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    基于代謝組學(xué)的抑郁癥研究進(jìn)展*

    2021-01-06 08:27:00王洋洋劉振輝張雅文鄭曉珂馮衛(wèi)生
    中國病理生理雜志 2020年12期
    關(guān)鍵詞:苯丙氨酸甘氨酸谷氨酰胺

    劉 振,周 寧,2,劉 通,王洋洋,劉振輝,張雅文,鄭曉珂,2△,馮衛(wèi)生,2△

    (1河南中醫(yī)藥大學(xué),2河南省中藥開發(fā)工程技術(shù)研究中心,河南鄭州 450046)

    抑郁癥(depression)是一種常見的情感障礙性疾病,以顯著而持久的情緒低落為主要特征,同時(shí)伴有睡眠質(zhì)量差、食欲減退、思維遲鈍、精神不集中、興趣缺失等癥狀,嚴(yán)重者會(huì)有自殺傾向。近年來抑郁癥的發(fā)病率越來越高,給社會(huì)帶來的各種負(fù)擔(dān)也越來越重。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道,全球抑郁癥患者超過3億,約占全球總?cè)丝诘?.4%[1-2],2020 年抑郁癥將成為僅次于心血管疾病的第二大人類健康負(fù)擔(dān),所造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約2.5 萬億美元,占全球疾病總負(fù)擔(dān)的10%[2-3]。但抑郁癥的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,主要包括遺傳、下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitaryadrenal gland,HPA)軸、細(xì)胞因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子等多種影響因素,涉及到生理生化、心理與社會(huì)環(huán)境等諸多方面,相應(yīng)抗抑郁藥物的治療機(jī)制尚無法闡明[1]。因此抑郁癥的診斷主要是醫(yī)生依據(jù)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)并結(jié)合患者的臨床癥狀、情緒表現(xiàn)、主訴等進(jìn)行評(píng)分和判斷。

    代謝組學(xué)(metabolomics)是一門新興的系統(tǒng)生物學(xué)研究方法,通過對(duì)機(jī)體內(nèi)源性小分子代謝物及其涉及的代謝通路進(jìn)行分析,對(duì)探究代謝物與生理病理變化之間的相互關(guān)系以及藥物治療機(jī)制具有一定的指導(dǎo)意義,已經(jīng)在醫(yī)藥領(lǐng)域中的各個(gè)方面得到廣泛應(yīng)用,比如疾病診斷、藥理毒理、新藥研發(fā)、藥物篩選等[4]。近年來,應(yīng)用代謝組學(xué)的方法對(duì)抑郁癥的研究越來越多,有助于更深層次地探究抑郁癥的發(fā)病機(jī)制、抗抑郁藥的治療機(jī)制等。

    本文綜合整理和分析了多篇基于代謝組學(xué)技術(shù)研究抑郁癥患者和抑郁動(dòng)物模型的文獻(xiàn),從抑郁癥診斷生物標(biāo)志物、代謝通路、發(fā)病機(jī)制等方面進(jìn)行分析,總結(jié)了代謝組學(xué)技術(shù)在抑郁癥研究中取得的最新成果和進(jìn)展,以期為抑郁癥的相關(guān)研究提供有價(jià)值的信息和思路。

    1 抑郁癥患者代謝組學(xué)診斷標(biāo)志物的研究

    代謝組學(xué)是對(duì)機(jī)體內(nèi)源性小分子代謝產(chǎn)物的定性、定量分析,可以用于探究疾病狀態(tài)下代謝產(chǎn)物的異常變化,這些異常的代謝產(chǎn)物可以作為疾病診斷的生化指標(biāo)。血液和尿液是代謝組學(xué)中最常用的生物樣品,以其中的代謝產(chǎn)物作為疾病診斷的檢測(cè)指標(biāo)方便易得。近年來,代謝組學(xué)在疾病診斷方面的研究越來越多。本文匯總了基于代謝組學(xué)的抑郁癥患者相關(guān)研究文獻(xiàn)中出現(xiàn)次數(shù)(頻數(shù))較高、在樣品中變化比較規(guī)律的主要標(biāo)志物,包括:丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、葡萄糖、谷氨酸、亮氨酸、乳酸、檸檬酸、?;撬帷惲涟彼?、谷氨酰胺、纈氨酸、丙酮酸、色氨酸、甘氨酸、N-乙酰糖蛋白等,見表1。經(jīng)整理后發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者血液樣品中谷氨酸、乳酸、亮氨酸、異亮氨酸和N-乙酰糖蛋白以上升趨勢(shì)為主,酪氨酸、?;撬?、葡萄糖、5-羥色胺、丙酮酸和甘氨酸以下降趨勢(shì)為主;尿液中的丙氨酸、檸檬酸、?;撬帷⑵咸烟呛透拾彼嵋陨仙厔?shì)為主,苯丙氨酸以下降趨勢(shì)為主。因此,上述代謝物具有作為抑郁癥診斷標(biāo)志物的潛力,為抑郁癥臨床診斷標(biāo)志物提供了參考和備選。

    表1 抑郁癥患者中的生物標(biāo)志物匯總Table 1.Summary of biomarkers in depressed patients

    2 對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行發(fā)病機(jī)制的探討

    2.1 抑郁癥患者生物標(biāo)志物通路的富集分析 把表1 中的標(biāo)志物上傳到MetaboAnalyst 4.0 在線數(shù)據(jù)分析軟件進(jìn)行Pathway Analysis 功能分析,結(jié)果顯示,這些標(biāo)志物主要涉及的信號(hào)通路(均為Impact>0.2)有:(1)苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成;(2)D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代謝;(3)?;撬岷蛠喤;撬岽x;(4)淀粉和蔗糖代謝;(5)苯丙氨酸代謝;(6)丙氨酸、天門冬氨酸和谷氨酸代謝;(7)甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸代謝,見圖1和表2。

    Figure 1.Pathway Analysis results of high-frequency consensus markers in depressed patients.圖1 抑郁癥患者高頻共有標(biāo)志物的Pathway Analysis結(jié)果

    表2 抑郁癥患者體內(nèi)代謝通路分析結(jié)果總結(jié)Table 2.Summary of metabolic pathways in depressed patients

    2.2 抑郁癥患者生物標(biāo)志物的生物學(xué)功能分析大量研究表明,抑郁癥患者體內(nèi)谷氨酸-谷氨酰胺紊亂與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制息息相關(guān),過高的谷氨酸會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性,造成神經(jīng)損傷[23];谷氨酰胺是谷氨酸的合成前體,在腦組織中主要通過星形膠質(zhì)細(xì)胞實(shí)現(xiàn)谷氨酰胺-谷氨酸之間的轉(zhuǎn)化[23],谷氨酰胺水平上升可能是對(duì)抗高濃度谷氨酸神經(jīng)毒性的補(bǔ)償行為[4-5]。本文涉及到的文章里患者血液中谷氨酸含量全部表現(xiàn)為上升趨勢(shì);而谷氨酰胺水平變化紊亂,表明抑郁癥患者體內(nèi)谷氨酸-谷氨酰胺系統(tǒng)代謝紊亂。

    色氨酸作為5-羥色胺合成的前體,其含量可以反應(yīng)體內(nèi)5-羥色胺的情況,血液中色氨酸水平與色氨酸-犬尿氨酸代謝途徑息息相關(guān)[6,17]。研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血液樣品中5-羥色胺都呈現(xiàn)下降趨勢(shì),而色氨酸含量升降不一,意味著患者體內(nèi)色氨酸代謝途徑紊亂,5-羥色胺合成降低。苯丙氨酸是必需氨基酸,可作為酪氨酸和體內(nèi)兒茶酚胺(酪胺、多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素)的合成前體[4]。抑郁癥患者血液和尿液樣品中酪氨酸含量主要呈現(xiàn)出下降趨勢(shì),推測(cè)其多巴胺和去甲腎上腺素合成可能也會(huì)降低,抑郁患者血液樣品中苯丙氨酸含量升降不一,而酪氨酸水平降低,表明抑郁癥患者體內(nèi)酪氨酸和苯丙氨酸代謝途徑紊亂,推測(cè)可能是由于苯丙氨酸羥化酶的活性降低造成的[24]。以上結(jié)果表明抑郁癥患者體內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝途徑紊亂,單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量可能呈現(xiàn)出下降趨勢(shì),比如5-羥色胺下調(diào)。

    文獻(xiàn)報(bào)告顯示患者血液中葡萄糖和丙酮酸含量以下降為主,但是患者尿液中葡萄糖含量升高,丙酮酸是糖酵解的產(chǎn)物并參與三羧酸循環(huán)[1],理論上葡萄糖和丙酮酸的缺乏會(huì)導(dǎo)致三羧酸循環(huán)受阻,患者體內(nèi)檸檬酸水平會(huì)下調(diào),但是相關(guān)研究中患者尿液中的檸檬酸水平卻出現(xiàn)了上調(diào)變化,可能是由于患者體內(nèi)出現(xiàn)檸檬酸堆積而導(dǎo)致尿液中水平上調(diào)[6]。丙氨酸是一種生糖氨基酸,高度集中在肌肉中作為其主要的能量來源,并且丙氨酸、甘氨酸與丙酮酸都可以相互轉(zhuǎn)化[17],因此它們是葡萄糖代謝的重要參與者和調(diào)節(jié)劑,并參與能量代謝。在血液樣品中丙氨酸含量變化比較紊亂,甘氨酸以降低為主,在尿液中兩者均以上升為主,推測(cè)患者體內(nèi)甘氨酸和丙氨酸代謝出現(xiàn)紊亂。此外,患者血液和尿液樣品中都檢測(cè)到異常的乳酸,可能出現(xiàn)了乳酸堆積現(xiàn)象。因此,根據(jù)抑郁癥患者體內(nèi)葡萄糖、丙酮酸、丙氨酸、甘氨酸、檸檬酸和乳酸含量的變化推測(cè)抑郁癥患者體內(nèi)糖酵解、三羧酸循環(huán)等能量代謝途徑發(fā)生紊亂,這一現(xiàn)象可能與抑郁癥患者活動(dòng)能力下降相吻合。

    研究表明抑郁癥的發(fā)生與氧化應(yīng)激關(guān)系密切[4],乙酰糖蛋白是一種急性期蛋白,是一種炎癥介質(zhì),其水平變化可以直觀反映機(jī)體對(duì)內(nèi)外因素(感染或壓力等)的反應(yīng)[5]。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明,N-乙酰糖蛋白含量在患者血液樣品中都呈上升趨勢(shì),提示抑郁癥患者機(jī)體氧化應(yīng)激程度提高,并可能伴有炎癥反應(yīng)加劇現(xiàn)象。

    亮氨酸、異亮氨酸及纈氨酸是人體的必需氨基酸,都屬于支鏈氨基酸。研究表明,支鏈氨基酸與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺合成密切相關(guān),與5-羥色胺合成前體存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用[5],并且纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸的生物合成途徑在調(diào)節(jié)機(jī)體應(yīng)激、蛋白質(zhì)合成及能量代謝等方面都起著重要作用[4]。本文總結(jié)發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)血液中異亮氨酸以上升為主,而亮氨酸與纈氨酸變化有升有降,說明患者體內(nèi)支鏈氨基酸代謝比較紊亂,也印證了抑郁癥患者體內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成不足,出現(xiàn)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及能量代謝紊亂的現(xiàn)象。

    對(duì)上述標(biāo)志物及其涉及到的代謝通路和生物學(xué)功能分析進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建,如圖2 所示。通過上述分析得知,抑郁癥患者體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)代謝、苯丙氨酸代謝、酪氨酸代謝、谷氨酸-谷氨酰胺系統(tǒng)代謝、糖酵解途徑及三羧酸循環(huán)等出現(xiàn)紊亂,與圖1 涉及的代謝途徑相吻合;并且可能伴有氧化應(yīng)激程度升高、炎癥反應(yīng)發(fā)生等。由此推測(cè)抑郁癥患者的發(fā)病機(jī)制可能與這些代謝途徑和生物學(xué)功能紊亂有關(guān)。

    3 基于慢性溫和應(yīng)激刺激抑郁癥動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)研究

    3.1 抑郁癥動(dòng)物模型研究概況 隨著抑郁癥研究的逐漸增多,建立合理且可操作性強(qiáng)的動(dòng)物模型至關(guān)重要,常用的造模方法有慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激(chronic unpredicted mild stress,CUMS)模型、慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激(chronic social defeat stress,CSDS)模型、習(xí)得性無助(learned helplessness,LH)模型、慢性束縛應(yīng)激(chronic restraint stress,CRS)模型、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)法和皮質(zhì)酮(corticos?terone,CORT)誘導(dǎo)法等。應(yīng)激刺激與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),應(yīng)激刺激不僅可以誘發(fā)抑郁癥,而且可以加重抑郁程度。人長(zhǎng)期處于慢性、低強(qiáng)度的日常生活壓力下是誘發(fā)抑郁癥的主要原因之一,這與CUMS抑郁動(dòng)物模型的誘因十分相似,本部分對(duì)近年來基于CUMS 抑郁動(dòng)物的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選并總結(jié)分析。

    3.2 CUMS抑郁癥動(dòng)物模型的生物標(biāo)志物小結(jié)及通路富集分析 本文總結(jié)了CUMS 抑郁模型相關(guān)文獻(xiàn)中出現(xiàn)頻率較高的生物標(biāo)志物,并對(duì)比其變化規(guī)律,結(jié)果如表3 所示。在CUMS 模型生物樣品中主要受到影響的標(biāo)志物包括葡萄糖、谷氨酸、谷氨酰胺、乳酸、丙氨酸、苯丙氨酸、肌酸等。在CUMS 動(dòng)物血液樣品中葡萄糖、乳酸、谷氨酰胺和甘氨酸的含量以上升為主,亮氨酸、丙酮酸、肌酸、色氨酸和酪氨酸以下降為主,而谷氨酸、丙氨酸、異亮氨酸、纈氨酸和苯丙氨酸的變化比較紊亂,沒有較為規(guī)律的升降趨勢(shì);在CUMS動(dòng)物尿液樣品中谷氨酰胺水平以上升為主,檸檬酸和色氨酸以下降為主;在CUMS 動(dòng)物腦組織樣品中谷氨酰胺水平以上升為主,乳酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、脯氨酸和色氨酸以下降為主,N-乙酰天冬氨酸和谷氨酸變化比較紊亂。

    Figure 2.The biomarkers and their metabolic network map of depressed patients.Red solid circle:biomarker content rises in the sample;green solid circle:biomarker content decreases in the sample;red hollow circle:biomarker content presumably rises in the body;green hollow circle:biomarker content presumably decreases in the body;gray solid circle:biomarker content varies in the sample.TCA:tricarboxylic acid cycle;HPA:hypothalamic-pituitary-adrenal axis;blood:serum or plasma samples.圖2 抑郁癥患者生物標(biāo)志物及其代謝網(wǎng)絡(luò)圖

    將表3 中主要的生物標(biāo)志物導(dǎo)入MetaboAnalyst 4.0 在線數(shù)據(jù)庫進(jìn)行通路分析。如圖3 和表4 所示,抑郁癥動(dòng)物體內(nèi)發(fā)生紊亂的主要代謝通路包括:(1)苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成;(2)D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代謝;(3)淀粉和蔗糖代謝;(4)苯丙氨酸代謝;(5)丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝;(6)甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸代謝。

    3.3 CUMS抑郁癥動(dòng)物生物標(biāo)志物的生物學(xué)功能分析 谷氨酸是一種興奮性的神經(jīng)遞質(zhì),腦組織中一半以上的神經(jīng)元依賴其進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)[25-26,37],過高的谷氨酸會(huì)引起神經(jīng)毒性,谷氨酰胺-谷氨酸循環(huán)對(duì)其在機(jī)體內(nèi)的含量至關(guān)重要[23]。在CUMS 抑郁模型動(dòng)物血液、腦組織中谷氨酸的含量變化趨勢(shì)比較紊亂,谷氨酰胺含量在血液和腦組織樣品中以上升為主。以上結(jié)果說明在CUMS抑郁模型動(dòng)物體內(nèi)谷氨酸-谷氨酰胺代謝紊亂,推測(cè)可能與慢性應(yīng)激刺激導(dǎo)致動(dòng)物大腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷有關(guān)[23]。N-乙酰天冬氨酸在神經(jīng)細(xì)胞線粒體中合成,是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)中濃度第二高的高分子,其前體N-乙酰天冬氨酰谷氨酸可以抑制谷氨酸的釋放[36],并且腦內(nèi)過低的N-乙酰天冬氨酸含量意味著神經(jīng)元受到損傷[38]。本文發(fā)現(xiàn)N-乙酰天冬氨酸在CUMS 動(dòng)物腦內(nèi)含量變化有升有降,意味著其腦內(nèi)N-乙酰天冬氨酸代謝紊亂。甘氨酸不僅是一種抑制性的神經(jīng)遞質(zhì),對(duì)于神經(jīng)突觸的重塑性也十分重要。甘氨酸含量在CUMS 抑郁模型動(dòng)物血液樣品中以上升為主,甘氨酸過量積累也可能與抑郁癥的病理生理有關(guān)[26,31,37],并且腦組織中甘氨酸減少可能意味著抑郁動(dòng)物腦內(nèi)神經(jīng)過度興奮。以上總結(jié)說明CUMS 處理過程會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物體內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)代謝發(fā)生紊亂,并且可能出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)細(xì)胞損傷。

    苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸均屬于芳香族氨基酸[33]。色氨酸是合成5-羥色胺的前體[23,25],而5-羥色胺水平下降是抑郁癥一大顯著特征[54]。CUMS 抑郁模型動(dòng)物血液和尿液樣品中色氨酸含量主要以降低為主,意味著5-羥色胺合成可能也會(huì)降低,推測(cè)CUMS 處理過程使抑郁癥模型動(dòng)物體內(nèi)色氨酸-5-羥色胺代謝出現(xiàn)障礙。酪氨酸是一種必需氨基酸,是合成多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素等兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的前體[8]。苯丙氨酸可以經(jīng)過苯丙氨酸羥化酶的作用合成酪氨酸[24],并且苯丙氨酸與色氨酸具有競(jìng)爭(zhēng)性[59]。CUMS 模型動(dòng)物血液和尿液中苯丙氨酸含量變化紊亂,而血樣中酪氨酸含量呈下降趨勢(shì),推測(cè)苯丙氨酸羥化酶的活性可能降低,進(jìn)而導(dǎo)致酪氨酸含量下降及苯丙氨酸代謝紊亂。這表明CUMS 處理造成動(dòng)物抑郁癥狀可能與色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸等氨基酸代謝途徑紊亂有關(guān)。

    表3 CUMS抑郁癥模型的生物標(biāo)志物匯總Table 3.Summary of biomarkers in CUMS depression animal models

    Figure 3.Pathway Analysis results of high-frequency consensus markers in CUMS depression model animals.圖3 CUMS抑郁癥模型動(dòng)物共有高頻標(biāo)志物Pathway Analysis分析結(jié)果

    表4 CUMS抑郁癥模型動(dòng)物體內(nèi)代謝通路分析的結(jié)果總結(jié)Table 4.Summary of metabolic pathways in CUMS depression model animals

    CUMS動(dòng)物血液樣品中葡萄糖的變化比較紊亂,但是其含量以上升為主。葡萄糖是哺乳動(dòng)物主要的供能物質(zhì),葡萄糖紊亂標(biāo)志著機(jī)體能量代謝受到影響。葡萄糖穩(wěn)態(tài)與體內(nèi)多種生理活動(dòng)息息相關(guān)。大鼠長(zhǎng)期處于應(yīng)激刺激下會(huì)造成HPA 軸持續(xù)性興奮,進(jìn)而導(dǎo)致皮質(zhì)酮過度分泌[60],皮質(zhì)酮可以調(diào)節(jié)糖代謝,使糖原、脂類、蛋白等物質(zhì)更多地轉(zhuǎn)化成葡萄糖,提高血糖濃度[28]。因此,推測(cè)CUMS 動(dòng)物血液樣品中葡萄糖的升高可能是由于其長(zhǎng)期處于應(yīng)激刺激下導(dǎo)致HPA 軸過度興奮引起的,說明CUMS 過程誘發(fā)模型動(dòng)物出現(xiàn)抑郁癥狀很可能是HPA軸過度興奮引起的。

    CUMS動(dòng)物血液樣品中乳酸上升,說明抑郁模型動(dòng)物體內(nèi)糖酵解途徑增強(qiáng),造成乳酸堆積。腦組織的能量供給是由糖酵解過程提供的,在CUMS 動(dòng)物腦組織中乳酸的含量降低,可能是腦供能不足的表現(xiàn)。肌酸-磷酸肌酸系統(tǒng)對(duì)細(xì)胞能量轉(zhuǎn)運(yùn)至關(guān)重要,并且是腦內(nèi)的重要供能物質(zhì)[30,33],在抑郁大鼠血液樣品中檢測(cè)到肌酸水平以降低為主,腦內(nèi)含量變化紊亂,說明CUMS 抑郁模型動(dòng)物腦部能量供應(yīng)受到影響。檸檬酸是三羧酸循環(huán)中的中間產(chǎn)物,影響機(jī)體的能量代謝和糖酵解過程[53-54],其含量變化在CUMS抑郁動(dòng)物血液樣品中表現(xiàn)比較紊亂,而在尿液樣品以下降為主,結(jié)合血液樣品中葡萄糖的含量變化,說明CUMS 處理過程會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物體內(nèi)三羧酸循環(huán)反應(yīng)紊亂。丙氨酸和甘氨酸可以與丙酮酸可以相互轉(zhuǎn)化,并生成乙酰輔酶A 進(jìn)入到三羧酸循環(huán)中參與能量代謝[17,31]??偨Y(jié)發(fā)現(xiàn),在CUMS動(dòng)物血液樣品中丙酮酸水平都呈現(xiàn)下降趨勢(shì),甘氨酸含量以上升為主,而丙氨酸含量升降參半,沒有明顯規(guī)律,同樣說明其體內(nèi)能量代謝紊亂。因此,綜合CUMS 抑郁模型動(dòng)物體內(nèi)乳酸、肌酸、甘氨酸、檸檬酸、甘氨酸、丙氨酸、丙酮酸及葡萄糖的含量變化,推測(cè)CUMS 處理過程會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物體內(nèi)能量代謝紊亂,出現(xiàn)供能不足,這與抑郁癥動(dòng)物運(yùn)動(dòng)能力下降,活動(dòng)減少的癥狀相符合。

    膽堿的代謝產(chǎn)物包括甲胺、二甲胺、三甲胺等單胺類物質(zhì);氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)是三甲胺經(jīng)過腸道微生物調(diào)節(jié)的代謝產(chǎn)物[32,40-41]。CUMS 動(dòng)物血液樣品中TMAO 都呈現(xiàn)下降趨勢(shì),說明CUMS 抑郁模型動(dòng)物體內(nèi)腸道菌群紊亂,其調(diào)節(jié)功能受到影響,這可能與抑郁癥動(dòng)物食欲減退密切相關(guān)。

    與抑郁癥患者相似,CUMS 動(dòng)物體內(nèi)亮氨酸、異亮氨酸及纈氨酸相關(guān)代謝也受到影響。在血液樣品中異亮氨酸和纈氨酸變化紊亂,亮氨酸以降低為主,而在腦組織中三者皆出現(xiàn)下降趨勢(shì)。這說明CUMS動(dòng)物體內(nèi)支鏈氨基酸代謝比較紊亂,也出現(xiàn)了單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成不足、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及能量代謝紊亂的現(xiàn)象。

    對(duì)上述標(biāo)志物及其涉及的代謝途徑和生物學(xué)功能進(jìn)行代謝網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建,結(jié)果如圖4 所示。通過上述分析得知,動(dòng)物經(jīng)過CUMS 處理可能會(huì)引起神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂,包括5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素合成減少以及甘氨酸合成增加;慢性應(yīng)激刺激導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷和HPA 軸持續(xù)興奮(皮質(zhì)酮過度分泌);能量代謝紊亂,包括糖酵解上調(diào)(乳酸堆積)、三羧酸循環(huán)紊亂等。由此推測(cè)CUMS 處理造成模型動(dòng)物出現(xiàn)抑郁癥狀可能是由于上述通路受到影響造成的。

    Figure 4.The metabolic network in CUMS depression model animals.Red solid circle:biomarker content rises in the sample;green solid circle:biomarker content decreases in the sample;red hollow circle:biomarker content presumably rises in the body;green hollow circle:biomarker content presumably decreases in the body;gray solid circle:biomarker content varies in the sample.TCA:tricarboxylic acid cycle;HPA:hypothalamic-pituitary-adrenal axis;TMAO:trimethylamine oxide;brain:hippocampus or other brain tissues;blood:serum or plasma samples.圖4 CUMS抑郁癥模型動(dòng)物體內(nèi)代謝網(wǎng)絡(luò)圖

    4 抑郁癥動(dòng)物模型與抑郁癥患者發(fā)病機(jī)理的對(duì)比分析

    抑郁癥患者和CUMS 抑郁模型動(dòng)物生物樣品中出現(xiàn)的共有標(biāo)志物包括谷氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、谷氨酰胺、丙酮酸、乳酸、檸檬酸、葡萄糖、甘氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和丙氨酸,見圖5A。其中乳酸在抑郁癥患者和抑郁癥模型動(dòng)物血液樣品中的含量都以上升趨勢(shì)為主,酪氨酸和丙酮酸在血液樣品中以下降趨勢(shì)為主;但尿液中檸檬酸含量,以及血液中甘氨酸、葡萄糖等含量的主要變化趨勢(shì)則相反。這些標(biāo)志物變化趨勢(shì)的不同也可能是由于研究對(duì)象、個(gè)體差異、檢測(cè)方法等因素造成的。以上結(jié)果說明CUMS 造模方法對(duì)動(dòng)物體內(nèi)整體代謝的影響與抑郁癥患者具有很大的相似性,但是個(gè)別標(biāo)志物及其在機(jī)體內(nèi)的變化趨勢(shì)可能會(huì)有一定差異,提示采用動(dòng)物模型研究抑郁癥時(shí),與抑郁癥患者一致的指標(biāo)可能是潛在的研究靶點(diǎn)。

    通過對(duì)兩者總結(jié)的標(biāo)志物在MetaboAnalyst 4.0進(jìn)行Pathway Analysis 功能分析可知,CUMS 模型動(dòng)物和抑郁癥患者體內(nèi)主要受到影響的共同代謝通路包括:苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成;D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代謝;淀粉和蔗糖代謝;苯丙氨酸代謝;丙氨酸、天門冬氨酸和谷氨酸代謝;甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸代謝,見圖5B。這些結(jié)果表明,模型動(dòng)物體內(nèi)受到CUMS 處理影響的代謝通路與抑郁癥患者體內(nèi)受影響的代謝通路具有極高的相似性,即CUMS 造模方法在一定程度上可以模擬抑郁癥患者體內(nèi)的代謝特征。

    Figure 5.Venn diagrams of biomarkers(A)and metabolic pathways(B)in CUMS depression model animals and depressed patients.圖5 抑郁癥模型動(dòng)物與抑郁癥患者標(biāo)志物及代謝通路的Venn圖

    5 結(jié)論

    在抑郁癥患者中發(fā)現(xiàn),特定生物樣品中含量變化具有規(guī)律性的生物標(biāo)志物包括:血液中含量上升的谷氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和N-乙酰糖蛋白,含量下降酪氨酸和5-羥色胺;尿液中含量上升的丙氨酸和檸檬酸,含量下降的苯丙氨酸等。這些生物標(biāo)志物具有作為抑郁癥診斷標(biāo)志物的潛力。通過對(duì)抑郁癥模型和抑郁癥患者的生物標(biāo)志物及其涉及的代謝通路整理分析發(fā)現(xiàn),抑郁癥的發(fā)病機(jī)制主要包括能量代謝異常、HPA 軸過度興奮、神經(jīng)細(xì)胞損傷、氨基酸代謝、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常及神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)障礙、氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)等。總結(jié)發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者與CUMS 模型受到影響的生物標(biāo)志物和代謝通路十分相似,說明CUMS 造模過程可以在一定程度上模擬抑郁癥患者體內(nèi)的代謝特征,即CUMS 造模方法具有合理性。

    6 展望

    本文通過對(duì)近年來關(guān)于抑郁癥模型動(dòng)物和抑郁癥患者生物樣品的代謝組學(xué)研究進(jìn)行整理分析,總結(jié)了具有抑郁癥診斷潛力的標(biāo)志物、抑郁癥可能的發(fā)病機(jī)制等內(nèi)容,但是由于可參考文獻(xiàn)數(shù)量有限,一些標(biāo)志物和代謝通路的規(guī)律性總結(jié)會(huì)有一定的局限性,相信隨著相關(guān)研究的增多,這些研究成果一定會(huì)給抑郁癥的診斷、發(fā)病機(jī)制和治療提供極大的幫助。

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