更低，原因可能是沒(méi)有足夠的藥物去阻斷血清和組織中大量的TNF-α，因此，炎癥程度高以及病情嚴(yán)重的患者需要更高的劑量才能達(dá)到臨床療效。目前已明確吸煙是CD獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，相對(duì)于吸煙的CD患者，不吸煙者對(duì)于生物治療顯示出更好的應(yīng)答[15]。

2 LOR應(yīng)對(duì)策略

2.1 治療藥物監(jiān)測(cè)與ATI檢測(cè)

2.1.1 治療藥物監(jiān)測(cè) 治療藥物監(jiān)測(cè)(Therapeutic drug monitoring，TDM)在探究藥物失應(yīng)答的機(jī)制以及評(píng)估IFX的療效中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。研究顯示，與經(jīng)驗(yàn)性調(diào)整治療策略相比，以TDM為基礎(chǔ)的IFX的劑量?jī)?yōu)化更具成本/效益比，同時(shí)血藥濃度監(jiān)測(cè)可預(yù)測(cè)患者臨床結(jié)局，與患者生物學(xué)、內(nèi)鏡和組織學(xué)緩解密切相關(guān)[16]。目前臨床中多為被動(dòng)的TDM監(jiān)測(cè)，即患者發(fā)生失應(yīng)答后再進(jìn)行監(jiān)測(cè)，而主動(dòng)的TDM監(jiān)測(cè)則是對(duì)緩解期患者按計(jì)劃進(jìn)行TDM監(jiān)測(cè)?？紤]到經(jīng)濟(jì)壓力和遠(yuǎn)期的效果，對(duì)所有人群進(jìn)行主動(dòng)TDM監(jiān)測(cè)目前還存在爭(zhēng)議。也有研究認(rèn)為，與被動(dòng)TDM相比，主動(dòng)TDM可為患者帶來(lái)更多的臨床獲益，如TAXIT研究顯示，根據(jù)主動(dòng)TDM監(jiān)測(cè)的結(jié)果，調(diào)整IFX用量，可提高患者臨床緩解率，或節(jié)省治療費(fèi)用[17]。目前多數(shù)的研究顯示，IFX有效的谷濃度為3～7 μg/ml，TAXIT研究對(duì)于谷濃度不足3 μg/ml的患者進(jìn)行了優(yōu)化治療，經(jīng)過(guò)優(yōu)化治療，患者的臨床緩解率從65%提高至88%(P=0.02)[4,17]。在有效的谷濃度范圍內(nèi)，濃度越高臨床結(jié)局越好。有文獻(xiàn)建議IFX的谷濃度≥5 μg/ml能獲得較好的臨床結(jié)局[18]。So等[19]報(bào)道了在兒童IBD患者中，IFX的血藥濃度應(yīng)>1.58 μg/ml。

2.1.2 ATI檢測(cè) ATI的形成是導(dǎo)致IFX血藥濃度不足的重要原因之一，因此，在監(jiān)測(cè)TDM的同時(shí)也需監(jiān)測(cè)ATI的水平。ATI可能是一過(guò)性的，一般應(yīng)根據(jù)2次的檢查結(jié)果進(jìn)行判斷。此外，抗藥抗體一般于IFX輸注4次后出現(xiàn)，檢測(cè)時(shí)間不應(yīng)早于14周[20-21]。對(duì)于A(yíng)TI的檢測(cè)值，目前還沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，不同試劑盒的結(jié)果有差異。有研究報(bào)道了ATI水平為8.0 μg/ml可以作為ATI陽(yáng)性或陰性的臨界值[22]。

2.1.3 治療策略調(diào)整 目前越來(lái)越推薦對(duì)于IFX失應(yīng)答的患者采取TDM評(píng)估后進(jìn)行分類(lèi)處理。IFX谷濃度不足(<3 μg/ml)、ATI陽(yáng)性，表明患者對(duì)IFX產(chǎn)生抵抗，可換用其他的TNF-α抑制劑；無(wú)法換用其他TNF-α抑制劑時(shí)考慮嘗試強(qiáng)化劑量。IFX谷濃度不足(<3 μg/ml)、ATI陰性，可考慮強(qiáng)化藥物治療(增加IFX劑量、縮短給藥間隔以及聯(lián)合免疫抑制劑)。研究顯示，提高IFX劑量至10 mg/kg，或縮短輸液間隔至4周或6周是緩解LOR有效的方法[23]。另外聯(lián)用免疫抑制劑如硫唑嘌呤，能通過(guò)降低C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)，減輕炎癥負(fù)擔(dān)等提高IFX的血藥濃度，因?yàn)檠装Y負(fù)擔(dān)重和較高水平的CRP均可以加速I(mǎi)FX在體內(nèi)清除，從而導(dǎo)致其血藥濃度過(guò)低[24]。IFX谷濃度足夠(>3 μg/ml)、ATI陽(yáng)性，提示患者的炎癥過(guò)程可能非TNF相關(guān)的機(jī)制介導(dǎo)，可以考慮換用非TNF-α抑制劑的藥物，如硫唑嘌呤或其他免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素，或進(jìn)行外科手術(shù)治療。IFX谷濃度足夠(>3 μg/ml)、ATI陰性，提示治療失敗可能與藥物無(wú)關(guān)，需要尋找其他導(dǎo)致治療效果不佳的原因。

2.1.4 轉(zhuǎn)換為其他抗TNF-α藥物 IFX谷濃度不足且ATI陽(yáng)性的患者，轉(zhuǎn)換為其他抗TNF-α藥物時(shí)，可重新獲得臨床應(yīng)答。GAIN試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)IFX失應(yīng)答的中重度CD患者在換用阿達(dá)木單抗(首劑160 mg，隨后80 mg/2周)后，在第4周約21%的患者獲得緩解，而使用安慰劑組僅為7%(P<0.001)[25]。隨后，ADHERE試驗(yàn)(GAIN的延伸試驗(yàn))報(bào)道了長(zhǎng)期應(yīng)用阿達(dá)木單抗96周的緩解率(活動(dòng)度指數(shù)CDAI較基線(xiàn)下降≥100、CDAI<150)分別為39%、26.5%[26]。另一項(xiàng)試驗(yàn)研究IFX失應(yīng)答的中重度CD患者換用賽妥珠單抗(400 mg/2周)作為二線(xiàn)治療，在第6周有61%患者獲得臨床應(yīng)答(CDAI下降>100分)，39%患者得到緩解[27]。多項(xiàng)國(guó)際多中心研究均已證實(shí)，對(duì)于抗TNF-α治療失敗的患者，改用其他作用機(jī)制的生物制劑如烏司奴單抗(IL-12/IL-23抑制劑)和維多珠單抗(抗α4β7整合素抗體)均有很好的療效[28]，但我國(guó)目前只有抗TNF-α制劑被批準(zhǔn)用于IBD的治療。

2.2 預(yù)測(cè)LOR的生物標(biāo)志物 有學(xué)者認(rèn)為，CRP水平能反應(yīng)IBD患者炎癥的負(fù)荷程度，同時(shí)高的炎癥負(fù)荷能加速TNF-α抑制劑的清除，因此，CRP可能是潛在的預(yù)測(cè)LOR的生物標(biāo)志物。Song等[29]發(fā)現(xiàn)，基線(xiàn)CRP水平>1 mg/dl與藥物原發(fā)性無(wú)應(yīng)答顯著相關(guān)(P=0.042)，另外在Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型中就多個(gè)因素對(duì)LOR的影響進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CRP水平>1 mg/dl同時(shí)CRP較基線(xiàn)下降>70%與1年的LOR顯著相關(guān)(P=0.001)。腸道微生物參與IBD的發(fā)病及治療是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，越來(lái)越多的證據(jù)顯示腸道微生物多樣性的減少及數(shù)量的改變可能與IFX失應(yīng)答密切相關(guān)。有研究對(duì)維多珠單抗治療反應(yīng)不同的IBD患者糞便樣本進(jìn)行了分析研究，發(fā)現(xiàn)維多珠單抗治療反應(yīng)良好的CD患者在治療前攜帶的腸道微生物多樣性更高，其腸道內(nèi)的羅斯菌和伯克霍爾德菌明顯高于治療失敗患者[30]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群IBD患者腸道菌群的改變模式與西方人群相似，并且分析了中國(guó)人群CD患者使用IFX前后的糞便樣本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)梭菌目相對(duì)較多的患者對(duì)IFX反應(yīng)較好，與單獨(dú)使用活動(dòng)指數(shù)CDAI預(yù)測(cè)IFX療效相比，與CDAI一起可將準(zhǔn)確性由58.7%提高至86.5%，因此，作者認(rèn)為梭菌目可能可以作為預(yù)測(cè)IFX療效的生物標(biāo)志物[31]。Nishida等[32]研究了中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比率對(duì)UC患者使用IFX的療效預(yù)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IFX失應(yīng)答的患者中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比率顯著高于持續(xù)應(yīng)答的患者，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比率為4.488可以作為預(yù)測(cè)IFX藥物失應(yīng)答的臨界值?？赡艿臋C(jī)制是中性粒細(xì)胞參與IFX細(xì)胞膜受體Fc-γ介導(dǎo)的吞噬過(guò)程，高的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比率導(dǎo)致IFX的清除增加，血藥濃度降低。

3 結(jié)語(yǔ)

IFX在臨床應(yīng)用廣泛，但藥物失應(yīng)答是面臨的巨大挑戰(zhàn)。開(kāi)展IFX治療藥物監(jiān)測(cè)和ATI的檢測(cè)尤為重要，通過(guò)優(yōu)化治療方案尤其是調(diào)整谷濃度水平，可使大多數(shù)患者重新獲得應(yīng)答，相較與經(jīng)驗(yàn)性的調(diào)整用藥劑量或換用二線(xiàn)、三線(xiàn)的抗TNF-α治療藥物更合理，更有利于實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥。近年來(lái)的研究進(jìn)展提示，一些指標(biāo)如CRP、特定的腸道菌群、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值可作為潛在的預(yù)測(cè)IFX療效的生物標(biāo)志物，但仍需進(jìn)一步的研究。