心臟右向左分流與偏頭痛患者腦白質(zhì)病變相關(guān)性研究進(jìn)展

李艷曉 薛 茜

1.河北北方學(xué)院，張家口，075000，中國

2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，張家口，075000，中國

1 偏頭痛

偏頭痛（migraine）是臨床上常見的原發(fā)性頭痛，其特征是發(fā)作性、多為偏側(cè)、中重度、搏動樣頭痛，一般持續(xù)4～72 h，可伴有惡心、嘔吐，聲、光刺激或日常活動均可加重頭痛，處于安靜、休息可緩解頭痛［1］。當(dāng)疾病發(fā)生時，患者會遭受嚴(yán)重的頭痛，疾病持續(xù)時間長，難以治愈，反復(fù)疼痛和睡眠障礙會給患者的工作和生活帶來嚴(yán)重不良影響。偏頭痛主要包括先兆偏頭痛（migraine with aura，MA）、無先兆偏頭痛（migraine without aura，MO）、慢性偏頭痛等。據(jù)統(tǒng)計30%的患者在偏頭痛發(fā)作之前會有局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀出現(xiàn)，我們稱為“先兆”［2］。先兆包括視覺先兆、言語先兆、感覺先兆及運(yùn)動先兆等，其中以視覺先兆最常見，患者常表現(xiàn)為視物模糊、暗點(diǎn)、閃光或視物變形等［1］。全球偏頭痛患病率為5%～10%，其中國內(nèi)偏頭痛患病率約為9.3%［3］，而女性與男性患病率之比約為3∶1［4-5］。偏頭痛在世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）關(guān)于2015 年全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查研究中位于第三名。按失能所致生命年損失統(tǒng)計，偏頭痛排名第六［6-8］，且在50 歲以下人群失能性疾病中排名第一［9］。需要引起重視的是，偏頭痛患病率與各國經(jīng)濟(jì)發(fā)展呈正相關(guān)，即發(fā)展中國家患病率低于發(fā)達(dá)國家［10］。偏頭痛發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為是內(nèi)因（遺傳）與外因（環(huán)境因素）共同作用的結(jié)果。學(xué)者們提出以下假說：神經(jīng)源性假說、三叉神經(jīng)血管源性假說、血管源性假說及視網(wǎng)膜-丘腦-皮質(zhì)機(jī)制［11］等，但目前沒有一個假說能得到公認(rèn)。因偏頭痛具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，故而治療效果一直令人不太滿意。

2 卵圓孔未閉

卵圓孔是心臟房間隔胚胎時期正常生理通道，使血液從右心房流入左心房保證胎兒血液循環(huán)。一般在新生兒出生后隨著第一聲啼哭，右心充盈壓和肺血管阻力下降、左心房壓力升高，使第一隔（原發(fā)隔）部分緊貼在第二隔（繼發(fā)隔）上，二者相互黏連融合從而發(fā)生功能性閉合，而1 年內(nèi)達(dá)到解剖學(xué)閉合即變成永久性房間隔［12］。若3 歲以后二者未能完全融合，則稱為卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）［13］，研究發(fā)現(xiàn)1～29 歲PFO 發(fā)病率為30%，30～79 歲為25%，80 歲以上為20.2%［14］。一般認(rèn)為成年人PFO 的發(fā)生率約為25%［15-16］。

PFO 長度為3～18 mm，平均約為8 mm，并且有隨年齡增長而增大的趨勢［14］。一般情況下，左心房壓力約比右心房高3～5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），在此生理情況下未閉的卵圓孔與正常心臟瓣膜發(fā)揮相似的生理功能，一般不會導(dǎo)致左心房與右心房間血液流動。但當(dāng)咳嗽、大笑、深呼吸或做瓦薩瓦動作（valsalva manoeuvre，VM）時右心房壓力升高大于左心房，卵圓孔開放引起右向左分流（right-to-left shunt，RLS）。靜脈系統(tǒng)或右心的栓子可通過卵圓孔從右心系統(tǒng)進(jìn)入左心從而造成體循環(huán)栓塞，這種情況即稱之為反常栓塞（paradoxical embolism，PDE）。一般情況我們根據(jù)PFO解剖結(jié)構(gòu)的不同及房間隔特征的差異，將PFO 分為簡單型PFO 和復(fù)雜型PFO［17］。簡單型PFO 特征主要有以下幾點(diǎn)［18］：長度短，一般小于8 mm、不合并房間隔膨出瘤、沒有過長的下腔靜脈瓣或希阿里氏網(wǎng)、無肥厚的繼發(fā)間隔，即小于等于10 mm 以及無房間隔缺損。若不能滿足上述特征則稱為復(fù)雜型PFO。

PFO 是最常見的RLS，約占所有RLS 性疾病的95%［19］。RLS 的檢測方法主要包括［18］：對比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲聲學(xué)造影（contrast-enhanced transcranial doppler，c-TCD）臨床簡稱發(fā)泡實(shí)驗、經(jīng)食道超聲心動圖、經(jīng)胸超聲心動圖聲學(xué)造影（contrast transthoracic echocardiography，c-TTE）和經(jīng)食道超聲心動圖聲學(xué)造影。其中經(jīng)食道超聲心動圖不受肺氣干擾，能夠清晰展現(xiàn)房間隔的大小、結(jié)構(gòu)及分型［18］，對PFO 檢測具有不可替代的優(yōu)越性，是目前PFO 診斷金標(biāo)準(zhǔn)［20］，但此項檢查因費(fèi)用較高、費(fèi)時且為有創(chuàng)操作，患者及家屬接受程度較低，故臨床應(yīng)用較少。c-TTE 和發(fā)泡實(shí)驗相輔相成，二者因敏感性較強(qiáng)、特異性較高、操作簡單方便、無創(chuàng)、患者耐受性良好、價廉等優(yōu)點(diǎn)［21］，被廣泛應(yīng)用于RLS 的篩查診斷。c-TTE 檢查通常用加血激活生理鹽水作為對比劑［22-23］，在肘正中或貴要靜脈進(jìn)針后留置靜脈通路，在2～3 s 內(nèi)推注激活生理鹽水。檢查者通過觀察患者平靜呼吸狀態(tài)下和有效瓦爾薩爾瓦動作（valsalva maneuver，VM）后3～5 個心動周期內(nèi)左心內(nèi)微泡數(shù)量來判斷RLS 分級?；颊咄ㄟ^壓力表吹氣測壓，以胸腔壓提升大于等于40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）視為有效的VM［24］。RLS 分級標(biāo)準(zhǔn)采用《卵圓孔未閉預(yù)防性封堵術(shù)中國專家共識》［25］的推薦標(biāo)準(zhǔn)，以靜止單幀圖像上左心腔內(nèi)出現(xiàn)的微泡數(shù)量進(jìn)行分級：①0 級即沒有微泡，無右向左分流；②Ⅰ級即小于10 個微泡每幀，為少量右向左分流；③Ⅱ級即10～30 個微泡每幀，為中量右向左分流；④Ⅲ級即大于30 個微泡每幀，或左心腔幾乎充滿微泡、心腔渾濁，為大量右向左分流。經(jīng)胸超聲心動圖聲學(xué)造影結(jié)果受眾多因素影響，重復(fù)操作RLS 的分級存在一定差異，但其診斷RLS 的特異性為97%～100%［26］。發(fā)泡實(shí)驗是通過在靜息狀態(tài)及VM 后注射激活生理鹽水，觀察微泡數(shù)量來進(jìn)行RLS 分級。c-TCD 分級雙側(cè)標(biāo)準(zhǔn)［27］：①0 級即沒有微泡，無右向左分流；②Ⅰ級即1～20 個微栓子（單側(cè)為1～10個），為少量右向左分流；③Ⅱ級即大于20 個微栓子（單側(cè)大于10 個）、未形成雨簾，為中量右向左分流；④Ⅲ級即微泡呈雨簾狀又稱淋浴型，為大量右向左分流。c-TCD 診斷右向左分流的特異性為65%～100%，敏感性為68%～100%［26］。另外我們依據(jù)是否能在平靜呼吸狀態(tài)下檢測到微泡，將RLS 分為固有型和潛在型，前者平靜呼吸狀態(tài)下就能檢測到微栓子，后者需行VM 后才能檢測到微泡信號。發(fā)泡實(shí)驗的不足之處是不能區(qū)分RLS 來源，在臨床診療過程中通常先做c-TCD 和/或c-TTE，若檢查結(jié)果為陰性，則排除PFO，若為陽性，則進(jìn)一步完善經(jīng)食管超聲心動圖聲學(xué)造影檢查，確定分流來源，進(jìn)一步明確是否為PFO［18］。

3 腦白質(zhì)病變

腦白質(zhì)病變是一種臨床癥狀不明顯的缺血性腦血管病，通常以損傷軸突、髓鞘以及變性血管附近的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生為主要病理改變，其發(fā)病受眾多因素影響，如高齡、血壓及血糖控制不佳等［28］。在頭顱核磁上可見多發(fā)散在異常信號，形態(tài)以圓形或橢圓形為主［29］，T1 加權(quán)像（T1-weighted images，T1WI）表現(xiàn)為等或低信號，T2 加權(quán)像（T2-weighted images，T2WI）及液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)序列圖像表現(xiàn)為高信號，與周圍組織界限清晰，無占位效應(yīng)［30］。依據(jù)白質(zhì)病變所在位置分為腦室旁白質(zhì)病變（paraventricular white matter lesions，pvWML）和深部腦白質(zhì)病變（deep white matter lesions，dWML）。前者位于腦室前角、后角、側(cè)腦室體附近，后者位于深部腦白質(zhì)且不與側(cè)腦室病變相連的白質(zhì)區(qū)［31］。WML分級采用Fazekas 量表［32］，其對腦室旁和深部腦白質(zhì)病變分別進(jìn)行評分，最后將二者分?jǐn)?shù)相加。pvWML 評分標(biāo)準(zhǔn)為：①0 分，即無WML；②1 分為病變呈帽狀或鉛筆樣薄層改變；③2 分為光滑的暈圈；④3 分為不規(guī)則的pvWML，延伸到白質(zhì)深部。dWML 評分標(biāo)準(zhǔn)為：①0分即無WML；②1 分即WML 呈點(diǎn)狀；③2 分即WML開始融合；④3 分即WML 大面積融合。臨床上常在偏頭痛患者頭顱核磁上發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變，這些患者中大多無高血壓等危險因素，且多數(shù)化驗及檢查未見明顯異常，故有學(xué)者提出腦白質(zhì)病變與偏頭痛發(fā)作有關(guān)，但二者之間具體的發(fā)病機(jī)制仍不能明確，尚需進(jìn)一步研究。

4 偏頭痛與右向左分流

正常情況下，血液流經(jīng)肺循環(huán)后再流入體循環(huán)，而右向左分流患者的血液從右心房經(jīng)過異常的通道如卵圓孔直接匯入左心房，這些血液沒有經(jīng)過肺循環(huán)的充分氧合，故流入左心房的血液中含有部分靜脈血。后這些血液經(jīng)左心室泵入體循環(huán)，輸送到全身各個臟器組織，引起部分臟器組織灌注不足，造成潛在性缺氧，進(jìn)而影響其正常生理功能。目前RLS 主要分為PFO、法洛四聯(lián)癥（teralogy of fallot，TOF）、房間隔缺損以及室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）等，其中以PFO 最為常見。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者右向左分流發(fā)病率顯著升高［33］，基于此研究考慮右向左分流可能是偏頭痛的發(fā)病機(jī)制之一［34］。Anzola 等［35］采用c-TCD 對113 例MA、53 例MO 和25 例健康人進(jìn)行的病例對照研究結(jié)果顯示，MA 患者中RLS 發(fā)病率為48%，明顯高于MO 患者的23%（OR=3.130，P=0.002）和正常對照組的20%（OR=3.660，P=0.010）。G Dalla Volta 等［36］研究了334 例偏頭痛患者，發(fā)現(xiàn)PFO 陽性率為61.9%。中國一項全國多中心研究［37］發(fā)現(xiàn)右向左分流類型與偏頭痛無關(guān)，而RLS 分流量大小與偏頭痛相關(guān)。然而Tatjana 等［38］研究發(fā)現(xiàn)普通人群與偏頭痛患者的RLS 發(fā)病率相近。

PFO 引發(fā)偏頭痛的發(fā)病機(jī)制包括5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）學(xué)說、低氧學(xué)說、基因?qū)W說、反常栓塞學(xué)說等，但目前傾向于反常栓塞學(xué)說［39-40］。早期反常栓塞主要通過尸檢發(fā)現(xiàn)，直到19 世紀(jì)80 年代Nellessen 等［27］才首次通過心臟超聲發(fā)現(xiàn)了PFO 處存在騎跨血栓。反常栓塞的診斷標(biāo)準(zhǔn)［41］：①臨床未發(fā)現(xiàn)來自心臟左側(cè)栓子導(dǎo)致的全身性或腦動脈栓塞；②存在右向左分流（肺動靜脈瘺或心腔內(nèi)缺損，包括房間隔缺損、法洛四聯(lián)征、PFO 等）；③存在肺動脈栓塞和（或）靜脈血栓。目前依據(jù)估算結(jié)果得出我國反常栓塞發(fā)生率約占全部動脈栓塞類疾病的2%［42］。反常栓塞學(xué)說導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作的具體機(jī)制如下。

4.1 皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制

來自靜脈系統(tǒng)的微栓子由于未經(jīng)過肺循環(huán)的過濾直接進(jìn)入體循環(huán)，從而造成局部腦組織灌注不足，導(dǎo)致腦組織短暫性缺氧，誘發(fā)皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制（cortical spreading depression，CSD），而后引起偏頭痛急性發(fā)作［43］。皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制是一種源于枕葉神經(jīng)電活動的抑制帶，可以較好地解釋MA 患者發(fā)病先兆。皮質(zhì)急性缺血、外傷及微栓子栓塞均可導(dǎo)致CSD［44-45］。Nozari 等［46］曾向小鼠頸內(nèi)動脈注射微栓子，誘發(fā)全腦或局部血流低灌注，隨后以一種直流電裝置檢測到大部分小鼠被誘導(dǎo)發(fā)生CSD，此為MA 發(fā)病機(jī)制。

4.2 5-HT 增加

5-HT 又名血清素［47］，是一種可造成組織氧化損傷的血管活性物質(zhì)，是引起偏頭痛發(fā)作的重要因素。發(fā)生右向左分流時，血液中的5-HT 可不經(jīng)過肺內(nèi)的單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）代謝而再次進(jìn)入體循環(huán)。一般情況下血清素大部分儲存于血小板（platelet，PLT）致密顆粒中，當(dāng)PLT 被激活后釋放血清素進(jìn)入血漿，后者可直接作用于血管，引起血管收縮，亦可通過升高去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）濃度從而收縮血管，這兩種途徑共同作用引起偏頭痛先兆期血管痙攣收縮［48］；后血清素通過腎臟代謝為5-羥吲哚乙酸并排出體外，使血清素濃度一過性升高后恢復(fù)至正常水平，從而導(dǎo)致皮質(zhì)血管反跳性舒張及偏頭痛發(fā)作期血管舒張性頭痛［49］。同理，血液中其他血管活性物質(zhì)如降鈣素基因相關(guān)肽、P 物質(zhì)在達(dá)到一定閾值后亦可通過類似方法引發(fā)偏頭痛，Wilmshurst Peter 將其總結(jié)為“靜脈因子學(xué)說”［50］。5-HT 濃度持續(xù)升高與傳統(tǒng)偏頭痛急性發(fā)作期5-HT 減少、5-HT 受體激動劑治療偏頭痛有效相反，提示需要其他理論加以說明上述矛盾點(diǎn)［43］。Borgdorff 等［51］認(rèn)為由于血小板聚集導(dǎo)致5-HT 胺濃度增高進(jìn)而誘發(fā)了偏頭痛先兆，當(dāng)PLT 聚集減弱時，5-HT 濃度降低與一氧化氮（nitric oxide，NO）、前列腺素（prostaglandin，PG）等共同作用引起腦血管持續(xù)舒張從而引發(fā)偏頭痛。

此外，Guo 等［52］的研究結(jié)果提示合并右向左分流的偏頭痛患者的腦血流自動調(diào)節(jié)功能（dynamic cerebral autoregulation，dCA）出現(xiàn)不同程度的受損。此外，Tobis 等［53］提出在一定情況下，由PFO 引起的右向左分流會導(dǎo)致短暫性的腦供血不足，從而促進(jìn)顱內(nèi)血管微血栓形成，使得該類患者更容易出現(xiàn)偏頭痛發(fā)作。

5 偏頭痛與腦白質(zhì)病變

既往認(rèn)為偏頭痛不伴有腦結(jié)構(gòu)異常，可隨著影像技術(shù)的發(fā)展，偏頭痛患者WML 的檢出率逐漸增高［54-55］。在過去的30 年里，已有研究提出偏頭痛可引起腦白質(zhì)病變［56-57］，但現(xiàn)階段全世界學(xué)者對于偏頭痛與腦白質(zhì)病變是否成正相關(guān)依舊不能確定。1992 年Fazekas等［58］首先發(fā)現(xiàn)MA 的WML 患病率高達(dá)53%，明顯高于MO 的18%。Iwona 等［59］發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者WML 發(fā)病率較正常人群顯著升高，其中1/3 以上的女性偏頭痛患者合并腦白質(zhì)病變，且病灶分布以額葉居多，頂葉和顳葉偏少，枕葉偶爾可以見到［60］。偏頭痛的類型可決定腦白質(zhì)病變的病灶分布范圍，先兆性偏頭痛患者腦白質(zhì)病變多分布于單側(cè)大腦半球，而無先兆性偏頭痛患者則在雙側(cè)大腦半球均可見到病灶［61］。一項Meta研究結(jié)果提示偏頭痛患者腦白質(zhì)病變的發(fā)病率較同年齡、同性別的正常人群高3 倍，且先兆性偏頭痛較無先兆性偏頭痛發(fā)病率更高［62］。李曉晴等［63］研究結(jié)果提示實(shí)驗組腦白質(zhì)病變發(fā)病率高于正常對照組，且有先兆、病程較長及合并PFO 和大量RLS 是WML 的危險因素。Uggetti 等［64］研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)偏頭痛與WML發(fā)生相關(guān)。Cooney、Honningsvag 等［65-66］也得出了類似的結(jié)論。故偏頭痛與腦白質(zhì)病變之間是否具有相關(guān)性，目前仍存在較大爭議?？赡艿脑驗椋杭韧芯咳狈ζ^痛及WML 的公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且核磁結(jié)果受閱片人主觀性影響，此外后期隨訪及調(diào)查時間不足，未能將WML 的影響因素如正常老化及其他誤差納入考慮范疇。以上原因均可引起既往研究結(jié)論的不盡相同［61］。偏頭痛與WML 是否存在相關(guān)性尚需要大樣本、多中心及隨機(jī)對照試驗加以明確。盡管近些年來有很多學(xué)者及機(jī)構(gòu)研究二者之間是否存在相關(guān)性，但發(fā)病機(jī)制尚不確定，可能的發(fā)病機(jī)制有以下6 種。

5.1 腦灌注不足

近幾年來，大多數(shù)研究人員偏向于腦灌注不足引起的腦白質(zhì)病變?；诘脑硎莻?cè)腦室周圍及深部白質(zhì)區(qū)主要依賴于終末微小動脈供血，這些動脈幾乎沒有側(cè)支循環(huán)，當(dāng)出現(xiàn)腦灌注不足或腦供血不足時，側(cè)腦室周圍及腦深部白質(zhì)區(qū)容易出現(xiàn)微小病變或脫髓鞘改變［67］。Zhang 等［68］對170 例偏頭痛患者進(jìn)行了動脈自旋標(biāo)記灌注核磁共振成像（arterial spin labeling magnetic resonance imaging，ASL-MRI）檢查，得出的結(jié)果是合并有腦白質(zhì)病變的偏頭痛患者在發(fā)作期腦血流（cerebral blood flow，CBF）降低，但這一檢查結(jié)果僅存在于先兆性偏頭痛患者中，而CBF 在無先兆性偏頭痛患者和正常對照組中無明顯變化，這提示腦低灌注可能導(dǎo)致偏頭痛患者出現(xiàn)WML。Loehrer 以人群為基礎(chǔ)的前瞻性研究證明，偏頭痛發(fā)作間期腦血流量較正常對照組更高，尤其是后循環(huán)的CBF 增加更明顯［61，69］。Arkink 認(rèn)為偏頭痛發(fā)作間期大腦高灌注可能是發(fā)作期低灌注的代償方式之一［70］，這為腦灌注不足導(dǎo)致偏頭痛患者發(fā)生腦白質(zhì)病變提供了新的支持證據(jù)。此外，腦灌注不足還可以通過破壞血腦屏障（blood-brain barrier，BBB），使血漿蛋白從血管內(nèi)流到血管外，導(dǎo)致血管源性水腫，最終引起神經(jīng)軸索及髓鞘變性等［71］。

5.2 皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CSD 可引起偏頭痛患者發(fā)生腦白質(zhì)病變。Takahiro 等［72］利用雙光子顯微鏡還原型輔酶I（nicotinamide adenine，NADH）成像和氧傳感器發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的缺氧和明顯的神經(jīng)元腫脹可導(dǎo)致小鼠皮層出現(xiàn)皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制，由此考慮偏頭痛先兆，如視物模糊、視物變形等是局灶性短暫的組織氧氣供給不足引發(fā)的臨床癥狀。缺氧引起腦組織損傷的原因還包括氧化應(yīng)激和/或激活炎癥因子損傷腦細(xì)胞［73］。Kruit 則提出CSD 引起WML 等缺血性腦血管病變主要是通過激活基質(zhì)金屬蛋白從而導(dǎo)致BBB 受損，使有害物質(zhì)更易通過血腦屏障引發(fā)腦組織病變［74］。

5.3 內(nèi)皮功能障礙

另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，偏頭痛各個階段中血管性假血友病因子（von willebrand factor，vWF）抗原、vWF 活性、組織性纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，t-PA）及超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）等標(biāo)志內(nèi)皮功能受損的因子均明顯升高，由此Lee 等提出偏頭痛各時期均可能存在血管內(nèi)皮損傷［75］。內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致微血管反應(yīng)受阻，且受損的內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)功能較原始細(xì)胞明顯下降，導(dǎo)致內(nèi)皮功能進(jìn)一步惡化，這亦是引起偏頭痛患者腦白質(zhì)病變的發(fā)病機(jī)制之一［61］。

5.4 神經(jīng)血管炎性反應(yīng)

偏頭痛發(fā)作促使血管活性肽、一氧化氮、細(xì)胞因子、黏附分子等神經(jīng)炎癥物質(zhì)釋放，從而導(dǎo)致血管痙攣、血管內(nèi)血栓形成和細(xì)胞毒性反應(yīng)，最終引起膠質(zhì)增生及神經(jīng)元壞死［54］。

5.5 凝血功能異常

偏頭痛發(fā)作，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放PLT 激活因子使PLT 和巨噬細(xì)胞被激活，從而釋放血管性假血友病因子，血管性假血友病因子間接激活PLT 的Ⅱb/Ⅲa 受體，促進(jìn)微血栓生成。另外還包括凝血酶原升高，蛋白S 缺陷等其他的凝血異常［63］。

5.6 遺傳易感性

在特定遺傳背景下，偏頭痛患者更易合并腦白質(zhì)病變［76-77］。家族偏癱性偏頭痛為常染色體顯性遺傳［1］，其3 種不同類型的單基因突變增加了皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制發(fā)生幾率，腦供血不足、WML 的發(fā)病率也隨之升高［63］。所以，各種有害刺激導(dǎo)致偏頭痛反復(fù)發(fā)作，通過單一或混合機(jī)制引起血管無菌性炎癥，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮受損、BBB 被破壞、動脈粥樣硬化發(fā)生以及腦血栓形成，而后降低腦灌注，使脆弱的深部小血管和白質(zhì)終末小動脈供血受到影響，最終導(dǎo)致小血管病變、局部白質(zhì)受損。

6 偏頭痛患者右向左分流與腦白質(zhì)病變

RLS 是否導(dǎo)致偏頭痛患者發(fā)生腦白質(zhì)病變的概率增加，RLS 與WML 是否存在關(guān)聯(lián)性，目前研究結(jié)論不一。Del Sette 等［78］對87 例MA 患者研究發(fā)現(xiàn)：RLS并不增加MA 腦白質(zhì)病灶數(shù)目或體積。而Park 等［79］研究結(jié)果提示：與不伴RLS 的偏頭痛患者相比，存在RLS 的偏頭痛患者出現(xiàn)WML 的概率更高，且RLS 與dWML 之間存在相關(guān)性（OR=3.240，P＜0.01），研究結(jié)果提示右向左分流是小的dWML 的獨(dú)立危險因素，表明反常栓塞可能是導(dǎo)致偏頭痛患者出現(xiàn)小的dWML原因之一。Yoon 等［80］發(fā)現(xiàn)偏頭痛合并PFO 的患者腦白質(zhì)病變發(fā)生率較高，從而提出腦白質(zhì)病變與反常栓塞引起腦組織缺血有關(guān)，微血栓堵塞微動脈，導(dǎo)致腦局部血流灌注不足，頭痛長時間反復(fù)發(fā)作可引起腦白質(zhì)脫髓鞘，進(jìn)一步出現(xiàn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)。另外，Iwasaki等［81］分析了日本人群偏頭痛患者中RLS 與WML 的關(guān)系，同樣發(fā)現(xiàn)無論是MA 還是MO，RLS 明顯增加了WML 的發(fā)生率，RLS 是WML 的獨(dú)立風(fēng)險因素。而Candee 等［82］研究結(jié)果提示，腦白質(zhì)病變與偏頭痛患者是否存在先兆癥狀、有無PFO 以及分流量大小無明顯相關(guān)性。同樣來自于中國偏頭痛的多中心研究，邢英琦教授團(tuán)隊并沒有發(fā)現(xiàn)右向左分流與亞臨床缺血及腦白質(zhì)病變的關(guān)系［83］。Koppen 等［31］研究結(jié)果則提示分流量較大、固有型右向左分流與MA 明顯相關(guān)，而與腦白質(zhì)病變無明顯相關(guān)性。導(dǎo)致上述研究結(jié)論不一致的可能原因包括：各個實(shí)驗選擇的研究對象、樣本量大小及研究方法等不同，另外PDE 常累及椎-基底動脈系統(tǒng)，而文獻(xiàn)中報道的腦白質(zhì)病變多發(fā)生于頸內(nèi)及大腦中動脈等前循環(huán)供血區(qū)域［84-85］。那么，偏頭痛患者微栓子的來源都有哪些呢？傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，微栓子常見于顱內(nèi)外動脈粥樣硬化（不穩(wěn)定斑塊）、心臟來源（如房顫、心房黏液瘤、心肌梗死等）、深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）、脂肪及空氣等［86］。但目前有關(guān)偏頭痛栓子來源的分析發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者微栓子常見于原位血栓形成（如動脈夾層）［87］、PLT 活化、凝血功能異常、內(nèi)皮功能障礙及炎性改變促進(jìn)微栓子形成［87］。同時，偏頭痛患者右向左分流發(fā)生率明顯增高［81］。右向左分流增加了來自靜脈系統(tǒng)（雙下肢、盆腔等）、未經(jīng)肺毛細(xì)血管濾過的細(xì)菌、氣栓的栓塞風(fēng)險［86］。同時Dalkara 等［87］研究證實(shí)右向左分流結(jié)構(gòu)的異常也會產(chǎn)生一些易于溶解的纖維蛋白、紅色軟斑。這也能解釋為什么偏頭痛患者在行c-TCD 檢查時可能會誘發(fā)偏頭痛［88］，同時也能解釋為什么有些合并PFO 的偏頭痛患者在進(jìn)行PFO 封堵術(shù)后頭痛癥狀減輕［89］。

7 問題和展望

目前研究表明，偏頭痛尤其是MA 患者RLS 陽性檢出率明顯高于正常人群，部分PFO 合并偏頭痛患者會引起WML，而PFO 封堵術(shù)可以降低偏頭痛頭痛發(fā)作頻率，緩解頭痛癥狀［90-92］。與單純藥物治療相比，介入封堵可降低PFO 患者終點(diǎn)事件的發(fā)生率，且中、大量分流的患者受益明顯［93］，但目前確切的病理生理學(xué)機(jī)制尚不十分清楚。因為偏頭痛和腦白質(zhì)病變都有錯綜復(fù)雜的病因及影響因素，因此需要多中心、大樣本、隨機(jī)病例對照試驗及多因素統(tǒng)計學(xué)分析以進(jìn)一步明確［94］。此外，大量右向左分流是否同樣也會導(dǎo)致健康人群中腦白質(zhì)病變的風(fēng)險增加，對于這些人群是否需要特殊處理，PFO 封堵術(shù)能否降低WML 的發(fā)生率，這些問題都急需進(jìn)一步研究證實(shí)。目前，邢英琦教授團(tuán)隊的“中國偏頭痛患者右向左分流與腦白質(zhì)病變相關(guān)性的多中心研究（CAMBRAIN 研究）”正在進(jìn)行中［94］，我們期待多中心的研究成果發(fā)布，并解決目前遺留的問題，為偏頭痛患者的預(yù)防及治療提供更有力的依據(jù)。