痰熱清注射液與抗生素聯(lián)合用藥概況研究*

王 亮 楊佩雯 何玉瓊 張 鳳 陳萬(wàn)生，△

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海 201203；3.第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院，上海 200003）

痰熱清注射液是由金銀花、黃芩、山羊角、熊膽粉、連翹單獨(dú)提取混合而成的中藥注射液，具有清熱、化痰、解毒的功效，該藥臨床用量較大，適用于早期肺炎、急性支氣管炎、慢性急性加重、上呼吸道感染等中醫(yī)痰熱阻肺證［1-3］。在治療感染類疾病中抗生素發(fā)揮重要的作用，但是由于抗生素的濫用提高細(xì)菌的耐藥性［4-5］。因此，本文對(duì)痰熱清注射液與抗生素聯(lián)合用藥的文獻(xiàn)進(jìn)行二次分析及提煉，形成系統(tǒng)的評(píng)價(jià)結(jié)果，為痰熱清注射液和抗生素的合理使用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 以“痰熱清注射液”“抗生素”“聯(lián)”和“合”為關(guān)鍵詞檢索2003年1月至2019年12月期間收錄于中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)術(shù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中痰熱清注射液聯(lián)合抗生素用藥的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)選擇 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：有關(guān)痰熱清注射液與各類抗生素聯(lián)合用藥的中文文獻(xiàn)。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：排除存在2種及以上抗生素聯(lián)合使用等混雜因素研究，涉及與未知抗生素聯(lián)用的研究，重復(fù)發(fā)表研究，中藥組方配伍研究等文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)處理 建立痰熱清注射液與抗生素文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。提取納入研究的痰熱清注射液聯(lián)合抗生素的名稱、臨床應(yīng)用、用藥效果、痰熱清注射液使用劑量和不良反應(yīng)的信息。

2 結(jié)果

2.1 納入研究情況

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 痰熱清注射液與抗生素聯(lián)用一般情況 通過(guò)對(duì)這511篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析，由于對(duì)照組使用藥物情況復(fù)雜且劑量不統(tǒng)一，因此就不詳述對(duì)照組的用藥情況，僅對(duì)痰熱清注射液與抗生素治療組與對(duì)照組的總體效果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)所有文獻(xiàn)報(bào)道痰熱清注射液與抗生素聯(lián)合用藥的效果均優(yōu)于對(duì)照組。對(duì)涉及的抗生素進(jìn)行分類，頭孢菌素類抗生素占比最高，其次為大環(huán)內(nèi)酯類，詳見(jiàn)表1。痰熱清注射液與阿奇霉素的聯(lián)合用藥報(bào)道最多，為186篇文獻(xiàn)，占總文獻(xiàn)的36.40%，共9 313名患者，主要應(yīng)用于小兒支原體肺炎、小兒肺炎支原體肺炎和小兒肺炎等。其次是頭孢呋辛，涉及82篇文獻(xiàn)和4 075例患者，主要應(yīng)用于老年肺氣腫并發(fā)感染等。另外，常用抗生素還包括頭孢哌酮巴舒坦、頭孢曲松、頭孢他啶和頭孢替唑等。詳見(jiàn)表2。

表1 聯(lián)用抗生素分類概況

表2 聯(lián)用抗生素臨床應(yīng)用概況

續(xù)表2

2.3 治療對(duì)象 對(duì)511篇文獻(xiàn)涉及的治療對(duì)象進(jìn)行分析，有44.03%的文獻(xiàn)對(duì)兒童患者進(jìn)行了報(bào)道，并且兒童患者例次占比最高。部分文獻(xiàn)尚未對(duì)患者的年齡進(jìn)行明確的分類，因此將此部分患者歸類為成年。詳見(jiàn)表3。為區(qū)別對(duì)待發(fā)育尚未完善的小兒患者，因此單獨(dú)列出小兒臨床應(yīng)用狀況。對(duì)于小兒患者，主要聯(lián)合阿奇霉素、頭孢呋辛和頭孢曲松，治療小兒支原體肺炎、肺炎等疾病，詳見(jiàn)表4。對(duì)于成人患者及老年患者，主要聯(lián)合頭孢呋辛、頭孢哌酮巴舒坦、頭孢曲松和阿奇霉素，治療老年肺氣腫并發(fā)感染、急性肺炎和支原體肺炎等，詳見(jiàn)表5。

表3 臨床治療患者概況

2.4 痰熱清注射素臨床應(yīng)用劑量 在痰熱清注射液與抗生素聯(lián)合用藥的文獻(xiàn)中，有406篇文獻(xiàn)記錄痰熱清的用藥劑量符合說(shuō)明書(shū)規(guī)定，涉及患者19 491例次，占比78.41%，有105篇文獻(xiàn)記錄痰熱清注射液使用劑量不符合說(shuō)明書(shū)規(guī)定，涉及患者5 366例次，占比21.59%，見(jiàn)表6。

表4 小兒臨床概況

表5 成人及老人臨床概況

表6 痰熱清劑量使用概況

2.5 不良反應(yīng) 511篇文獻(xiàn)中說(shuō)明不良反應(yīng)例次的文獻(xiàn)共284篇，共統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)例次671例，痰熱清聯(lián)用抗生素平均不良反應(yīng)發(fā)生率為4.93%，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)記錄。其中，關(guān)于阿奇霉素的報(bào)道最多，共102篇，涉及病例4 964例，其中有405名患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.16%，詳見(jiàn)表7。對(duì)有記錄不良反應(yīng)的文獻(xiàn)進(jìn)行再次篩選，在671例發(fā)生不良反應(yīng)的病例中，有623例患者的癥狀被記錄，根據(jù)此癥狀記錄歸納出各抗生素不良反應(yīng)累及的器官或系統(tǒng)。痰熱清注射液與抗生素聯(lián)用主要累及消化系統(tǒng)、皮膚及其附件和中樞及外周系統(tǒng)，詳見(jiàn)表8。

3 討論

3.1 抗生素濫用現(xiàn)狀 目前抗生素濫用現(xiàn)狀存在以下幾個(gè)問(wèn)題：無(wú)指證濫用、預(yù)防性應(yīng)用、劑量和療程不合理、不合理配伍和不考慮小兒生理特點(diǎn)給藥［6］。研究表明，因藥物不良反應(yīng)而到急診就診的患者中，有近31例是由抗生素所致；大多數(shù)抗生素的引起的不良反應(yīng)是過(guò)敏反應(yīng)［7］。因此，臨床應(yīng)用抗生素時(shí)，應(yīng)該綜合抗生素特征，患者特征等信息，合理用藥，規(guī)范治療標(biāo)準(zhǔn)，減少抗生素濫用現(xiàn)象。

由表1可知，頭孢菌素類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與痰熱清聯(lián)用最多。頭孢菌素類抗生素為廣譜抗生素，抗菌譜較青霉素G廣，對(duì)金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎雙球菌、白喉?xiàng)U菌、肺炎桿菌、變形桿菌和流感桿菌等有效。臨床上主要用于耐藥金葡菌及一些革蘭氏陰性桿菌引起的嚴(yán)重感染，如肺部感染、尿路感染、敗血癥、腦膜炎及心內(nèi)膜炎等。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用于細(xì)菌核糖體50S亞基，抑制蛋白質(zhì)合成。通常為速效抑菌劑，高濃度時(shí)對(duì)敏感菌為殺菌劑。對(duì)大多數(shù)G+菌、部分G-菌及一些非典型病原體，如軍團(tuán)菌、螺旋體、肺炎支原體、衣原體、立克次體、弓形蟲(chóng)、非典型分枝桿菌感染也有良效。作為第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的阿奇霉素為此次研究中報(bào)道次數(shù)最多的抗生素，占比高達(dá)36.20%。然而，細(xì)菌對(duì)這類藥物的耐藥性已不斷增強(qiáng)。有關(guān)阿奇霉素與痰熱清注射液聯(lián)用的185篇文獻(xiàn)均報(bào)道了，聯(lián)合用藥效果比傳統(tǒng)治療方案或單用阿奇霉素方案優(yōu)。因此，阿奇霉素聯(lián)合痰熱清注射液能提高療效，為降低細(xì)菌耐藥性提供新的思路。

3.2 痰熱清注射液與細(xì)菌耐藥性 目前，痰熱清注射液聯(lián)用抗生素減緩細(xì)菌耐藥性的機(jī)制尚未明確。Lai RM等［8］基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)揭示了丹紅注射液通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)和多途徑改善阿司匹林耐藥作用，其中包括凝血過(guò)程、炎癥反應(yīng)和代謝。另外，Liu W等［9］對(duì)痰熱清注射液用于氣道黏液高分泌進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，找到了相關(guān)的活性物質(zhì)和治療靶點(diǎn)。因此，可根據(jù)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究痰熱清注射液與抗生素聯(lián)合用藥的作用機(jī)制，進(jìn)一步揭示痰熱清注射液減緩細(xì)菌耐藥性的原理。

表7 不良反應(yīng)發(fā)生概況

3.3 中藥注射液用藥原則及注意事項(xiàng) 包括痰熱清注射液在內(nèi)的中藥注射液應(yīng)該嚴(yán)格遵守臨床使用基本原則，例如嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，合理選擇給藥途徑，嚴(yán)格掌握用法用量及療程和詢問(wèn)過(guò)敏史等［10］。1）不符合說(shuō)明書(shū)規(guī)定用藥。本次研究表明，痰熱清注射液使用劑量不符合說(shuō)明書(shū)規(guī)定的報(bào)道占比20.55%，其中存在超劑量使用的情況。超劑量使用中藥注射劑違背《中藥注射劑臨床使用基本原則》。不按照藥品說(shuō)明書(shū)超劑量使用中藥注射劑，既造成浪費(fèi)又易引發(fā)藥品不良反應(yīng)與醫(yī)療糾紛［11］。對(duì)此，應(yīng)該引起極大的重視。另外，有研究證明痰熱清注射液具有抗炎作用，對(duì)氣道炎癥有劑量依賴性的抑制作用［12］。因此，嚴(yán)格遵守說(shuō)明書(shū)使用痰熱清注射液對(duì)臨床治療效果有重要意義。為了更好地指導(dǎo)痰熱清注射液與抗生素聯(lián)合用藥，應(yīng)積極探究其協(xié)同作用的機(jī)理。Yang W等［13］首次在體外證實(shí)了痰熱清與萬(wàn)古霉素或利奈唑胺對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的協(xié)同作用，并揭示了二者的最佳聯(lián)合劑量，為聯(lián)合治療MRSA提供了合理依據(jù)，也為探究其他抗生素與痰熱清注射液聯(lián)合用藥機(jī)理提供借鑒經(jīng)驗(yàn)。2）兒童患者。在收集的511篇有關(guān)痰熱清注射液與抗生素聯(lián)合用藥的文獻(xiàn)中，有44左右的報(bào)道關(guān)注了兒童患者這一群體。由于小兒的機(jī)體和器官功能等各方面均處于不斷發(fā)育時(shí)期，新陳代謝旺盛，肝腎功能發(fā)育不全，應(yīng)謹(jǐn)慎使用抗生素［14］。Li XX等［15］對(duì)真實(shí)世界中兒童應(yīng)用痰熱清注射液的安全性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)于小兒患者群體，痰熱清注射液不良反應(yīng)發(fā)生率低，多表現(xiàn)為皮膚及其附件損害。并且該報(bào)道提示：對(duì)高危人群進(jìn)行分層，進(jìn)一步規(guī)范臨床使用，可提高痰熱清注射液的用藥安全性。

表8 不良反應(yīng)累及器官及系統(tǒng)