免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗誘發(fā)銀屑病一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

何春霞 斯曉燕 渠 濤 張 力

1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科，北京，100730；2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京，100730

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)已成功應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，包括轉(zhuǎn)移性黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等，顯著改善了晚期惡性腫瘤患者的預(yù)后。常用的ICIs包括細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4)單克隆抗體ipilimumab，程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed cell death 1, PD-1)單克隆抗體帕博利珠單抗(pembrolizumab)和納武利尤單抗(nivolumab)，程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)單克隆抗體atezolizumab和durvalumab等。ICIs在發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，可能誘發(fā)一系列獨(dú)特的、累及多個(gè)器官系統(tǒng)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events, irAEs)，其中皮膚是最常受累的靶器官之一[1]。皮膚irAEs從最常見的瘙癢癥、白癜風(fēng)、發(fā)疹型藥疹，到少見的結(jié)節(jié)病、嗜中性皮病、中毒性表皮壞死松解癥等均有報(bào)道。ICIs誘發(fā)的銀屑病較為少見，在此我們報(bào)道1例帕博利珠單抗誘發(fā)的銀屑病，并對(duì)已發(fā)表的25例報(bào)道進(jìn)行文獻(xiàn)回顧。

1 臨床資料

患者，男，57歲。27個(gè)月前確診肺鱗癌IV期，開始紫杉醇+卡鉑+帕博利珠單抗每3周1次治療，4程(9周)后于雙手出現(xiàn)紅色丘疹、膿皰，多個(gè)指甲甲板顯著增厚變形(圖1)，自行外用丙酸氯倍他索乳膏可減輕。此后開始帕博利珠單抗每3周1次單藥治療，因皮損逐漸加重于18個(gè)月前就診于我科門診，查甲真菌鏡檢陰性，皮損組織病理示：表皮銀屑病樣增生，可見Munro微膿腫和Kogoji海綿狀膿皰，顆粒層消失，真皮淺層血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2)。既往否認(rèn)銀屑病史及家族史。診斷考慮掌跖膿皰病，予鹵米松乳膏封包1個(gè)月，雙手皮損減輕，但甲病變無(wú)明顯改善，同時(shí)四肢陸續(xù)有新發(fā)紅斑、丘疹。15個(gè)月前開始口服阿維A 20 mg/d，聯(lián)合每周3次窄譜UVB照射，治療1個(gè)月左右皮損基本消退，甲病變減輕。遂停阿維A及光療，同時(shí)因腫瘤評(píng)效為部分緩解而停免疫治療(帕博利珠單抗單藥治療共9程)。期間皮損無(wú)復(fù)發(fā)。11個(gè)月前因肺癌進(jìn)展再次開始帕博利珠單抗每3周1次單藥同情治療，6程(16周)后再次出現(xiàn)雙手紅斑脫屑，逐漸波及軀干四肢(圖3)。帕博利珠單抗同情用藥共12程，3個(gè)月前腫瘤評(píng)效為部分緩解。2周前重復(fù)皮膚活檢，病理示：表皮角化不全，可見Munro微膿腫，顆粒層消失，棘層肥厚，皮突延長(zhǎng)，真皮乳頭層血管擴(kuò)張，部分血管周圍少量淋巴細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)(圖4)。2年間多次查血清白介素(interleukin, IL)-6升高，10.5～76.9 pg/mL(正常值<5.9 pg/mL)，IL-8、IL-10正常，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α升高，10.8～15.8 pg/mL(正常值<8.1 pg/mL)。修正診斷為帕博利珠單抗誘發(fā)銀屑病。再次予阿維A 20 mg/d聯(lián)合窄譜UVB照射，局部外用鹵米松乳膏，皮損逐漸改善，肺癌繼續(xù)帕博利珠單抗治療，目前仍在隨訪中。

2 文獻(xiàn)回顧

以“銀屑病”和“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”或“CTLA-4”、“PD-1”、“PD-L1”、“ipilimumab”、“pembrolizumab”、“nivolumab”、“atezolizumab”為關(guān)鍵詞檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等，排除重復(fù)病例和既往有銀屑病史的患者，共有25例ICIs誘發(fā)銀屑病的報(bào)道，結(jié)合本例患者，共計(jì)26例(表1)。

一般特征：男23例(88%)，女3例，中位年齡69歲(45～89歲)。腫瘤方面，肺癌13例(50%)，黑素瘤8例(31%)，扁桃體癌、舌癌、肝癌、腎癌和霍奇金淋巴瘤各1例。ICIs種類上，納武利尤單抗16例(62%)，帕博利珠單抗8例(31%)，atezolizumab 2例。

圖1 1a：雙手多發(fā)紅色丘疹、膿皰、結(jié)痂；1b：甲板顯著增厚變色毀損，甲周紅斑及結(jié)痂 圖2 2a：角化不全，表皮銀屑病樣增生，真皮淺層血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(HE，×100)；2b：Munro微膿腫和Kogoji海綿狀膿皰(HE，×200)

圖3 3a：雙手淡紅色斑塊、丘疹、鱗屑，甲板增厚、粗糙，呈砂紙樣；3b：雙小腿紅色斑塊、覆蓋銀白色鱗屑 圖4 4a：角化不全，表皮銀屑病樣增生，真皮乳頭層血管擴(kuò)張(HE，×100)；4b：部分血管周圍少量淋巴細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)(HE，×200)

表1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘發(fā)銀屑病患者匯總

臨床表現(xiàn)：首次用藥至出現(xiàn)皮損的中位時(shí)間為(9±15)周，中位治療周期為(4±3)次。銀屑病分型上，20例(77%)主要表現(xiàn)為斑塊型銀屑病，其余類型包括點(diǎn)滴型、反向型、掌跖銀屑病、掌跖膿皰病和銀屑病關(guān)節(jié)炎等。2例反向型銀屑病累及外生殖器區(qū)，最初均誤診為真菌感染、蜂窩織炎等，系統(tǒng)應(yīng)用抗真菌藥及廣譜抗生素?zé)o效。5例合并甲銀屑病，表現(xiàn)為甲板增厚變色、甲下角化過(guò)度、甲營(yíng)養(yǎng)不良、甲剝離、甲周炎癥，特征性甲凹點(diǎn)和鮭魚斑各見于1例患者。3例合并銀屑病關(guān)節(jié)炎。2例有銀屑病家族史。

組織病理：18例有詳細(xì)的組織病理檢查結(jié)果，大多數(shù)表現(xiàn)為典型的銀屑病病理改變，包括角化不全(14例，78%)、Munro微膿腫(10例，56%)、表皮銀屑病樣增生(5例，28%)、顆粒層變薄或消失(10例，56%)、真皮淺層血管擴(kuò)張和血管周圍炎(11例，61%)。3例可見Kogoji海綿狀膿腫，另有4例真皮可見嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。

實(shí)驗(yàn)室檢查：1例C反應(yīng)蛋白升高，2例IL-6升高，1例TNF-α升高，1例免疫組化顯示角質(zhì)形成細(xì)胞中PD-1和PD-L1表達(dá)下降。

治療及轉(zhuǎn)歸：25例報(bào)道了治療方案，其中11例(44%)單純使用外用藥物治療，包括糖皮質(zhì)激素、維生素D類似物等；4例系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，潑尼松龍10 mg/d至1 mg/kg·d不等；3例合并銀屑病關(guān)節(jié)炎的患者采用系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甲氨蝶呤治療；其它治療方法包括窄譜UVB、阿維A及生物制劑等。所有患者皮損及關(guān)節(jié)癥狀均得到有效控制。

對(duì)ICIs的影響：22例患者中，16例(73%)按計(jì)劃或暫停后繼續(xù)用藥，6例因皮損嚴(yán)重、應(yīng)患者要求、更改治療方案等原因停藥。2例患者腫瘤評(píng)效最佳為部分緩解。

3 討論

ICIs誘發(fā)銀屑病的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，但顯然與阻斷PD-1/PD-L1和CTLA-4受體介導(dǎo)的T細(xì)胞活化有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在皮膚和肺腫瘤組織中存在相同的T細(xì)胞抗原，活化的T細(xì)胞在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，靶向識(shí)別了皮膚中的抗原并介導(dǎo)了自身免疫相關(guān)的皮膚毒性反應(yīng)[24]。另一方面，已證實(shí)阻斷PD-1可活化Th1/Th17信號(hào)通路，導(dǎo)致γ干擾素、TNF-α、IL-6、IL-17表達(dá)上調(diào)[25]。推測(cè)ICIs誘發(fā)銀屑病與此機(jī)制有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，自ICIs首次用藥至出現(xiàn)銀屑病皮損的中位時(shí)間為9周，較ICIs導(dǎo)致原有銀屑病加重的潛伏期更長(zhǎng)[3]。皮損分型上，與經(jīng)典銀屑病類似，以斑塊型最常見。反向型銀屑病易誤診，及時(shí)完善皮損組織病理檢查對(duì)于早期診斷至關(guān)重要。部分患者早期出現(xiàn)嚴(yán)重的甲受累，表現(xiàn)為甲板顯著增厚變形和甲周炎癥。ICIs誘發(fā)銀屑病的組織病理改變與經(jīng)典銀屑病相符，表現(xiàn)為角化不全、表皮銀屑病樣增生、顆粒層變薄或消失、真皮淺層血管擴(kuò)張和血管周圍炎，部分可見Munro微膿腫和Kogoji海綿狀膿皰。另有少數(shù)患者可見嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，提示與藥物有關(guān)。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，多數(shù)文獻(xiàn)未報(bào)道實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，但個(gè)別患者發(fā)現(xiàn)血IL-6、TNF-α和C反應(yīng)蛋白升高。

治療方面，近50%患者單純外用藥物即可控制病情，其余患者需要系統(tǒng)治療或光療，包括糖皮質(zhì)激素、阿維A、甲氨蝶呤、生物制劑等。所有患者的皮損及關(guān)節(jié)癥狀均得到有效控制。目前對(duì)于ICIs誘發(fā)銀屑病的管理缺乏明確的指南，臨床上多參考國(guó)內(nèi)外指南對(duì)于斑丘疹型irAEs的處理建議，即皮損占全身體表面積的30%以下者以局部外用糖皮質(zhì)激素為主，超過(guò)30%考慮系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[26]，但筆者認(rèn)為，鑒于銀屑病患者系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后在撤藥過(guò)程中容易誘發(fā)膿皰型或紅皮病型銀屑病，此類患者系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素要慎重，建議仍遵循經(jīng)典銀屑病的治療指南，即輕度患者以外用藥物為主，中重度應(yīng)考慮以阿維A和甲氨蝶呤為主的系統(tǒng)治療、光療或生物制劑等治療。1例帕博利珠單抗誘發(fā)的銀屑病患者在糖皮質(zhì)激素撤藥復(fù)發(fā)、阿維A無(wú)效的情況下改為司庫(kù)奇尤單抗治療，最終皮損基本消退[23]。

大部分患者按計(jì)劃或短暫中止ICIs后可繼續(xù)免疫治療。國(guó)內(nèi)外指南對(duì)于1、2級(jí)皮膚irAEs建議繼續(xù)免疫治療，4級(jí)irAEs需要永久停藥，但3級(jí)irAEs是否應(yīng)該永久停藥尚存爭(zhēng)議[26]。一方面，回顧性研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)皮膚irAEs的患者生存期更長(zhǎng)[27，28]，提示皮膚irAEs是預(yù)測(cè)ICIs抗腫瘤療效的指標(biāo)之一，另一方面，重啟免疫治療可能導(dǎo)致皮損復(fù)發(fā)甚至加重[29]。因此，這種情況下，決策應(yīng)個(gè)體化，充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)獲益比，綜合考慮患者一般情況、腫瘤負(fù)荷、其他替代治療方案以及潛在的irAEs復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度等因素。本例患者積極治療后銀屑病得到良好控制，仍按計(jì)劃應(yīng)用帕博利珠單抗長(zhǎng)達(dá)兩年，最近一次腫瘤評(píng)效仍為部分緩解，其遠(yuǎn)期預(yù)后值得進(jìn)一步隨訪。

隨著腫瘤免疫治療的廣泛應(yīng)用，皮膚irAEs的發(fā)生將越來(lái)越多，如何規(guī)范化處理皮膚irAEs，同時(shí)盡可能減少對(duì)免疫治療的影響，將是腫瘤科醫(yī)生和皮膚科醫(yī)生需要共同面對(duì)的挑戰(zhàn)。我們需要多學(xué)科合作，開展更多的前瞻性、原創(chuàng)性研究，來(lái)進(jìn)一步闡明皮膚irAEs的發(fā)生機(jī)制、臨床病理特點(diǎn)，并規(guī)范化治療方案和追蹤皮膚irAEs的轉(zhuǎn)歸。