飲食與腫瘤關(guān)系的研究進展

何紅宇，趙武杰，賈漪濤(通信作者*)

(1.華北理工大學研究生院，河北 唐山 063000；2.河北省人民醫(yī)院腫瘤三科，河北 石家莊 050000)

0 引言

腫瘤是目前全球面臨的一個公共衛(wèi)生問題。導致腫瘤發(fā)生的高危因素包括遺傳因素、環(huán)境污染、病毒感染和飲食習慣等。其中，飲食習慣和人類的生活息息相關(guān)，是與癌癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)的重要因素。很多不良的飲食行為可以增加腫瘤的發(fā)病風險。例如，加工肉類和紅肉會促進胃癌的發(fā)生[1]；高脂肪低纖維的飲食會使結(jié)直腸癌的發(fā)病率升高[2,3]。所以，優(yōu)化膳食模式可以降低腫瘤的發(fā)病率和死亡率，同時使治療費用大大減少[4]。

最近的研究證實，僅在2017年因飲食問題造成的腫瘤死亡人數(shù)就有91.3萬人，在世界人口排名前20的國家中，中國因飲食導致的腫瘤死亡率位居第一，原因可能是中國居民的鈉攝入量高，而堅果、種子和全谷物等健康的食物攝入量低[5]。本文就鈉、全谷物、堅果和種子與腫瘤的關(guān)系及相關(guān)研究進展做一綜述。

1 鈉與腫瘤

中國成年居民的食鹽攝入量一般在10g/d以上，超出《中國膳食指南(2016)》規(guī)定6g/d以下的標準，并且超過世界衛(wèi)生組織規(guī)定的2倍[6-9]?，F(xiàn)已明確，飲食中攝入大量的鈉會增加腎細胞癌和胃癌的發(fā)病風險。

1.1 膳食鈉與腎細胞癌

臨床研究證實，鈉攝入量的增加是腎細胞癌發(fā)病的獨立危險因素[10]。已有研究提示，高鈉攝入可能通過激活RAAS來促進腎細胞癌的發(fā)生[11]。另有資料提示，長期攝入大劑量的鈉會直接造成腎臟結(jié)構(gòu)和功能的損害，包括腎小球體積增大或腎小球硬化、腎間質(zhì)炎癥及腎血管舒張功能減弱，這種長時間的作用可能是腎細胞癌發(fā)生的病因[12]。

離子通道和轉(zhuǎn)運體等統(tǒng)稱為離子轉(zhuǎn)運機制(ion-transport mechanisms，ITM)，它們可以調(diào)節(jié)腎小管中水和電解質(zhì)的重吸收過程，近年來該機制被認為參與了腎細胞癌的發(fā)生[13]。研究表明，啟動子的甲基化可致腎細胞癌的抑癌基因失活[14]。Deckers等分析了453例腎細胞癌患者鈉攝入量，發(fā)現(xiàn)在高鈉飲食造成腎細胞癌發(fā)生的組別中，ITM基因的啟動子甲基化水平越高，腎細胞癌發(fā)病風險越高，說明高鈉飲食可能是通過造成ITM基因的甲基化從而促進腎細胞癌發(fā)病[15]。

1.2 膳食鈉與胃癌

高鈉飲食也是胃癌的獨立危險因素[16]。調(diào)查顯示，偏愛咸味食物的人群比食用正常咸味食物的人群患胃癌的幾率高出30%[17]。偏好咸味食物并且幽門螺桿菌陽性的患者比陰性的患者患胃癌的可能性更高，證明高鈉攝入量和幽門螺桿菌感染對于提高胃癌的發(fā)生率具有協(xié)同作用[18]。動物實驗證明，高鈉攝入引起胃癌發(fā)生的機制可能是直接損傷胃黏膜，導致萎縮性胃炎和胃小凹上皮增生，增加胃黏膜上皮細胞突變的可能性，并且促進幽門螺桿菌在胃黏膜定植[19]。

2 全谷物與腫瘤

全谷物(whole grain，WG)富含膳食纖維、酚類化合物、植物激素、抗氧化物，具有防癌作用。研究表明，WG可以降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風險[20]。WG在腸道被分解后的產(chǎn)物，包括膳食纖維、短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)均具有抗癌作用。

2.1 全谷物代謝產(chǎn)物膳食纖維與結(jié)直腸癌

WG是膳食纖維的主要來源，可以降低結(jié)直腸癌的發(fā)生風險。一方面，WG代謝產(chǎn)物膳食纖維可以縮短糞便在腸道的停留時間，從而減少致癌物質(zhì)與結(jié)腸上皮細胞相互作用的時間[21]。另一方面，膳食纖維進入腸道后，可被腸道菌群分解為丁酸，丁酸是短鏈脂肪酸的一種。

2.2 全谷物代謝產(chǎn)物丁酸與結(jié)直腸癌

最近的研究表明，全谷物代謝產(chǎn)物SCFAs尤其是丁酸在抑制結(jié)直腸癌發(fā)生中發(fā)揮了重要作用[22]。動物實驗表明，丁酸通過下調(diào)致癌基因(如Ang4、Mmp7、Pla2g2a、Eef1a1和Sparc)和抑制腫瘤相關(guān)通路(MAPK通路、Wnt通路、胰島素通路和VEGF通路)從而降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風險[23]。丁酸還可以作為抗炎因子抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生。由于腫瘤細胞和免疫細胞利用丁酸減少，丁酸在細胞中積累，通過抑制組蛋白去乙?；?，進而下調(diào)促炎因子，最終抑制腫瘤細胞增殖和促進腫瘤細胞凋亡[24]。此外，丁酸還可以通過調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌腫瘤細胞的代謝過程從而抑制結(jié)直腸癌的發(fā)展。Qingran 等人運用蛋白組學的方法，確定了丁酸的受體是丙酮酸激酶M2亞型(pyruvate kinase M2，PKM2)，丁酸通過激活PKM2，重新編程結(jié)直腸癌細胞的代謝過程，表現(xiàn)為腫瘤細胞的Warburg效應(yīng)受到抑制，最終抑制結(jié)直腸癌細胞系的增殖[25]。在治療結(jié)直腸癌方面，丁酸可提高伊利替康的臨床療效并且降低其化學毒性[26]。

3 堅果與腫瘤

多項臨床研究提示，堅果攝入量的增加可以使多種腫瘤的發(fā)病風險、復發(fā)率和死亡率降低。所以，堅果對于抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展具有重要作用，目前已有許多研究分析了堅果的成分與腫瘤的關(guān)系。

3.1 堅果的成分漆樹酸與腫瘤

炎癥和氧化應(yīng)激參與了癌癥的發(fā)展過程，而堅果中的主要成分(如類胡蘿卜素和維生素E)具有抗氧化作用，這可能是堅果抗癌的機制之一。腰果是堅果的一種，其主要成分漆樹酸可以抑制炎癥反應(yīng)和促進腫瘤細胞凋亡。體外實驗證明，在腫瘤細胞培養(yǎng)基中加入漆樹酸后，腫瘤壞死因子和順鉑誘導的細胞凋亡作用增強，同時NF-κB的激活受到抑制，證明漆樹酸具有抗癌作用[27]。

3.2 堅果的成分鞣花酸與腫瘤

鞣花酸是堅果中的另一個主要成分，其可以抗血管形成，可能有助于預防和治療癌癥。血管形成在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用。體外實驗表明，堅果的成分鞣花酸可以抑制VEGFR-2和PDGFR的活性，從而發(fā)揮抗血管生成的作用，進而抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移[28]。

3.3 堅果的成分硒元素與腫瘤

研究表明，堅果富含大量的硒元素，較高的硒攝入量可降低結(jié)腸腺癌患者的復發(fā)風險。人們發(fā)現(xiàn)通過食用堅果補充硒元素可以預防結(jié)直腸癌的發(fā)生。一項臨床研究結(jié)果提示，52-75歲之間的老年人食用堅果后(相當于補充硒48μg/d)，其體內(nèi)的硒含量升高，并且硒可以阻滯與結(jié)直腸癌發(fā)生相關(guān)的WNT信號通路，下調(diào)與腫瘤發(fā)生相關(guān)的NF-κB mRNA和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶mRNA的表達，從而降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風險[29]。Estruch 等建議，單獨研究一種堅果有利于調(diào)查其最佳用量和最有效的堅果種類，這對于防治腫瘤具有重要的意義[30]。

4 種子與腫瘤

多項研究發(fā)現(xiàn)，種子對于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展具有重要作用。這些種子通過各種機制發(fā)揮了抑制腫瘤的作用，為癌癥的預防和治療提供了一種新的思路。

4.1 芝麻與腫瘤

從芝麻中提取的芝麻酚屬于酚類化合物，可以發(fā)揮抗癌功能。芝麻酚具有抗氧化和清除自由基的特性，這對減少患者放射治療相關(guān)的副作用具有重要意義。芝麻酚具有極強的自由基清除能力，可防止輻射導致的DNA斷裂[31]。另一方面，芝麻酚也可以減弱化療藥物的毒性。一項體外實驗表明，在阿霉素造成H9C2心肌細胞的DNA斷裂前30min，給予芝麻酚可以減少DNA損壞，降低活性氧水平，同時升高抗氧化酶(如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶等)水平[32]。這說明芝麻酚可以通過抗氧化作用減弱阿霉素的心臟毒性，調(diào)節(jié)阿霉素導致的氧化應(yīng)激紊亂。

4.2 其他種子與腫瘤

通常酚類化合物被認為具有抗氧化作用，而樹莓種子含有豐富的酚類化合物，說明其具有很強抗氧化作用。Simonovic 等將肺癌細胞系與樹莓種子提取物共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)自由基水平下降且腫瘤細胞的生長受到了抑制，同時正常肺細胞的功能不受影響[33]。某些夾竹桃科植物的成分具有抗癌作用，例如目前臨床上應(yīng)用的長春花提取物長春堿和長春新堿。近期研究表明，夾竹桃科植物沙漠玫瑰的種子提取物與乳腺癌細胞共培養(yǎng)后，可促進癌細胞的凋亡，原因可能是沙漠玫瑰的種子富含具有抗癌作用的強心糖苷[34]。目前關(guān)于植物種子研究日益增加，其抗癌作用可能成為預防和治療治療腫瘤的新方向。

5 小結(jié)和展望

中國居民的膳食結(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)生改變，國民的膳食鈉攝入量高而WG、堅果和種子攝入量低，這與我國腫瘤發(fā)病率和死亡率高聯(lián)系很大。目前研究表明，高鈉飲食可以增加腎細胞癌和胃癌的發(fā)生率，WG、堅果和種子作為健康食品也可以抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，甚至起到治療的作用。植物性成分具有安全性高、副作用低的優(yōu)點，未來人們可以將研究重點放在食物起抗癌作用的主要成分或成分之間的相互作用及機制上。這對于降低腫瘤的發(fā)病率和死亡率及癌癥的輔助治療具有重要意義。