聚苯胺納米復(fù)合材料用于癌癥診療的研究進(jìn)展

周學(xué)素 程玉瑩 閆歌 田啟威 楊仕平

摘 ?要： 共軛聚合物以其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和性能得到了廣泛的關(guān)注.聚苯胺（PANI）納米復(fù)合材料制備工藝簡(jiǎn)單、成本低廉、毒性低、易于功能化，從而在癌癥治療方面取得了巨大的進(jìn)展.通過不同功能的化合物修飾制備的PANI納米復(fù)合材料極大地拓寬了癌癥治療領(lǐng)域.基于PANI納米復(fù)合材料，文章總結(jié)了其在癌癥診療領(lǐng)域的光熱治療、協(xié)同治療、多模態(tài)成像引導(dǎo)治療和智能響應(yīng)治療的研究進(jìn)展，并分析了其發(fā)展趨勢(shì).

關(guān)鍵詞： 聚苯胺（PANI）納米復(fù)合材料; 光熱治療; 協(xié)同治療; 多模態(tài)成像; 智能響應(yīng)

中圖分類號(hào)： O 611.3 ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A ? ?文章編號(hào)： 1000-5137（2021）06-0721-07

Abstract： Conjugated polymers have attracted much attention due to their unique structure and properties. Polyaniline（PANI） nanocomposites have the advantages of simple preparation process， low cost， low toxicity， easy functionalization， etc.， and have made great progress in tumor treatment. PANI nanocomposites prepared by modifying different functional compounds have greatly broadened the field of tumor treatment. Based on PANI nanocomposites， this article reviews their research progress in photothermal therapy， collaborative therapy， multimodal imaging guided therapy， and intelligent response therapy in the field of cancer diagnosis and treatment， and analyzes its development trends.

Key words： polyaniline（PANI） nanocomposite; photothermal therapy; synergy therapy; multimodal imaging; intelligent response

0 ?引 言

癌癥作為世界上高死亡率的疾病之一，一直以來都是人類面臨的最嚴(yán)重的健康問題之一.在2018年，全世界因癌癥死亡的人數(shù)就達(dá)到960萬.目前在癌癥臨床治療中應(yīng)用比較多的是傳統(tǒng)方法，包括手術(shù)、化學(xué)療法和放射療法.雖在殺死癌細(xì)胞方面具有明顯效果，但傳統(tǒng)療法也會(huì)殺死正常細(xì)胞及組織，給病人帶來副作用大、缺乏特異性等問題.光熱療法是一種通過外部刺激從而殺死癌細(xì)胞，侵入性小的微創(chuàng)療法[1].由于近紅外光具有很好的組織穿透能力，光能量可以充分傳遞到作用部位，光熱療法采用能夠吸收近紅外光的納米材料，將光能轉(zhuǎn)化為熱能，從而在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)局部高溫，殺死癌細(xì)胞，并且不損害其他正常組織[2].

共軛聚合物是一類特殊的聚合物，存在π電子共軛主鏈和高度離域化的結(jié)構(gòu)，具有很高的光熱轉(zhuǎn)換效率，可以作為近紅外光誘導(dǎo)的光熱轉(zhuǎn)換納米材料.目前，共軛聚合物已廣泛用于癌癥治療的研究領(lǐng)域[3]，主要分為兩大類：一類是有機(jī)共軛聚合物納米粒子，例如聚吡咯（Pyy）、聚苯胺（PANI）、聚多巴胺[4]等;第二類是基于π共軛和離域電子的供體-受體（DA）體系設(shè)計(jì)的供體-受體共軛聚合物納米粒子.共軛聚合物納米粒子具有很高的光熱轉(zhuǎn)換效率，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他的納米粒子，且具有優(yōu)異的光穩(wěn)定性和良好的生物降解性.

聚苯胺摻雜后其離域軌道電子易發(fā)生遷移，導(dǎo)帶與價(jià)帶之間的能隙減小，導(dǎo)致紫外可見吸收峰發(fā)生紅移.當(dāng)受到近紅外光（NIR）照射時(shí)，PANI價(jià)帶中的電子將受激發(fā)，躍遷至導(dǎo)帶，具有顯著的光電轉(zhuǎn)換效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)光熱轉(zhuǎn)換，使得PANI可作為診療一體化試劑進(jìn)行癌癥治療[5].PANI具有制備工藝簡(jiǎn)單、成本低廉、毒性低，以及可調(diào)節(jié)的結(jié)構(gòu)和表面形態(tài)，有增強(qiáng)腫瘤治療的效果.本文主要概述了PANI納米復(fù)合材料的制備和改性，以及其在腫瘤診斷領(lǐng)域的研究進(jìn)展.

1 ?PANI納米復(fù)合材料的制備及改性

1.1 制 ?備

PANI納米粒子合成的常用方法有化學(xué)氧化聚合法[6-7].化學(xué)氧化法是在酸性條件下使用氧化劑將苯胺單體氧化聚合成PANI，廣泛應(yīng)用的氧化劑有過硫酸銨、過氧化氫、氯化鐵、高錳酸鉀[8]等.通過改變質(zhì)子酸的種類、氧化劑、原料濃度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)環(huán)境等因素，獲得不同結(jié)構(gòu)和形貌的PANI納米粒子，從而實(shí)現(xiàn)不同的功能.例如，LIU等[7]采用氧化鐵作為氧化劑，并改變氧化劑與苯胺之間的濃度比，制備得到納米梭狀的PANI. MONDAL等[9]將摻雜劑改為芳族羧酸，并改變有機(jī)酸中的-COOH基團(tuán)數(shù)目，獲得不同長(zhǎng)徑比的管狀PANI纖維，其吸附效果良好，可用于油水分離.

1.2 表面改性

對(duì)納米粒子表面改性，可以減少材料在體內(nèi)的聚集，降低細(xì)胞毒性，阻止免疫系統(tǒng)對(duì)材料的清除，延長(zhǎng)材料在血液的循環(huán)周期等，從而實(shí)現(xiàn)功能化治療癌癥.由于納米材料進(jìn)入體內(nèi)后，在其表面會(huì)形成蛋白冠，粒子破壞蛋白冠后被體內(nèi)的免疫系統(tǒng)識(shí)別，并當(dāng)作有害物質(zhì)從體內(nèi)清除，降低了治療效果[10].表面改性可以掩蓋納米粒子或阻止蛋白冠的形成，延長(zhǎng)PANI納米粒子在血液中的循環(huán)時(shí)間，并到達(dá)作用部位，提高治療效果[11].

目前對(duì)PANI納米材料的表面改性，主要通過物理吸附或采用共價(jià)鍵將配體結(jié)合在納米顆粒表面等方式以實(shí)現(xiàn)其功能化.較常用于納米顆粒改性的化合物是聚乙二醇.通過聚乙二醇改性可改善材料的親水性，改變材料藥代動(dòng)力學(xué)效果，同時(shí)具有實(shí)現(xiàn)其他功能的優(yōu)勢(shì)[12].為了改善PANI在水中的分散性，WANG等[13]設(shè)計(jì)了一種核-殼結(jié)構(gòu)的復(fù)合材料聚苯胺-聚吡咯烷酮（PANi@PVP），PVP作為空間穩(wěn)定劑對(duì)PANI進(jìn)行改性，在水中有優(yōu)異的溶解性和良好的細(xì)胞相容性.LIU等[7]提出了一種分級(jí)靶向策略，設(shè)計(jì)了pH敏感的檸檬酸鈉修飾的銅摻雜PANI納米梭（SC-VCR-CuPANI NSs），如圖1所示，該材料在血液中呈負(fù)電，顯示出增強(qiáng)的隱身效果，血液循環(huán)周期延長(zhǎng)，且在腫瘤微酸環(huán)境中實(shí)現(xiàn)質(zhì)子化，提高細(xì)胞內(nèi)在化效果.通過這種分級(jí)靶向的策略，材料在血液中的循環(huán)半衰期從4.35 h增加到7.33 h，磁共振成像分辨率和信號(hào)強(qiáng)度得到顯著提高.

為了提高腫瘤的治療效果，基于透明質(zhì)酸（HA）可以特異性結(jié)合受體（CD44）靶向腫瘤細(xì)胞[14]， JIANG等[15]設(shè)計(jì)了一種水溶性透明質(zhì)酸-雜交PANI納米材料，靶向光熱治療腫瘤.通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，材料可以針對(duì)性地殺死癌細(xì)胞HeLa和HCT-116，而對(duì)正常細(xì)胞HFF沒有影響.將HA修飾的二氧化硅熒光納米顆粒連接到PANI，在靶向腫瘤的同時(shí)，二氧化硅提供的熒光成像可以引導(dǎo)光熱治療.

2 ?PANI納米復(fù)合材料在腫瘤診療上的應(yīng)用

2.1 光熱治療

PANI經(jīng)摻雜后在近紅外區(qū)（700～900 nm）有很強(qiáng)的吸收，PANI具有成為光熱劑的可能[16].如圖2所示，YANG等[5]首次報(bào)道了PANI在酸性條件下進(jìn)行摻雜，具有有機(jī)光熱劑的潛力.用808 nm，2.45 W·cm-2的NIR激光照射5 min，摻雜態(tài)PANI溫度升高了54.8 ℃，采用相同條件，本征態(tài)PANI溫度升高了15 ℃左右，表明了摻雜后的PANI光熱效果明顯.為評(píng)估PANI對(duì)癌細(xì)胞在體外和體內(nèi)的光熱消融能力，將本征態(tài)的PANI用上皮癌細(xì)胞A431處理后發(fā)現(xiàn)，PANI顏色從紫色變成綠色，并在808 nm NIR激光下照射，臺(tái)盼藍(lán)染色實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大量細(xì)胞被破壞.同樣在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)瘤內(nèi)注射材料，用激光照射治療后，腫瘤組織切片顯示有嚴(yán)重的細(xì)胞損傷.這說明PANI可以在癌細(xì)胞中摻雜，并誘導(dǎo)產(chǎn)生光熱效應(yīng)，從而殺死癌細(xì)胞.

2.2 協(xié)同治療

光熱療法是微創(chuàng)治療技術(shù)，通過外部激光刺激富集到腫瘤部位的材料導(dǎo)致局部升溫，致使細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生破壞，但研究表明：受制于納米材料在腫瘤部位的富集程度及機(jī)體代謝的影響，光熱治療的效果并不佳，同時(shí)材料也會(huì)給機(jī)體帶來一定的毒性.對(duì)于深部腫瘤，激光強(qiáng)度會(huì)由于深度而依賴性改變，這些因素迫使光熱療法同其他的療法相結(jié)合，從而增強(qiáng)腫瘤治療的效果，降低治療對(duì)機(jī)體正常組織的損傷[17-18].

將光熱療法和光動(dòng)力療法相結(jié)合，兩種療法均采用外部激光照射激發(fā).光動(dòng)力療法是利用光敏劑和組織細(xì)胞中的氧氣（O2）的共同存在，經(jīng)激光照射產(chǎn)生活性氧（ROS），ROS會(huì)氧化生物大分子，從而破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，促使細(xì)胞死亡[19-20].由于腫瘤中低氧的限制，會(huì)降低光動(dòng)力療法的治療效果，將光動(dòng)力療法和光熱療法相結(jié)合，可以提高整體治療效果，同時(shí)光熱療法會(huì)促進(jìn)血液的流動(dòng)，提高腫瘤中的氧氣濃度，得到1+1>2的效果.TAN等[21]合成了一種PANI包覆吲哚菁綠載銀納米復(fù)合材料（ICG-Ag@PANI），銀/聚苯胺核殼納米粒子（Ag@PANI）通過π-π堆積和疏水相互作用的方式負(fù)載光敏劑吲哚菁綠（ICG），實(shí)現(xiàn)單光觸發(fā)的光熱療法和光動(dòng)力療法協(xié)同治療.

將光熱劑與化療藥物結(jié)合，可控制藥物在腫瘤部位的釋放[22]，降低藥物對(duì)正常細(xì)胞的損傷，協(xié)同化療和光熱療法能很好地提高癌癥治療能力.結(jié)合藥物的方法有兩種：一是將光熱劑同可載藥的載體結(jié)合;二是將光熱劑自身設(shè)計(jì)為藥物載體.SILVA等[23]設(shè)計(jì)了裝載5-FU的二甲基咪唑結(jié)合PANI納米粒子（PANI@ZIF-8），在NIR和pH=5.2的緩沖溶液中，5-FU的累計(jì)釋放量達(dá)到80%，PANI吸收NIR會(huì)促使溫度的升高，增強(qiáng)了5-FU的釋放，具有很好的化學(xué)光熱效應(yīng).如圖3所示，XIA等[24]采用多孔硅包覆阿霉素（DOX），并將PANI共價(jià)接枝到其表面，通過pH和NIR響應(yīng)控制藥物釋放，多孔硅可降解為無毒氫氧化硅（Si（OH）4）排出體外，解決了光熱劑不可生物降解所帶來的長(zhǎng)期毒性問題，化學(xué)與光熱結(jié)合療法展現(xiàn)了巨大的潛力.

2.3 多模式成像引導(dǎo)治療

通過成像的方式來引導(dǎo)治療可以有效地提高腫瘤治療效率.摻雜態(tài)PANI在近紅外區(qū)具有獨(dú)特的光吸收特性，是一種優(yōu)異的光聲成像劑[25].光聲成像是探測(cè)激光照射產(chǎn)生的光聲信號(hào)后，產(chǎn)生組織分布圖像的成像方式，具有高信噪比和高分辨率的優(yōu)點(diǎn)[26].但是單一的成像依舊存在缺陷，尤其對(duì)深部腫瘤，光聲成像對(duì)激光的強(qiáng)度存在依賴，激光過強(qiáng)會(huì)損傷正常的組織細(xì)胞.多模式成像方式引導(dǎo)治療來提高治療效果是目前研究的趨勢(shì).如圖4所示，WANG等[27]制備一種PANI包覆二硫化鉬（MoS2@PANI-PEG）量子點(diǎn)復(fù)合材料，MoS2量子點(diǎn)可產(chǎn)生強(qiáng)熒光，可用于體內(nèi)成像的探針，同時(shí)MoS2是放射增敏劑，結(jié)合PANI的光熱療法和光聲成像能力，協(xié)同增強(qiáng)癌癥的治療效果.

2.4 智能響應(yīng)治療

基于PANI易被質(zhì)子酸摻雜和腫瘤微環(huán)境具有微酸性的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)智能響應(yīng)探針用于癌癥治療.由于腫瘤微酸性環(huán)境（pH為5.0～7.4）低于PANI摻雜要求的pH值（pH<3.0），限制了PANI在癌癥治療中光熱治療和光聲成像的應(yīng)用.JU等[28]合成了金/聚苯胺核殼納米材料（Au@PANI），基于Au到PANI的電荷轉(zhuǎn)移以及PANI摻雜過程誘導(dǎo)的電子傳遞效率的提高，Au@PANI在pH=6.5時(shí)即可實(shí)現(xiàn)摻雜，顯示出優(yōu)異的光熱效應(yīng).但金離子在體內(nèi)具有長(zhǎng)期毒性，對(duì)人體會(huì)造成很大的危害.為提高智能治療劑的治療性能，如圖5所示，LI等[29]采用牛血清白蛋白（BSA）包覆PANI，設(shè)計(jì)了BSA-PANI納米粒子，可以實(shí)現(xiàn)腫瘤內(nèi)源性觸發(fā)的診斷和治療，光熱轉(zhuǎn)換效率達(dá)到37%，且納米粒子具有很好的生物相容性，降低體內(nèi)毒性.

3 ?結(jié)論與展望

本文概述了PANI納米復(fù)合材料的制備、表面修飾及其在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用上的巨大潛力.基于PANI在NIR有優(yōu)良的光吸收物理特性，PANI納米復(fù)合材料具有優(yōu)異的光熱治療和光聲成像效果，在臨床上有很好的應(yīng)用前景.但PANI納米復(fù)合材料的生物應(yīng)用發(fā)展仍處于早期階段，一方面受制于腫瘤環(huán)境的特異性以及體外和體內(nèi)效果出現(xiàn)的差異性，雖可以通過其他材料結(jié)合或修飾從而提高光熱轉(zhuǎn)化效率，但同時(shí)會(huì)對(duì)材料的生物相容性造成影響;另一方面PANI在體內(nèi)難以生物降解，嚴(yán)重限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用.因此，需通過構(gòu)建更加合理的結(jié)構(gòu)來解決這些具有挑戰(zhàn)性的問題，隨著科學(xué)研究的進(jìn)一步發(fā)展，開發(fā)多功能的PANI納米復(fù)合材料將在臨床應(yīng)用方面具有重大意義.

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（責(zé)任編輯：郁慧，馮珍珍）