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    FGF21在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進展

    2021-01-06 07:16:23李勇陳樹春孫正文王昊楊貴彬
    世界最新醫(yī)學信息文摘 2021年41期
    關(guān)鍵詞:磷酸化中風細胞因子

    李勇,陳樹春,孫正文,王昊,楊貴彬

    (1.華北理工大學研究生院,河北 唐山 063000;2.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,河北 石家莊 050000)

    0 引言

    人類成纖維細胞生長因子(FGF)超家族由22個結(jié)構(gòu)相關(guān)的信號分子組成,可分為旁分泌型FGFs(包括FGF1~10、FGF16~18、FGF20/22)、內(nèi)分泌型 FGFs(包括 FGF15/19/21/23)和胞內(nèi)型FGFs(包括FGF11~14)[1]。根據(jù)序列同源性和系統(tǒng)發(fā)育,F(xiàn)GF21屬于內(nèi)分泌型FGFs,其分離的cDNA編碼的蛋白質(zhì)包含209個氨基酸,分子量約為22.3 kDa,每個氨基酸序列在哺乳動物中高度保守[2]。FGF21主要表達于肝臟,肝外組織如白色和棕色脂肪組織、胸腺、胰腺細胞、骨骼肌、心臟內(nèi)皮細胞、下丘腦也有表達。旁分泌型和內(nèi)分泌型FGFs家族的不同成員可以與不同的FGF受體(FGFR)結(jié)合,從而發(fā)揮調(diào)節(jié)多種代謝的作用。旁分泌型的FGFs與FGFR結(jié)合,需要肝素或硫酸肝素的參與。FGF21由于缺乏與肝素相關(guān)的特異性結(jié)合位點,主要通過內(nèi)分泌相關(guān)組織釋放進入血液,而不是自分泌。進一步的研究表明,人類FGF21作用的分子機制是通過輔助受體β-Klotho的C端,與FGFR的N端相結(jié)合,最終形成一個穩(wěn)定的FGF21/β-Klotho/FGFR復合物從而激活下游信號轉(zhuǎn)導通路[3]。近年來,F(xiàn)GF21在抑制神經(jīng)細胞凋亡、改善神經(jīng)功能缺損、促進血管生長、逆轉(zhuǎn)抑郁、抗焦慮等方面的作用得到逐步證實。

    1 FGF21在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

    1.1 FGF21與缺血性中風

    缺血性中風是指由動脈血栓引起的腦血流量減少。全世界每年約有79.5萬人患有缺血性中風,且中風患者的數(shù)量正在逐漸上升[4]。發(fā)生中風時,位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細胞是腦缺血的第一個反應(yīng)者,它們在幾分鐘內(nèi)被激活[5]。隨后,浸潤的免疫細胞,包括單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、自然殺傷細胞,通過破壞血腦屏障和分泌大量的細胞因子促進炎癥的進展[6]。炎癥細胞因子的分泌在腦卒中后的炎癥級聯(lián)反應(yīng)和神經(jīng)元損傷中發(fā)揮獨特的作用。研究發(fā)現(xiàn)中風后24-48小時,炎癥因子包括白介素-6、腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、環(huán)氧合酶-2、單核細胞趨化蛋白-1的水平顯著升高,而經(jīng)rhFGF21治療的小鼠,這些炎癥因子被抑制。Wang等發(fā)現(xiàn),與大腦中動脈閉塞(MCAO)小鼠相比,MCAO+rhFGF21的小鼠,幾乎所有的炎癥細胞因子在中風后立即上調(diào),然而,從24小時開始,特別是在中風后24-48小時,rhFGF21顯著抑制了中風誘發(fā)的細胞因子水平增強。rhFGF21減弱了小膠質(zhì)細胞向M1(一種產(chǎn)生促炎細胞因子的炎癥表型)方向的極化,但對M2(一種抗炎表型)沒有影響。rhFGF21減少免疫細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤和M1巨噬細胞的積累。Wang等還證實rhFGF21顯著降低了小鼠腦梗死的面積,改善了受中風影響的小鼠的神經(jīng)功能缺陷[7]。Zheng等發(fā)現(xiàn),在MCAO延遲3天再通的大鼠模型中,血清FGF21水平升高,且FGF21可通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)組織,半暗區(qū)內(nèi)源性FGF21和磷酸化FGFR1 (pFGFR1)的表達水平升高。然而,使用FGFR1 siRNA敲除FGFR1可消除FGF21的抗凋亡作用,梗死體積增加,小鼠的腦出血率和死亡率也顯著增加。Zheng等進一步證實了FGF21和pFGFR1通過激活PI3K/Caspase-3信號通路來減弱再通后半暗區(qū)神經(jīng)元凋亡,從而起到神經(jīng)保護作用[8]。以上研究表明FGF21在缺血性卒中的治療中發(fā)揮了重要的作用,尤其可以減少腦卒中后的梗死面積、抗凋亡抑制炎癥反應(yīng)改善卒中后的神經(jīng)行為缺陷。

    1.2 FGF21與創(chuàng)傷性腦損傷

    創(chuàng)傷性腦損傷(Traumatic brain injury,TBI)是指由于外力對大腦造成的損傷,破壞了大腦的正常功能,損害了神經(jīng)發(fā)生的多個方面,包括神經(jīng)干細胞的增殖、未成熟神經(jīng)元的存活、樹突的發(fā)育和分枝化,以及海馬神經(jīng)的功能整合,從而導致短期或長期的感覺和運動功能缺失、認知障礙以及精神和記憶損傷,發(fā)病率和死亡率高[9]。TBI的機制十分復雜,主要涉及機械應(yīng)力和多種繼發(fā)過程,包括神經(jīng)血管功能障礙、炎癥、氧化應(yīng)激和凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)FGF21在促進神經(jīng)細胞存活和增強腦外傷后神經(jīng)膠質(zhì)的相互作用中發(fā)揮重要作用。Ahmad Shahror等分別將MSC-FGF21(表達FGF21的間充質(zhì)干細胞)、MSC-mCherry (單純間充質(zhì)干細胞)和vehicle(媒介物)注入TBI小鼠的腦室內(nèi),研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)媒介物治療的TBI小鼠的未成熟的海馬神經(jīng)元的樹突長度和復雜性大大降低,而MSC-FGF21可以增加未成熟海馬神經(jīng)元的樹突的分支數(shù)量和總長度,經(jīng)MSC- mCherry治療可以抑制樹突長度損傷但不增加分支的數(shù)量。在TBI后的慢性階段,MSC-FGF21治療增強了同側(cè)海馬新生神經(jīng)元的神經(jīng)形成和成熟,而MSC-mCherry治療的創(chuàng)傷性腦損傷小鼠比MSC-FGF21治療的創(chuàng)傷性腦損傷小鼠表現(xiàn)出較少的神經(jīng)新生。從而證明,MSCFGF21治療的小鼠的同側(cè)海馬中觀察到的神經(jīng)改善,很可能是由于FGF21水平的提高而非MSC分泌體的活動。他們還通過水迷宮測試證明:MSC-FGF21移植可減輕TBI誘導的空間學習和記憶缺陷[10]。越來越多的證據(jù)表明,血腦屏障破壞引起的腦出血和腦水腫是TBI患者死亡的主要原因[11]。Chen等研究發(fā)現(xiàn)FGF21通過FGF21/FGFR1/ klotho復合物的形成激活PPAR,進一步抑制TNF-α,上調(diào)緊密連接和黏附連接蛋白,從而保護了血腦屏障,改善了TBI小鼠的神經(jīng)功能行為缺陷和腦水腫程度,恢復了腦組織損傷和神經(jīng)元凋亡[12]。綜上所述,這些結(jié)果表明FGF21可能是TBI的一種潛在的治療方法。

    1.3 FGF21與神經(jīng)退行性疾病

    1.3.1 FGF21與阿爾茨海默病

    阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一,主要臨床表現(xiàn)為認知功能受損、學習能力下降和行為能力逐漸下降。阿爾茨海默病有兩個顯著的病理特征,即β淀粉樣蛋白肽(Aβ)異常沉積引起的老年斑和由過度磷酸化的tau蛋白組成的神經(jīng)纖維纏結(jié)[13]。Aβ可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性,最終導致神經(jīng)元死亡,還有神經(jīng)毒性導致tau蛋白過度磷酸化和隨后的聚合,造成了穩(wěn)定的神經(jīng)元微管結(jié)構(gòu)的破壞,損傷軸突的傳輸功能,導致神經(jīng)細胞死亡,認知能力下降。線粒體氧化損傷與AD的發(fā)病機制密切相關(guān),甚至是AD最早的表現(xiàn)之一[14]。研究表明,當氧化應(yīng)激發(fā)生時,ROS的過量產(chǎn)生會對線粒體造成明顯的生物損傷。同時,受損的線粒體會進一步促進氧自由基的形成。兩個因素相輔相成,最終導致突觸減少,細胞凋亡和記憶障礙[15]。既往研究表明,F(xiàn)GF21受體在大腦中也有表達,并且已經(jīng)證實FGF21可以通過簡單擴散通過血腦屏障[16]。Chen等通過向大鼠腹腔內(nèi)注射Aβ25-35(β淀粉樣蛋白肽)和Aβ25-35+FGF21(β淀粉樣蛋白肽和FGF21)發(fā)現(xiàn)Aβ25-35可以誘導細胞凋亡,ROS積累和線粒體形態(tài)異常,而FGF21可以預防這些現(xiàn)象的發(fā)生。經(jīng)FGF21處理后,大鼠的學習記憶能力增強,海馬組織中磷酸化tau蛋白的水平降低,ROS的產(chǎn)生被抑制[17]。有研究發(fā)現(xiàn)MAPKs/HIF-1,以及線粒體氧化損傷通路可能在神經(jīng)元凋亡中發(fā)揮關(guān)鍵作用,已經(jīng)有報道稱,Aβ誘導MAPKs異常激活[18]。MAPKs家族成員主要包括ERK1/2、JNK和p38。PP2A是負調(diào)控MAPK磷酸化的主要磷酸酶之一,它的活性可以被Aβ抑制。Chen等發(fā)現(xiàn)FGF21可以增強PP2A的磷酸化水平,他們進一步研究了PP2A/MAPKs/HIF-1通路,發(fā)現(xiàn)FGF21至少部分通過ERK1/2途徑發(fā)揮其對神經(jīng)元的保護作用[17]。

    1.3.2 FGF21與帕金森病

    帕金森病(PD)是繼阿爾茨海默病之后的第二種常見的神經(jīng)退行性疾病。PD的特征性表現(xiàn)為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失和大腦不同區(qū)域的某些神經(jīng)元胞漿內(nèi)核蛋白的異常沉積[19]。Chen等通過比較MPTP(單純帕金森)小鼠和MPTP+rhFGF21(腦內(nèi)注射rhFGF21)的帕金森小鼠,發(fā)現(xiàn)通過小鼠進行系統(tǒng)的、連續(xù)的腦室內(nèi)注射重組FGF21,可以改善小鼠的運動能力、協(xié)調(diào)能力和探索能力,避免多巴胺能神經(jīng)元的退化,并改善PD模型的神經(jīng)元-突觸核蛋白的病理特征。此外,Chen等還研究了FGF21對MPTP誘導的PD樣病理的保護作用的可能分子機制[20]。SIRT是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的去乙?;?,可以延緩衰老。已有報道稱SIRT1或SIRT1-自噬軸參與了FGF21的多種功能。SIRT1通過LC3和PGC-1發(fā)揮作用,Guo等人研究表明SIRT1的激活通過LC3去乙?;龠M了偶聯(lián)核蛋白的自噬降解,通過SIRT1/PGC-1的配對通路增強人類多巴胺能神經(jīng)元的線粒體功能[21]。Chen等發(fā)現(xiàn)rFGF21可以通過提高SIRT1的蛋白水平,增強偶聯(lián)核蛋白的自噬,并可能通過促進毒性蛋白的清除而發(fā)揮神經(jīng)保護作用[20]。

    1.4 FGF21與抑郁癥

    重度抑郁癥(MDD)是一種情緒障礙,其特征是持續(xù)感到悲傷、失去興趣和無價值感,全球約有3億人受其影響。促炎細胞因子腫瘤壞死因子-a (TNF-a)和白介素-6 (IL-6)在炎癥過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,可誘發(fā)抑郁癥。有研究表明,F(xiàn)GF21具有抗氧化活性、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導的細胞凋亡、抗炎等多種藥理活性。且FGF21與肝素結(jié)合弱,可通過簡單擴散通過血腦屏障,由此推測FGF21可能在情緒調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用[22]。Wang等通過向LPS(脂多糖)誘導的抑郁癥小鼠腹腔內(nèi)注射rhFGF21,發(fā)現(xiàn)rhFGF21可顯著增加抑郁癥小鼠的總行走距離和穿線次數(shù),減少不動時間,從而表明rhFGF21具有潛在的抗抑郁作用[23]。NF-kB信號通路在炎癥反應(yīng)中起重要作用,正常情況下,NF-kB與抑制劑IkB結(jié)合,并以非活躍的狀態(tài)存在于細胞的細胞質(zhì)中。然而,一旦被激活物,如LPS激活,NF-kB被磷酸化成p-NF-kB,然后被釋放并轉(zhuǎn)運到細胞核中,促進炎癥細胞因子的表達[24]。Wang等發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF21通過與FGFR1結(jié)合,可以降低LPS誘導的p-NF-kB/NF-kB比值的升高,降低LPS誘導的核NF-kB的升高水平,提示rhFGF21可以抑制NF-kB的激活和轉(zhuǎn)位進入細胞核[23]。從而表明rhFGF1可能通過介導NF-kB信號通路發(fā)揮抗炎作用,是一種新的抗抑郁藥物候選藥物。

    1.5 FGF21與周圍神經(jīng)損傷

    周圍神經(jīng)損傷(PNI)是臨床上因意外創(chuàng)傷、手術(shù)或炎癥性疾病而引起的常見慢性疾病,可導致運動和感覺功能障礙和不可逆的組織萎縮。一旦周圍神經(jīng)受損,病變部位及其遠端伴有廣泛的缺血和炎癥反應(yīng),導致ROS積累過多,同時,內(nèi)源性抗氧化劑包括超氧化物歧化酶(SOD)、NADH脫氫酶醌1 (NQO1)和血紅素加氧酶1 (HO-1)的水平不足以維持創(chuàng)傷區(qū)抗氧化損傷的需求,最終導致細胞凋亡和死亡[25]。在抗氧化防御系統(tǒng)中,核因子紅系2相關(guān)因子2 (Nrf-2)作為一個調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子,它能從細胞質(zhì)進入細胞核啟動抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄,包括NQO1基因和HO-1基因,從而恢復細胞正常的生理功能。作為調(diào)節(jié)Nrf-2的上游信號之一,細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶,參與調(diào)節(jié)細胞增殖、分化和細胞骨架動力學[26]。利用成纖維細胞生長因子(FGFs)促進周圍神經(jīng)髓鞘化和再生的分子療法已被廣泛應(yīng)用。Lu等通過持續(xù)向坐骨神經(jīng)損傷的小鼠注射FGF21溶液1周,通過行走軌跡分析和馮·弗雷測試,評估4周期間的運動和感覺恢復情況,發(fā)現(xiàn)在治療后的第3周小鼠的運動功能得到改善,在治療后的第1周感覺功能得到改善。修復4周后,他們評估損傷神經(jīng)纖維的組織學改變,發(fā)現(xiàn)FGF21組新生神經(jīng)纖維致密均勻,而PNI組的再生神經(jīng)纖維小且不規(guī)則。雪旺細胞(SCs)是外周神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘鞘細胞,是形成髓鞘和維持髓鞘厚度的重要細胞。Lu等將SCs細胞暴露于H2O2 中4小時,模擬PNI氧化損傷狀態(tài),結(jié)果發(fā)現(xiàn)大量SCs細胞死亡,H2O2組產(chǎn)生的ROS明顯增加。然而,用FGF21預處理SCs細胞可以顯著降低細胞的死亡和ROS的生成。為了探究FGF21促進抗氧化作用、抑制SCs凋亡的機制,Lu等發(fā)現(xiàn)FGF21可以明顯上調(diào)p-ERK/ERK的比率以及Nrf-2、NOQ1和HO-1的表達水平,然而ERK的抑制劑可以逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象[27]。阻斷自噬性細胞死亡也是FGF21在PNI后發(fā)揮神經(jīng)保護和神經(jīng)發(fā)育作用的另一有效途徑[28]。Lu等發(fā)現(xiàn)FGF21可以促進凋亡蛋白Bax下調(diào),抗凋亡蛋白Bcl-2上調(diào),Bax/Bcl-2比值顯著降低,從而阻斷自噬[27]。綜上所述,證明了FGF21可促進PNI后SCs增殖、神經(jīng)再生和功能恢復,可能與通過ERK/Nrf-2信號通路抑制過度氧化應(yīng)激誘導的細胞凋亡和自噬細胞死亡。

    2 小結(jié)

    FGF21在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中發(fā)揮了重要作用。它可以通過抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和抗凋亡等多種機制,從而發(fā)揮改善神經(jīng)功能缺損,保護血腦屏障,治療抑郁,促進神經(jīng)元的軸突和樹突的生長以及抑制髓鞘損傷等多種功能。然而,由于FGF21的生物穩(wěn)定性較差,目前尚不可以廣發(fā)應(yīng)用于臨床。此外,F(xiàn)GF21是否會在糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療和預后中發(fā)揮作用,也需要我們進一步去研究。

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