槲寄生的藥學(xué)研究進(jìn)展

秦肖含，王玉珍通信作者，彭紀(jì)云，張佩彥

(1.華北理工大學(xué)研究生院，河北 唐山 063000；2.河北省人民醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

0 引言

槲寄生作為我國(guó)傳統(tǒng)中藥已有悠久的歷史，以干燥的帶葉莖枝入藥，又名北寄生、冬青、桑寄生、柳寄生、黃寄生等，是桑寄生科植物槲寄生的干燥帶葉莖枝。其始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品，始稱桑寄生[1]。從《名醫(yī)別錄》到《本草綱目》關(guān)于桑寄生的記載大都指槲寄生，直至1918 年《植物學(xué)大辭典》的頒布，槲寄生才代替原有的桑寄生被醫(yī)學(xué)界廣泛使用。從中醫(yī)角度講，槲寄生味苦、平，歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，祛風(fēng)活絡(luò)，解毒消癰等功效，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其：“主腰痛，小兒背強(qiáng)，癰腫，安胎，充肌膚，堅(jiān)發(fā)、齒，長(zhǎng)須眉”；《日華子本草》言其：“助筋骨，益血脈”；《生草藥性備要》言其：“消熱，滋補(bǔ)，追風(fēng)。養(yǎng)血散熱，作茶飲，舒筋活絡(luò)”。由此可見(jiàn)，槲寄生在補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，祛風(fēng)濕，通經(jīng)絡(luò)，消癰解毒，益血等方面頗有驗(yàn)效；從西醫(yī)角度講，槲寄生可以在抗腫瘤、降壓、改善心功能、抗氧化、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫等方面發(fā)揮作用[2]。本文即從槲寄生的藥理作用等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為槲寄生的研究開(kāi)發(fā)及更廣泛的應(yīng)用于臨床提供參考，從而饗享同道。

1 抗腫瘤作用

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，槲寄生具有抗腫瘤作用。馬英麗[3]等研究發(fā)現(xiàn)，用0.3mg/mL 的北寄生提取物處理人肝癌HePG2細(xì)胞24 小時(shí)，可觀測(cè)到細(xì)胞的增殖受到明顯抑制，處理48小時(shí)，可以通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡率24.7%。Blonski等[4]發(fā)現(xiàn)槲寄生與惡性腫瘤細(xì)胞表面的糖配體結(jié)合率高達(dá)92.5%，除了可以誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞凋亡，亦可作為其他抗腫瘤藥物的靶向性運(yùn)載工具，可以最大限度地減少周圍正常組織的損傷，以達(dá)到局部殺滅的目的，從而大大提高抗癌藥物的有效率。槲寄生還能通過(guò)抑制端粒酶的活性以抗癌，端粒酶與引起腫瘤細(xì)胞凋亡的相關(guān)基因關(guān)系密切，它可以在腫瘤細(xì)胞中廣泛表達(dá)，是目前已知比較常見(jiàn)的惡性腫瘤分子標(biāo)記物，它具有逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，能以自身RNA 為模板，不斷合成新的端粒序列，從而獲得無(wú)限增殖的能力所以端粒酶的激活是惡性腫瘤細(xì)胞永生化的必需條件[5]。劉樹(shù)紅[6]等研究發(fā)現(xiàn)槲寄生可以通過(guò)抑制端粒酶的活性，可以在關(guān)鍵點(diǎn)上遏制的惡性腫瘤的無(wú)限復(fù)制增生。王鵬雁[7]等研究發(fā)現(xiàn)槲寄生也可以通過(guò)將細(xì)胞阻滯在DNA 合成前期引起細(xì)胞增生受阻，從而使細(xì)胞凋亡。它還可以抑制腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期，通過(guò)抑制蛋白質(zhì)合成或抑制DNA 合成而阻滯DNA 復(fù)制期的細(xì)胞進(jìn)入DNA 復(fù)制后期和分裂期，從而減少細(xì)胞的有絲分裂，使DNA復(fù)制前期細(xì)胞百分比下降，細(xì)胞增殖受到抑制，通過(guò)抑制癌細(xì)胞的數(shù)量，而控制癌病的發(fā)展。文朝陽(yáng)[8]等研究發(fā)現(xiàn)，用槲寄生總堿治療用黃曲霉毒素B1 誘發(fā)的大鼠癌前病變模型4 周，觀察到肝臟組織中血清GGT 的陽(yáng)性率明顯下降，黃曲霉毒素B1 是最強(qiáng)化學(xué)致癌物之一，被作用于肝臟，會(huì)引起血液中很多的酶，尤其是同工酶的活性發(fā)生改變。而槲寄生總堿可通過(guò)調(diào)節(jié)同工酶的表達(dá)干預(yù)癌前病變的發(fā)生和發(fā)展。孫景林[9]等研究發(fā)現(xiàn)，用不同濃度的viscotoxinsB2 作用于腫瘤細(xì)胞，則可以得到生長(zhǎng)抑制曲線，并且求出了ROS 細(xì)胞的50%抑制濃度。槲寄生素可有效抑制人骨肉瘤U20S 細(xì)胞增殖和侵襲、促進(jìn)凋亡，通過(guò)抑制PI3K/AKT/mTOR 通路中相關(guān)基因和蛋白發(fā)揮調(diào)控作用[10]。綜上可見(jiàn)，槲寄生可以多途徑的對(duì)腫瘤細(xì)胞起到抑制作用。

2 降壓

一系列研究表明，槲寄生具有降壓作用。研究發(fā)現(xiàn)，黃果槲寄生鮮葉的乙醇提取物以生理鹽水配成10%的溶液，按照1 mL /kg 給犬、兔靜脈注射，可使其血壓平均下降32%，維持3 min，腹腔按照5 mL /kg 注射，降壓作用維持1 h 以上[11]。黃志新[12]等研究發(fā)現(xiàn)，槲寄生、鉤藤、杜仲三味中藥不同配伍有較好的降壓作用，槲寄生短時(shí)降壓成分為膽堿、乙酰膽堿、丙酰膽堿，持久性降壓成分為槲寄生毒肽(非純品)，具有中樞性作用，槲寄生能改變腦啡肽含量。目前能改變腦啡肽含量的中藥極少見(jiàn)報(bào)道，而槲寄生便是其中之一。槲寄生濃縮煎液對(duì)醋酸脫氧皮質(zhì)酮(DOVA)鹽性高血壓大鼠的降壓作用顯著，對(duì)參與高血壓發(fā)病機(jī)理的中樞腦啡肽系統(tǒng)的異常改變有雙向調(diào)節(jié)作用。Rodriguez[13]等研究，槲寄生乙醇粗提物對(duì)灌注大鼠主動(dòng)脈環(huán)血管舒縮反應(yīng)的影響，低質(zhì)量濃度的槲寄生提取物可以使2 種主動(dòng)脈環(huán)產(chǎn)生輕微緊張，而增加的張力稍比在未受損內(nèi)皮細(xì)胞的動(dòng)脈環(huán)壓力大一些。槲寄生提取物在高質(zhì)量濃度時(shí)可以劑量依賴性地舒張苯腎上腺素引起的主動(dòng)脈收縮。發(fā)現(xiàn)槲寄生乙醇提取物主要是誘導(dǎo)內(nèi)皮依賴性的舒張作用，而這種作用似乎是通過(guò)NO 的合成和釋放來(lái)調(diào)節(jié)的。然目前槲寄生的降壓作用機(jī)制現(xiàn)尚不明確，可能由于抑制延腦的血管運(yùn)動(dòng)中樞引起，也可能作用于循環(huán)系統(tǒng)的內(nèi)感受器而反射性地抑制血管收縮中樞所致，需要更進(jìn)一步的研究探索。

3 改善心功能

槲寄生在增加冠脈流量、改善冠脈循環(huán)、增強(qiáng)心臟收縮力、降低心肌耗氧、防治心肌梗死、抗心律失常等方面都有一定的作用。研究發(fā)現(xiàn)，槲寄生無(wú)論對(duì)整體動(dòng)物還是離體心臟，無(wú)論對(duì)正常還是顫動(dòng)心臟都有增加冠脈流量，改善冠脈循環(huán)的作用，槲寄生治療心絞痛的主要有效成分為黃酮和雙氫黃酮類化合物，25 ～50 mg 總黃酮即有持續(xù)擴(kuò)冠及強(qiáng)心作用。樸賢美等[14]以減少脂質(zhì)過(guò)氧化物的形成，保證機(jī)體免受過(guò)氧化損傷，血清中超氧化物歧化酶(SOD)含量的增高，可以增強(qiáng)自由基清除系統(tǒng)的功能，起到保護(hù)缺血缺氧心肌細(xì)胞的作用。黃志勇等[15]研究表明槲寄生黃酮苷對(duì)大鼠心律失常有一定的拮抗作用，可能是抗心律失常的作用機(jī)制之一。另有報(bào)道，槲寄生治療心律失常以陣發(fā)性房顫和室性早搏療效最佳，尤其對(duì)心肌梗塞引起的心律失常效果更佳，總有效率達(dá)75%，對(duì)心肌炎后遺癥引起的心律失常亦有一定療效，有效率為71.4%，對(duì)冠心病、心絞痛引起的心律失常效果稍差，有效率為57.1%[11]。Guan 等[16]發(fā)現(xiàn)槲寄生抗血小板聚集的有效成分是二氫黃酮類化合物高圣草素-7- O-β-D-葡萄糖苷(HG)，HG 具有抑制血小板活化因子(PAF)誘導(dǎo)血小板聚集的作用。槲寄生水提取物及乙酸乙酯提取物均有拮抗PAF 的作用。因而表明HG 是槲寄生抗PAF 的有效活性成分。槲寄生可以抑制血小板聚集，抗血栓形成，改善微循環(huán)。欒海蓉[17]等研究發(fā)現(xiàn)，槲寄生、RIPOC 均可改善心梗大鼠心功能，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚和改善心肌氧化應(yīng)激反應(yīng)，且槲寄生聯(lián)合RIPOC 改善心肌氧化應(yīng)激反應(yīng)效果更加顯著，兩者可以協(xié)同保護(hù)缺血性心臟，值得推廣。馬俊杰[18]研究發(fā)現(xiàn)，槲寄生能夠明顯減少VP 發(fā)生數(shù)延長(zhǎng)VP、VT、VF 的發(fā)生時(shí)間，縮短心律失常持續(xù)時(shí)間及降低心率變化幅度。由上可見(jiàn)，槲寄生在改善心功能方面有很多面的作用。

4 抗氧化、抗病毒

槲寄生還具有抗氧化、抗衰老、抗病毒、抗菌等作用。葉文斌[19]等研究發(fā)現(xiàn)，黃果槲寄生果實(shí)多糖可通過(guò)提高抗氧化酶活性，清除氧自由基減輕膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，對(duì)肝細(xì)胞起到保護(hù)作用。林蕾[20]等研究發(fā)現(xiàn)，槲寄生凝集素具有抑制HCT116 細(xì)胞的COX-2 基因轉(zhuǎn)錄、蛋白表達(dá)和功能活性等作用，在一定濃度(0.1～mg L)和時(shí)間范圍(3～24 h)內(nèi)，表現(xiàn)出時(shí)效與量效關(guān)系。宰學(xué)明等[21]分別測(cè)定了槲寄生葉、莖、果中的SOD、CAT、過(guò)氧化物酶(POD)、GSH-Px 等抗氧化酶的活性，GSH、綠原酸、類黃酮等小分子抗氧化物質(zhì)的含量以及總抗氧化能力。結(jié)果表明槲寄生所含抗氧化活性物質(zhì)種類多，數(shù)量大，具很強(qiáng)的抗氧化能力，尤以葉為最。Gallagher 等[22]研究進(jìn)一步表明，槲寄生提取液可以通過(guò)自由基代謝而發(fā)揮抗衰老作用。王俊等[23]通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明，槲寄生的水提取物有效好的抗乙型肝炎病毒(HBV)的作用，主要是里面的凝聚素懈寄生毒肽發(fā)揮主要的作用。此外，與槲寄生同科的桑寄生乙醇提取物具有較好的抗柯薩病毒B3(CVB3)作用，槲寄生的提取物具有抗真菌的作用，還發(fā)現(xiàn)槲寄生還具有抗驚厥作用。由上可見(jiàn)，槲寄生對(duì)微生物具有一定的抵抗作用，還可以減緩生物氧化衰老過(guò)程。

5 調(diào)節(jié)免疫

槲寄生提取物在某種條件下可作為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，刺激免疫系統(tǒng)的幾乎所有細(xì)胞成分，包括那些直接參與破壞腫瘤細(xì)胞的成分。槲寄生中的磷脂成分可促進(jìn)機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)人體淋巴細(xì)胞DNA 的合成功能，增高血細(xì)胞白量，降低膽固醇和抗脂肪肝，磷脂的這些作用與槲寄生補(bǔ)肝益腎、強(qiáng)筋壯骨、養(yǎng)血滋脈的功效和免疫藥理作用是相一致的，因而可以認(rèn)為磷脂成分是槲寄生補(bǔ)益功效的主要物質(zhì)基礎(chǔ)之一[24]。免疫實(shí)驗(yàn)表明，槲寄生是有效的免疫佐劑，可增強(qiáng)細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，槲寄生可以活化γδ+ T 細(xì)胞使其釋放IL-2、IFN-γ、TNF-α 等細(xì)胞因子，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[25]。靜脈滴注槲寄生有多種免疫調(diào)節(jié)作用，例如嗜中性粒細(xì)胞增多，粒細(xì)胞吞噬活性增強(qiáng)和NK 細(xì)胞增多。NK 細(xì)胞在抗腫瘤免疫中起著重要作用，因?yàn)樗鼈兘閷?dǎo)腫瘤細(xì)胞的消除并調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫。槲寄生可增強(qiáng)外周NK 細(xì)胞的功能，激發(fā)外周血巨噬細(xì)胞活性及造血母細(xì)胞活性，誘導(dǎo)體內(nèi)自由基的清除。在對(duì)培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞的研究過(guò)程中[26]發(fā)現(xiàn)，槲寄生通過(guò)增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟性表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)特性，使用人樹(shù)突狀細(xì)胞進(jìn)行的體外研究顯示，槲寄生對(duì)人樹(shù)突狀細(xì)胞具有誘導(dǎo)成熟的作用。由上可見(jiàn)，槲寄生對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫也有促進(jìn)作用。

6 結(jié)論

槲寄生作為一種常用中藥，具有抗腫瘤、改善心血管功能、增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗衰老、抗病毒等藥理作用。是一種極具開(kāi)發(fā)價(jià)值的中藥。然雖我國(guó)槲寄生，藥用資源豐富，相關(guān)研究卻較之歐洲國(guó)家少之又少，因此如何高效合理的提取槲寄生相關(guān)化學(xué)成分，并明確其作用于人體的吸收、分布、代謝及毒理等機(jī)制，加強(qiáng)生物技術(shù)其相關(guān)制劑的制備，使槲寄生資源得到持續(xù)、更廣泛、更充分的利用。是當(dāng)前我國(guó)科研人員，需要認(rèn)真探索的問(wèn)題。