二氧化碳?xì)飧箤Ω文I功能影響的研究進展

周瑤，楊毅

（大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，云南 大理）

0 引言

近年來腹腔鏡技術(shù)快速發(fā)展，與傳統(tǒng)開腹手術(shù)相比，具備創(chuàng)傷小、術(shù)后疼痛輕、恢復(fù)快等優(yōu)點，在外科手術(shù)中得到廣泛應(yīng)用。隨著腹腔鏡技術(shù)的日益完善，許多難度較高的手術(shù)也能在腹腔鏡下完成，其適應(yīng)證增多，氣腹時間也相應(yīng)延長。二氧化碳（carbon dioxide，CO2）氣體因無色、不可燃、溶解度高等優(yōu)點，成為臨床上建立氣腹的首選氣體，但CO2氣腹對機體生理功能常產(chǎn)生負(fù)面影響，對肝腎功能影響尤為明顯,故主要針對CO2氣腹影響肝腎功能的機制及臨床防治的進展進行綜述。

1 CO2 氣腹對肝腎功能的影響

1.1 減少血液灌注

氣腹建立過程中，腹腔壓力逐漸升高，形成的“機械壓迫”可直接影響腹腔臟器的血流灌注量。當(dāng)腹內(nèi)壓持續(xù)超過12mmHg 時就被視為腹內(nèi)高壓(intra-abdominal hypertension, IAH)，當(dāng)IAH＞20mmHg，同時存在新的器官功能障礙/ 衰竭，則成為腹部筋膜室綜合征（abdominal compartment syndrome，ACS）。兩者是相同病理生理導(dǎo)致的不同情況，其特征是腹腔壓力升高及隨后腹腔臟器及血管受到壓迫。由于血管解剖結(jié)構(gòu)原因，當(dāng)腹內(nèi)壓升高時，靜脈比動脈受到的影響更大。腔靜脈受壓，回心血流減少，同時高腹壓向胸腔傳遞，心室舒張末期容積降低，導(dǎo)致心輸出量下降，血壓下降；腎靜脈受壓，腎小球濾過率降低，尿量減少。在氣腹壓為15mmHg 時，家兔腎血流平均減少53%±24%[1]，且臟器血流隨腹腔壓力的升高而減少，呈負(fù)相關(guān)。

在生理條件下，肝臟血流可自動調(diào)節(jié)，叫肝動脈緩沖 反 應(yīng)（hepatic arterial buffer response，HABR），肝 動脈（hepatic artery，HA）和門靜脈（portal vein，PV）是負(fù)責(zé)肝臟灌注的兩條主要血管，當(dāng)PV 血流減少時，HA 擴張以緩沖其對肝總血流量的影響，在維持肝血流灌注方面有重要作用。然而，在HABR 的電模擬模型研究中，結(jié)果表明HABR 的效應(yīng)有限，肝動脈流量的增加并不能完全補償門靜脈灌注的減少，且在二氧化碳?xì)飧沟那闆r下，HABR 調(diào)節(jié)機制明顯被抑制，肝臟血流灌注減少。

氣腹會引起劇烈的血流動力學(xué)波動，而體位變動也會影響組織灌注，這主要通過影響心輸出量和全身血管阻力實現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)[2]，在健康志愿者中，不同體位（仰臥、俯臥、45°仰臥、45°抬腿仰臥、45°Trendelenburg 位和45°反向Trendelenburg 位）有著不同的組織灌注指數(shù)，45°仰臥時最低，Trendelenburg 位時最高。頭高位時，靜脈回流減少，且會激活交感神經(jīng)引起血管收縮、外周阻力增加，以維持血壓穩(wěn)定，減少組織灌注，而頭低位時則相反。

CO2氣體栓塞是腹腔鏡手術(shù)中一種潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥。建立氣腹時，Veress 針頭直接插入靜脈、實質(zhì)器官，或者術(shù)中二氧化碳通過破損的血管進入循環(huán)，均可能導(dǎo)致氣體栓塞的發(fā)生，其臨床表現(xiàn)從無癥狀到心血管衰竭甚至死亡，而臨床報道多是嚴(yán)重氣體栓塞的患者，故其實際發(fā)生率可能高于報道發(fā)生率。當(dāng)栓塞直接發(fā)生在肝腎實質(zhì)器官，或者氣栓隨血液到達肝腎血管并阻塞血管時，會嚴(yán)重影響栓塞部位及其遠(yuǎn)端組織的血供，造成組織損傷及器官功能障礙。

氣腹時機體的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌活動對臟器血流灌注也有影響。氣腹誘導(dǎo)的高腹壓可向胸腔傳遞，中央神經(jīng)系統(tǒng)的靜脈流出減少，導(dǎo)致急性顱內(nèi)壓升高，并通過庫欣反射誘導(dǎo)血管加壓素釋放，引起不良血流動力學(xué)反應(yīng)，顯著降低尿滲透壓、減少尿量。同時，氣腹導(dǎo)致的高腹壓直接壓迫肝臟，肝血流量減少，而肝內(nèi)壓升高、肝竇血流量減少可通過交感神經(jīng)途徑（肝腎反射）引起腎血管收縮，影響尿生成，且臟器自身處于低血流量狀態(tài)下時，也會激活腎素-血管緊張素軸，引起內(nèi)臟血管收縮，進一步影響臟器灌注。

1.2 缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，iRi）

氣腹結(jié)束后缺血臟器再灌注可發(fā)生局部或者全身的應(yīng)激反應(yīng)，加重臟器損傷。再灌注時，氧和血灌注到缺氧區(qū)，激活Kupffer 細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子及后續(xù)的趨化因子、粘性因子，募集白細(xì)胞進入組織，產(chǎn)生大量活性氧和蛋白酶，引起線粒體功能障礙、鈣積累及線粒體通透性改變，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死。有研究發(fā)現(xiàn)，氣腹壓在12mmHg 維持90min 后去通氣，較對照組，轉(zhuǎn)氨酶水平升高了1.5 倍，白細(xì)胞和血小板與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附率分別增加了6 倍和3倍，同時呈激活狀態(tài)的Kupffer 細(xì)胞明顯增多，提示缺血再灌注損傷。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞凋亡有關(guān)。缺血再灌注可引起組織細(xì)胞鈣離子濃度、能量水平、氧化還原狀態(tài)等改變，這些變化會觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞廣泛的病理凋亡。肝臟是蛋白質(zhì)合成和脂質(zhì)代謝的重要場所，具有豐富而發(fā)達的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，缺血再灌注誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激后，肝細(xì)胞可大量凋亡，出現(xiàn)功能障礙。腎臟由于存在動靜脈氧分流，容易出現(xiàn)缺氧，而氣腹期間腎血流灌注減少以及去通氣后缺血再灌注，腎組織氧和較術(shù)前都降低，出現(xiàn)缺氧狀態(tài)，從而觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活細(xì)胞凋亡。

1.3 炎性反應(yīng)

器官功能障礙不僅僅繼發(fā)于低灌注，炎性反應(yīng)也與之有關(guān)系。有研究報道，在內(nèi)毒素血癥動物模型中，即使在腎血流量正?；蛘咴黾拥那闆r下，也可發(fā)生急性腎損傷。有學(xué)者認(rèn)為，其機制可能與微循環(huán)功能障礙、炎癥和細(xì)胞對炎癥的代謝反應(yīng)等有關(guān)[3]。內(nèi)毒素刺激機體產(chǎn)生炎性應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致微血管血流異質(zhì)性增加，線粒體功能障礙，細(xì)胞代謝重編程，減少非生命功能的能量消耗，這一系列病理生理改變共同導(dǎo)致細(xì)胞和器官功能障礙。氣腹期間，腸系膜靜脈受到壓迫、腸內(nèi)氧合異常、局部二氧化碳吸收和血管加壓素釋放等，影響腸上皮功能，導(dǎo)致腸屏障功能障礙，引起腸道細(xì)菌易位，其入血后導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，并引起遠(yuǎn)端臟器（如肝、腎、肺等）功能障礙，甚至死亡。

2 防治策略

2.1 低氣腹壓

在腹腔鏡手術(shù)氣腹期間，高腹內(nèi)壓對肝腎灌注影響大，術(shù)中采用低氣腹壓可降低腹腔鏡相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險，對預(yù)防CO2氣體栓塞也有重要作用。對于一些心肺功能較差的特殊人群，低氣腹壓能獲得更好的手術(shù)安全性。但低腹壓限制了術(shù)野和視野，會增加術(shù)中并發(fā)癥或轉(zhuǎn)為開放手術(shù)的風(fēng)險，而深度神經(jīng)肌肉阻滯可優(yōu)化這一情況，利于低壓氣腹的實施。研究表明[4]，與中度肌松相比，在腹腔鏡手術(shù)中使用深度肌松可改善手術(shù)空間條件，有利于使用低壓氣腹，降低術(shù)后疼痛評分。

2.2 提高腹部順應(yīng)性

漸進性氣腹（preoperative progressive pneumoperitoneum，PPP）即術(shù)前漸進性注入氣體，能增加腹壁肌肉順應(yīng)性，擴大腹腔容積，提高患者耐受腹腔高壓的能力。PPP 能明顯增加腹腔容積（volumes of the abdominal cavity，VAC）在巨大疝和復(fù)雜腹壁疝手術(shù)前運用，疝內(nèi)容物回納后腹腔壓力不會明顯升高，能有效預(yù)防術(shù)后腹內(nèi)高壓和腹部筋膜室綜合征的發(fā)生。術(shù)前A 型肉毒毒素（botulinum toxin A，BTA）注射浸潤腹斜肌，能降低腹壁肌肉張力，增加腹壁順應(yīng)性，并促進腹部筋膜關(guān)閉。一項薈萃分析顯示，注射BTA 后，腹壁外側(cè)肌延長，平均3.33cm/ 側(cè)。PPP 和BTA二者聯(lián)合應(yīng)用,腹圍平均增加4.9cm，擴大了腹腔容積，同時有助于減少術(shù)后腹部筋膜室綜合征和張力下筋膜閉合的后遺癥的發(fā)生。

2.3 麻醉藥物

吸入性麻醉藥是臨床麻醉的常用藥物。七氟醚預(yù)處理可降低血清TNF-α、IL-1β、IL-6 等促炎因子水平，減輕炎癥反應(yīng)，減少細(xì)胞凋亡，從而減輕缺血再灌注肝損傷程度。Saki 等[5]認(rèn)為，使用臨床劑量的七氟醚，后處理與預(yù)處理對臟器缺血再灌注損傷具有同等保護作用。

右美托咪定（dexmedetomidine,Dex）為高選擇性α2 腎上腺素能受體激動劑，具有抗炎和器官保護作用。Dex 通過激活膽堿能抗炎通路、抑制Toll 樣受體4/核因子-KappaB(TLR4/NF-κB)通路、抑制單核巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞炎性因子的表達等多種途徑發(fā)揮抗炎作用，降低全身炎性因子水平，減輕缺血再灌注損傷，對臟器具有保護作用。

丙泊酚是臨床常用的一種靜脈麻醉藥。Wu 等[6]發(fā)現(xiàn)，丙泊酚通過抑制NMDA 受體，抑制鈣積累、抑制鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶II、細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶1/2 和NF-κB 磷酸化，下調(diào)脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子和促炎酶的表達，發(fā)揮抗炎作用。

氯胺酮在肝缺血事件中也有保護作用。Li 等[7]研究顯示，氯胺酮通過抑制NF-κB 信號通路，抑制Kupffer 細(xì)胞活化，顯著降低血清肝酶及炎性因子水平，減少細(xì)胞凋亡，改善肝移植后的缺血再灌注損傷。

2.4 預(yù)防氣體栓塞

氣體栓塞雖然在臨床上報道少，但一旦發(fā)生嚴(yán)重的CO2氣體栓塞，病死率極高。識別氣體栓塞的早期征象，采取積極有效的治療措施，是預(yù)防和治療的關(guān)鍵。降低氣腹灌注壓力可減少栓塞的發(fā)生；經(jīng)食管超聲心動圖是監(jiān)測血管內(nèi)CO2氣體最敏感的方式，但在臨床上并未常規(guī)開展；呼氣末CO2分壓的突然下降是早期CO2栓塞的重要征象；術(shù)中發(fā)現(xiàn)可疑腔隙，分辨不出是正常組織間隙還是血管腔時，可以降低氣腹壓或停止氣腹，觀察是否出現(xiàn)“泡沫征”，若有則說明CO2進入血管，應(yīng)考慮氣體栓塞的可能。

2.5 內(nèi)毒素預(yù)處理

單核/巨噬細(xì)胞事先暴露于LPS，其對隨后內(nèi)毒素刺激呈低反應(yīng)性，這種現(xiàn)象稱為內(nèi)毒素或LPS 耐受。這是機體對炎癥的一種自我調(diào)節(jié)過程，避免強烈的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致一系列的臨床并發(fā)癥（如感染性休克、自身免疫性疾?。?，在這種狀態(tài)下，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞會被重新編程，減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減弱體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。研究顯示[8]，低劑量LPS 預(yù)處理，可降低促炎細(xì)胞因子和肝酶水平，抑制Caspase-12 和Caspase-3 的激活，抑制肝細(xì)胞凋亡，保護肝細(xì)胞免受缺血再灌注損傷，但LPS預(yù)處理尚未在實際臨床中運用。

2.6 免氣腹裝置

免氣腹即通過腹壁提升裝置形成手術(shù)空間來實施手術(shù)，與氣腹相比，在獲得滿意的術(shù)野及視野的同時，還能避免氣腹相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，對有嚴(yán)重心肺功能障礙、不能耐受氣腹的患者尤其適用。大量研究顯示了免氣腹在腹腔鏡手術(shù)中的可行性、有效性、安全性，在子宮肌瘤切除、闌尾切除、疝氣修補等諸多手術(shù)中均適用。一項薈萃分析結(jié)果顯示[9]，在子宮肌瘤手術(shù)中，與其他微創(chuàng)手術(shù)相比，無氣腹腹腔鏡子宮肌瘤剔除術(shù)顯著縮短了手術(shù)時間、住院時間，減少術(shù)中失血量，降低術(shù)后并發(fā)癥（術(shù)后發(fā)熱、腹痛、高血紅蛋白等）的發(fā)生。

2.7 抗氧化劑

大量研究表明，缺血再灌注損傷部分原因是活性氧或自由基的過度生成，自由基能引發(fā)炎癥反應(yīng)，造成器官損傷。褪黑素是人體最有效的抗氧化劑，能夠直接清除自由基，間接優(yōu)化其他抗氧化酶，在再灌注期間抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔，發(fā)揮臟器保護作用。研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠皮下注射氫氣，可減少炎癥細(xì)胞因子的釋放、抑制細(xì)胞凋亡、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，對CO2氣腹時的肝臟損傷有保護作用[10]。

2.8 甘氨酸

Mohammed 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，氣腹前注射甘氨酸，可抑制Kupffer 活化，白細(xì)胞的吞噬率減低50%，與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附率減低35%，肝酶水平也顯著降低，改善了肝臟缺血再灌注損傷。

3 小結(jié)

腹腔鏡技術(shù)的飛速發(fā)展使其適應(yīng)證增多，氣腹時間也相應(yīng)延長，對機體的影響也越來越大[12]。CO2氣腹主要通過減少臟器血流灌注、缺血再灌注損傷、炎性損傷等影響肝腎功能，影響患者預(yù)后，甚至延長住院時間。減輕氣腹對臟器功能影響的措施：①降低氣腹壓；②提高腹部順應(yīng)性；③部分麻醉藥物也對肝腎具有保護作用；④預(yù)防氣體栓塞；⑤免氣腹裝置；⑥內(nèi)毒素預(yù)處理；⑦抗氧化劑、甘氨酸等。盡管這些處理有一定的效果，但目前仍缺乏特異性防治措施，因此，在腹腔鏡氣腹手術(shù)中，維持肝腎血流量，減輕氧化應(yīng)激及炎性損傷仍是未來的研究方向。