CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子激光治療白癜風(fēng)療效和安全性meta分析

王美玲 王保強(qiáng) 劉華緒

1 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022; 2濟(jì)南市72959部隊(duì)，濟(jì)南，250022

白癜風(fēng)是一種后天色素脫失性皮膚病，據(jù)估計(jì)其發(fā)病率為0.5%～2%。各個(gè)年齡期均可發(fā)病，最常見于青壯年[1]。其特點(diǎn)是黑素細(xì)胞(melanocyte, MC)的選擇性丟失，從而使受影響區(qū)域的色素缺失。表現(xiàn)為境界清楚、形狀各異的乳白色色素缺失斑。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前的研究認(rèn)為它與自身免疫性疾病、遺傳和環(huán)境因素以及代謝、氧化應(yīng)激和細(xì)胞脫離異常等有關(guān)[2]。

光療是目前臨床治療白癜風(fēng)的主要手段之一，其中介質(zhì)為氯化氙的308 nm準(zhǔn)分子激光，在臨床治療中已取得不錯(cuò)的療效[3]，但對(duì)于某些難治性皮損和處于平臺(tái)期的白癜風(fēng)患者，單一的308 nm準(zhǔn)分子激光治療效果往往欠佳。目前，CO2點(diǎn)陣激光治療白癜風(fēng)是一種新的、有效的治療方法，有研究表明CO2點(diǎn)陣激光可以促進(jìn)色素再生[4]。CO2點(diǎn)陣激光與308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合療法在臨床上逐漸開始應(yīng)用。本文主要通過(guò)meta分析，了解CO2點(diǎn)陣激光與308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合治療白癜風(fēng)的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索Embase、Cochrane Library、PubMed、萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)、維普六個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，英文檢索詞“Vitiligo”、“Fractional Carbon Dioxide Laser/Fractional CO2Laser/CO2fractional laser”、“308-nm excimer laser”；中文檢索詞：“白癜風(fēng)”、“CO2點(diǎn)陣激光/二氧化碳點(diǎn)陣激光”、“308 nm準(zhǔn)分子激光”。英文數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索策略為：Vitiligo AND Fractional Carbon Dioxide Laser OR Fractional CO2Laser OR CO2fractional laser AND 308-nm excimer laser。中文數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索策略為：白癜風(fēng)AND CO2點(diǎn)陣激光OR二氧化碳點(diǎn)陣激光AND 308 nm準(zhǔn)分子激光。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象：有白癜風(fēng)皮損患者；(2)研究類型：RCTs，包含自身對(duì)照與對(duì)照組對(duì)照；(3)干預(yù)措施：CO2點(diǎn)陣激光+308 nm準(zhǔn)分子激光與單獨(dú)的308 nm準(zhǔn)分子激光相比；(4)結(jié)局指標(biāo)：總有效率、顯效率及不良反應(yīng)發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)使用了納入標(biāo)準(zhǔn)外的其他干預(yù)措施；(2)非RCTs研究；(3)數(shù)據(jù)不全或缺失的文獻(xiàn)；(4)動(dòng)物研究或重復(fù)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取 文獻(xiàn)檢索根據(jù)制定的納入與排除要求進(jìn)行，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目和(或)摘要進(jìn)行文獻(xiàn)初篩，得到相關(guān)文獻(xiàn)后閱讀全文，納入符合的文獻(xiàn)。上述由兩名作者獨(dú)立執(zhí)行。各自完成后匯總兩者的結(jié)果，若有不一致的，進(jìn)一步分析原因，有分歧的則第三位作者介入，直到最后匯總的文獻(xiàn)一致符合納入meta分析中。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 納入研究的質(zhì)量評(píng)估按照Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)進(jìn)行。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等級(jí)分為：高/低風(fēng)險(xiǎn)偏倚和不明確三個(gè)等級(jí)。偏倚評(píng)估類型有：選擇、實(shí)施、測(cè)量、隨訪、報(bào)告、其他這幾個(gè)方面的偏倚和分配隱藏。主要來(lái)源包括：如何制定產(chǎn)生隨機(jī)序列的方式；實(shí)驗(yàn)和結(jié)局評(píng)估者和受試者是否采用盲法；研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整等幾部分。上述評(píng)估由兩名作者獨(dú)立完成后匯總。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用軟件Revman 5.3做Meta分析。對(duì)總有效率、顯效率以及不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行分析。采用比值比(OR)和95%可信區(qū)間(CI)為分類變量的效應(yīng)指標(biāo)。檢驗(yàn)異質(zhì)性的指標(biāo)用I2判斷。當(dāng)I2≤50%時(shí)，則應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)； 當(dāng)I2>50%時(shí)，根據(jù)研究之間是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床異質(zhì)性以及結(jié)果的差異有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，判斷是否進(jìn)一步分析其異質(zhì)性來(lái)源；決定是否采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。發(fā)表偏倚用漏斗圖檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)前述檢索要求獲得50篇文獻(xiàn)，通過(guò)兩名作者獨(dú)立閱讀題目、摘要或全文后得到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的13篇文獻(xiàn)[5-17]。共納入866例患者，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別納入1014、1005處皮損。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的特征情況 各納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 均采用Cochrane評(píng)價(jià)條目進(jìn)行評(píng)價(jià)，納入的文獻(xiàn)均為RCTs研究，但其中11篇文獻(xiàn)都只提到采用隨機(jī)字樣，并沒(méi)有說(shuō)明采取的具體方法，則視為高風(fēng)險(xiǎn)偏倚；其中兩篇使用隨機(jī)數(shù)字表法，則視為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚。其余偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估均閱讀全文后嚴(yán)格按照Cochrane評(píng)價(jià)條目進(jìn)行。均由兩位作者獨(dú)立完成后匯總。評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

2.4 療效及安全性分析 所納入的文獻(xiàn)均報(bào)道實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在年齡、性別、病程等基線數(shù)據(jù)方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，各組之間具有可比性。

2.4.1 療效評(píng)價(jià) 納入的13篇文獻(xiàn)均統(tǒng)計(jì)了總有效率和顯效率，并都進(jìn)行meta分析?？傆行?(痊愈數(shù)+顯效數(shù)+好轉(zhuǎn)數(shù))/總皮損數(shù)×100%。顯效率=(痊愈數(shù)+顯效數(shù))/總皮損數(shù)×100%。對(duì)納入所有文獻(xiàn)的總有效率和顯效率匯總分析。均使用固定效應(yīng)模型(總有效率和顯效率的異質(zhì)性檢驗(yàn):I2=14%、I2=50%) 進(jìn)行分析?？傆行屎喜R=3.33，95%CI(2.43～4.58)，P<0.00001(圖3)。顯效率合并OR=2.04，95%CI(1.70～2.44)，P<0.00001(圖4)。總有效率與顯效率的P值均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明CO2點(diǎn)陣激光+308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合治療優(yōu)于僅用308 nm準(zhǔn)分子激光。另外，還根據(jù)不同部位做了總有效率的亞組分析(圖5)，研究結(jié)果表明在面頸部、軀干部和四肢具有顯著性差異(P<0.05)。表明聯(lián)合療法在上述部位的治療效果均高于單一方法。但不同部位之間的差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.65)，表明兩種療法在不同部位的療效沒(méi)有明顯差異。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

圖3 CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子激光與308 nm準(zhǔn)分子激光的總有效率比較

圖4 CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子激光與308 nm準(zhǔn)分子激光的顯效率比較

圖5 CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子激光與308 nm準(zhǔn)分子激光在不同部位總有效率的比較

2.4.2 不良反應(yīng) 納入文獻(xiàn)中有11篇統(tǒng)計(jì)了不良反應(yīng)發(fā)生率，主要包括局部瘙癢、紅斑、水皰等。其異質(zhì)性:I2>50%，故使用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并OR(95%CI)為10.81(0.52～1.27)，兩組間比較P=0.36(圖6)，無(wú)顯著性差異，表明點(diǎn)陣激光聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子激光與單獨(dú)308 nm準(zhǔn)分子激光治療白癜風(fēng)的不良反應(yīng)發(fā)生率沒(méi)有明顯差異。

2.5 敏感性和發(fā)表偏倚 根據(jù)幾個(gè)結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性做了敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除“柯婭楠2020”這篇文獻(xiàn)后，總有效率和顯效率的異質(zhì)性I2=0%，但對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異沒(méi)有影響。重復(fù)閱讀文獻(xiàn)后認(rèn)為異質(zhì)性的來(lái)源在于該文獻(xiàn)納入的四肢白癜風(fēng)皮損數(shù)量較多，而與其他部位相比，四肢白癜風(fēng)的臨床治療效率是最低的。故認(rèn)為異質(zhì)性來(lái)源是與其他文獻(xiàn)相比，該文獻(xiàn)納入療效相對(duì)較差部位的皮損數(shù)較多導(dǎo)致。但該異質(zhì)性并不影響分析結(jié)果，故總有效率meta分析中未剔除該研究。而在發(fā)表偏倚檢驗(yàn)中，該篇文獻(xiàn)導(dǎo)致發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)增大，故剔除該文獻(xiàn)。發(fā)表偏倚應(yīng)用漏斗圖進(jìn)行評(píng)價(jià)(圖7)，漏斗圖大致對(duì)稱，另外，國(guó)外沒(méi)有CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子激光的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，本文所納入的均為中文文獻(xiàn)，可能會(huì)增加發(fā)表偏倚存在的風(fēng)險(xiǎn)。

圖6 CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子激光與308 nm準(zhǔn)分子激光的不良反應(yīng)發(fā)生率比較

圖7 總有效率的漏斗圖分析

3 討論

白癜風(fēng)是一種常見的獲得性色素脫色性疾病。由于白癜風(fēng)患者的皮損影響外觀，會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生不同程度的心理負(fù)擔(dān)[18]。雖然目前治療方式多樣，但是探索安全和更加有效的治療方式是十分重要的。白癜風(fēng)的病因一般認(rèn)為是酶抑制導(dǎo)致黑素細(xì)胞破壞或阻止黑色素生成，從而導(dǎo)致色素脫失[19]。因此，白癜風(fēng)治療的目的是增加黑素細(xì)胞的數(shù)量，使皮損恢復(fù)正常膚色。308 nm準(zhǔn)分子激光的治療機(jī)制可能是對(duì)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的抑制作用以及參與黑素細(xì)胞遷移、增殖和黑素形成相關(guān)細(xì)胞因子的釋放有關(guān)[20]。與其他光療法相比，308 nm準(zhǔn)分子激光具有靶向性且含有的能量更高，同時(shí)可避免健康皮膚暴露，從而降低累積劑量和致癌性風(fēng)險(xiǎn)。但是單一的308 nm準(zhǔn)分子激光對(duì)于一些難治性皮損和處于治療平臺(tái)期的白癜風(fēng)患者沒(méi)有明顯的療效[21]。

308 nm準(zhǔn)分子激光引起“平臺(tái)期”的原因可能是長(zhǎng)期光療導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)光老化、角化過(guò)度等反應(yīng)，從而影響光的穿透，使療效不佳。另一方面，對(duì)于如肢端等局部皮膚較厚的區(qū)域，光療也難以滲透。CO2點(diǎn)陣激光作用后，會(huì)產(chǎn)生許多的微熱損傷區(qū)(microscopic thermal zone, MTZ)，產(chǎn)生許多柱狀“小孔”，從而增強(qiáng)藥物吸收和光療的滲透[22]。目前認(rèn)為CO2點(diǎn)陣激光治療白癜風(fēng)的機(jī)制可能為：①點(diǎn)陣激光產(chǎn)生的熱效應(yīng)可能通過(guò)直接與間接方式刺激黑素細(xì)胞合成、分泌和增殖等，使黑色素增加[23]；②熱損傷觸發(fā)了傷口愈合的程序化過(guò)程和一系列生化反應(yīng)，促進(jìn)局部毛細(xì)血管增生，增加乳頭層的血供，促進(jìn)色素生成[24]；③點(diǎn)陣激光對(duì)皮損周圍正常組織的毛囊根鞘部也會(huì)產(chǎn)生刺激作用，使得黑素細(xì)胞活化、遷移；④點(diǎn)陣激光刺激局部膠原變性再生、改善局部微循環(huán)等[25]。但其具體機(jī)制目前尚未明確。CO2點(diǎn)陣激光與308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合能夠起到協(xié)同作用，不同的作用機(jī)制共同作用從而提高白癜風(fēng)的治療效果。

我們的分析表明，CO2點(diǎn)陣激光與308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合治療白癜風(fēng)的總有效率達(dá)91.2%及顯效率達(dá)58.1%，均優(yōu)于僅用308 nm準(zhǔn)分子激光(差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.00001)，而兩研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些結(jié)果表明聯(lián)合療法對(duì)白癜風(fēng)皮損的治療具有顯著療效，且聯(lián)合療法與單一療法相比，不會(huì)增加其不良反應(yīng)的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果證明聯(lián)合療法是有效且安全的。

本文也存在一定的局限性。納入的研究雖然都是RCTs，但大部分文獻(xiàn)都未明確具體的隨機(jī)方案，以及在其他文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的條目(如：分配隱藏、實(shí)施偏倚)都未做明確選擇[26]；且部分文獻(xiàn)采用的是自身對(duì)照，部分文獻(xiàn)采用的是對(duì)照組對(duì)照。這些都可能會(huì)影響納入研究的質(zhì)量，降低其可信度。本文納入的文獻(xiàn)中，部分文獻(xiàn)提及選擇的為穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者，部分文獻(xiàn)卻沒(méi)有明確說(shuō)明納入白癜風(fēng)患者的分期。在臨床上，使用CO2點(diǎn)陣激光治療白癜風(fēng)皮損時(shí)，都是在皮損內(nèi)治療，并不會(huì)累及和損傷周圍的正常皮膚，故不會(huì)引起周圍的皮膚產(chǎn)生同形反應(yīng)。所以，我們認(rèn)為兩種激光聯(lián)合治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)與進(jìn)展期白癜風(fēng)的療效并不存在差異性。另外，納入的研究在療效評(píng)價(jià)都是實(shí)施者的主觀評(píng)估，結(jié)果難免會(huì)受到主觀因素的影響。

綜上所述，證明CO2點(diǎn)陣激光與308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合治療白癜風(fēng)的療效優(yōu)于單用308 nm準(zhǔn)分子激光，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。表明聯(lián)合療法具有臨床應(yīng)用價(jià)值，可在治療白癜風(fēng)中推廣運(yùn)用。當(dāng)然也還需更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的研究獲得更可靠的結(jié)論來(lái)指導(dǎo)臨床。