新的表示應(yīng)激性高血糖的方法對ST 段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后預(yù)后預(yù)測的價(jià)值△

管春雨，劉學(xué)波，來 晏，季 冰

（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200065）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是一個(gè)較為常見的現(xiàn)象［1-2］。應(yīng)激性高血糖（stress hyperglycemia，AHG）的發(fā)生無論是否伴有糖尿病，都是AMI 患者預(yù)后較差的獨(dú)立預(yù)測因子［3-4］。AHG使機(jī)體處于高凝、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激激活的狀態(tài)，并導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，損傷微循環(huán)功能［5-7］，會導(dǎo)致更大面積的心肌梗死［8-9］。相對糖尿病患者并發(fā)AMI，AHG 并發(fā)AMI 對無糖尿病患者損傷更大［10-12］。AHG 相對基線高血糖，更強(qiáng)調(diào)血糖升高的突發(fā)性?；€血糖無法在AMI 患者中直接檢測，但是可以通過糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）估計(jì)［13］。因此，在AMI 患者中，通過結(jié)合入院時(shí)的隨機(jī)血糖（acute glucose）和用HbA1c 估計(jì)的基線血糖來表達(dá)應(yīng)激性血糖升高的水平，且相對僅以入院時(shí)的血糖，可能有更好的預(yù)測作用。因?yàn)槿朐簳r(shí)的隨機(jī)血糖和基線血糖比值（acute-to-basic glycemic ratio，A/B）是真正的應(yīng)激性高血糖，而僅入院時(shí)的血糖判斷是否AHG，可能包括很多假陽性，如基線血糖較高的糖尿病患者和既往未診斷為糖尿病的新發(fā)糖尿病患者。本研究探討A/B 在ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療后兩年發(fā)生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）的預(yù)測價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2019 年3 月在同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院住院治療確診為STEMI，并經(jīng)PCI 治療的患者389 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并明確的感染、肝及腎功能不全、惡性腫瘤、創(chuàng)傷、風(fēng)濕性疾病以及拒絕加入研究的患者。本研究所有患者均簽署知情同意。

1.2 冠狀動脈造影方法

患者入院后，經(jīng)患者及家屬同意情況下行冠狀動脈造影，由2 位有經(jīng)驗(yàn)的心內(nèi)科?？漆t(yī)師根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果進(jìn)行介入治療。

1.3 檢測指標(biāo)及收集資料

所有入選患者入院后立刻抽取靜脈血檢測血糖、血常規(guī)、血凝常規(guī)；同時(shí)在患者入院后即刻、PCI 治療后及入院后12 h、24 h 檢測肌鈣蛋白Ⅰ（troponin I，TNI）濃度，TNI≥78 μg/L 認(rèn)為心肌梗死面積較大。術(shù)后次日清晨在患者空腹?fàn)顟B(tài)下抽血檢測低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C），入院第6 天完善超聲心動圖檢查。根據(jù)下面的公式，由HbA1c 的百分比值評估患者的基線血糖［13，24］：估計(jì)的基線血糖（mmol/L）=［（28.7×糖化血紅蛋白%）-46.7］/18。A/B=入院隨機(jī)血糖/估計(jì)的基線血糖，并根據(jù)A/B將患者分為低A/B組（0.55～1.03）、中A/B組（1.04～1.26）、高A/B 組（1.27～3.43）。

1.4 隨訪方法

所有患者通過在入院記錄、門診復(fù)診或電話隨訪2 年，記錄全因死亡、在再次心肌梗死、急性心力衰竭的人數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS（22.0）軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。連續(xù)性變量使用Kolmogorov-Smirnov 進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。符合正態(tài)性分析的計(jì)量資料使用（）表示，多組間比較采用方差分析；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（Q1～Q3）表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，Kiliip 分級使用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)。計(jì)量變量采用頻數(shù)［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)（理論頻數(shù)＜5 時(shí)，使用Fisher′s確切概率法）。用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析MACE 發(fā)生的A/B 最佳臨界值；分別使用單因素和多因素二元Logistic回歸分析A/B 與MACE 事件是否相關(guān)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果

MACE 定義為隨訪2 年過程中全因死亡、再次心肌梗死或急性心力衰竭再入院。失訪3 例。MACE 中全因死亡27 例，因再次心肌梗死、急性心力衰竭入院49 例。

2.2 3 組患者基線資料比較

3 組患者的年齡、性別、原發(fā)性高血壓（高血壓）、吸煙、第6 天左心室射血分?jǐn)?shù)、入院時(shí)TNI 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病患病情況、D-二聚體、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）、C 反應(yīng)蛋白、LDL-C、MACE 發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1 和表2。

2.3 受試者工作特征曲線分析結(jié)果

A/B 預(yù)測2 年病死率發(fā)生的最佳臨界值為1.18，ROC 曲線下面積（AUC）=0.74，95%CI：0.68～0.80，P＜0.001；敏感性為71.10%，特異性為66.20%，見圖1。

表1 3 組患者的計(jì)數(shù)基線資料比較 ［n（%）］

2.4 Logistic 回歸分析結(jié)果

單因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，A/B（以A/B=1.18 為界）（OR=4.749，95%CI：2.745～8.213，P＜0.001）是STEMI 患者PCI 治療后2 年發(fā)生MACE 的預(yù)測因素。多因素Logistic 回歸分析（LDL-C 以3.37 mmol/L 為界；TNI 以78 μg/L 為界）結(jié)果顯示，A/B和TNI是STEMI患者PCI治療后2年發(fā)生MACE的獨(dú)立預(yù)測因素，見表3。

表2 3 組患者的計(jì)量基線資料比較 ［M（Q1～Q3）］

圖1 A/B 預(yù)測STEMI 患者PCI 治療后2 年MACE發(fā)生的ROC 圖

3 討論

無論伴或不伴糖尿病，AMI 早期AHG 都是常見現(xiàn)象，并和較大的心肌梗死面積、較差預(yù)后相關(guān)［1-9］。AHG 對無糖尿病的影響比糖尿病患者大，暗示了由基線血糖升高至應(yīng)激性血糖的幅度比僅入院時(shí)高血糖損害大［10-12］。實(shí)際上，雖然部分AMI患者入院時(shí)高血糖水平相差不大，但是結(jié)合基線血糖濃度，可能屬于不同危險(xiǎn)分層。因此，本研究使用A/B 表示應(yīng)激性高血糖，而不是僅僅使用入院時(shí)血糖濃度。我們使用了Nathan 等［13］提出的評估公式估計(jì)基線血糖濃度。

表3 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

急性的血糖濃度升高可以誘發(fā)氧化應(yīng)激、炎癥、并導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、激活凝血通路［5-9］，而這些因素都會加重急性缺血時(shí)心肌損傷。Teraguchi等［14］發(fā)現(xiàn)，AHG 還和心肌拯救指數(shù)負(fù)相關(guān)。而這種相關(guān)性，在AMI 并發(fā)AHG、糖尿病的患者中未被發(fā)現(xiàn)，可能的原因是把患者入院血糖≥10 mmol/L定義為AHG，這種定義顯然高估了長期處于高血糖的糖尿病患者的應(yīng)激水平。Roberts 等［15］最近發(fā)現(xiàn)，與僅使用入院時(shí)隨機(jī)血糖表示AHG 相比，A/B和需藥物、手術(shù)治療等危急重疾病相關(guān)性更強(qiáng)。

AHG 和糖尿病高糖狀態(tài)對心肌梗死發(fā)生時(shí)的冠狀動脈灌注都有影響，而機(jī)制卻不盡相同。前者包括減少一氧化氮的生成，抑制了血管擴(kuò)張［16］；血管內(nèi)皮細(xì)胞水腫，縮小血管管徑［17］。另外，AHG時(shí)血糖參與Notch1/Hes1/Akt 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加氧化產(chǎn)物和免疫分子、心肌細(xì)胞的凋亡［18］，相對糖尿病時(shí)對急性心肌梗死的影響，AHG 合并心肌梗死的不良事件的發(fā)生主要在心肌梗死后的30 d 內(nèi)。糖尿病的高糖狀態(tài)對冠狀動脈灌注的影響主要是血管長期的病變，如血管中動脈增厚［19］、僵硬、反應(yīng)性降低，脂質(zhì)負(fù)荷重等原因有關(guān)。

對于AHG 增加院內(nèi)病死率的原因，還包括以下可能的機(jī)制：在健康人［20］或伴2 型糖尿病的患者［21］，AHG 會減少一氧化氮的利用率、收縮血管和激活血小板。理論上，通過增加心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子容量，減少一氧化氮利用的同時(shí)，也會導(dǎo)致心室僵硬和延長復(fù)極時(shí)間。QT 時(shí)間延長是心源性猝死的危險(xiǎn)因素，而AHG 可明顯延長健康人的QT時(shí)間［22］。高血糖可以通過增加鈣容量而延長QT時(shí)間：通過抑制一氧化氮的形成抑制Na+/K+-ATP泵的激活、抑制Ca2+-ATP 泵、激活Na+/H+逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體。另外，AHG 發(fā)生時(shí)血漿中兒茶酚胺濃度增高會升高，而后者又和血漿游離脂肪酸有關(guān)，同時(shí)血漿游離脂肪酸則直接導(dǎo)致QT 時(shí)間的延長［23］。

Giancarlo 等［24］研究發(fā)現(xiàn)，AMI 并發(fā)AHG 而不并發(fā)糖尿病的患者，血糖控制可以改善預(yù)后。有研究顯示，AMI 合并入院時(shí)高血糖的患者，標(biāo)準(zhǔn)化的血糖控制可以提高生存率［25］。類似，在經(jīng)歷外科手術(shù)并未診斷為糖尿病的患者，強(qiáng)化降糖治療可以改善除已診斷為糖尿病患者的預(yù)后［26］。但是，糖尿病患者入院時(shí)高血糖并不都是應(yīng)激的結(jié)果，故對他們強(qiáng)化控制血糖可能并不是都是有利的。因?yàn)檠堑暮μ幉粌H包括AHG，也包括血糖快速波動［27］。既往的研究顯示，糖尿病患者的血糖波動對氧化應(yīng)激［27］、血小板激活及激活后聚集大血管和小血管的并發(fā)癥［28］上比長期處于高血糖患者的影響更大。因此，未來需要多中心的研究去確定是否血糖的標(biāo)準(zhǔn)化控制有利于高A/B 的AMI 患者減輕梗死面積和預(yù)后。

本研究顯示，AHG 與AMI 患者的2 年MACE發(fā)生相關(guān)，且不同分組中其多種危險(xiǎn)因素如：體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病患病情況、D-二聚體、NLR、C 反應(yīng)蛋白、LDL-C 均有差異性，結(jié)合既往研究，應(yīng)激性血糖和較差預(yù)后相關(guān)可能存在多種發(fā)生機(jī)制參與、相互影響。而A/B 表示AHG 可以從基線高血糖的患者中辨別出真正的AHG，并制定相應(yīng)治療方案，其預(yù)測作用更強(qiáng)。本研究局限性：單中心前瞻性研究，納入樣本量相對較少，進(jìn)行PCI 治療時(shí)手術(shù)人員不固定，技術(shù)水平的混雜因素對結(jié)果的影響較大。另外，在出院后患者服藥情況未統(tǒng)一。