氣道支架治療技術(shù)在中央氣道阻塞中的應(yīng)用進(jìn)展

王堯 綜述 錢軍，孫云浩 審校

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城第一醫(yī)院鹽城市第一人民醫(yī)院胸心外科，江蘇 鹽城 224000

中央氣道阻塞(central airway obstruction，CAO)指氣管、主干支氣管或中間支氣管變窄，甚至包括葉支氣管[1-2]。良性因素包括氣管插管或氣管切開術(shù)后發(fā)生狹窄、異物吸入以及與肺移植相關(guān)的狹窄和自身免疫疾病等，惡性因素包括氣管腫瘤、原發(fā)性肺癌和轉(zhuǎn)移瘤等[3-4]。CAO治療的方法有氣管鏡、激光治療、亞離子電凝術(shù)、光動(dòng)力治療、氣道支架、外科治療等[5]，其中氣道支架已廣泛應(yīng)用于治療CAO患者。本文主要闡述氣道支架在治療CAO患者中的研究進(jìn)展以及應(yīng)用現(xiàn)狀。

1 硅膠支架

硅膠支架的安全性高，相對(duì)便宜且易于操作，包括非膨脹型和膨脹型。Dumon與Hood支架是全球最常用的氣道支架，有兩種設(shè)計(jì)：直形和“Y”形。硅膠支架常用于良性氣道狹窄的治療中。JEONG等[6]研究硅膠支架在19 例患者行手術(shù)后并發(fā)氣管支氣管狹窄中的應(yīng)用效果，放置支架后患者癥狀都得到明顯改善，在7 個(gè)月的中位持續(xù)時(shí)間內(nèi)，有7 例患者可以成功移除支架。YU等[7]利用剛性支氣管鏡在4例嬰兒體內(nèi)置入硅膠支架，結(jié)果顯示3 例氣管支氣管軟化癥的患兒術(shù)后可以正常呼吸，支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)氣道通暢及支架上少量的肉芽組織增生，支架在5～6個(gè)月后取出；另外1例氣管食管瘺的患兒在支架置入5 d后，支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)支架已發(fā)生移位，將支架再次置入氣管食管瘺處后患兒呼吸功能得到了明顯改善。王輝等[8]探討12 例良性中心氣道狹窄患者置入Dumon 硅酮支架的療效，術(shù)后11 例患者血氧飽和度都明顯升高，呼吸功能改善，11 例患者成功取出支架，置入中位時(shí)間為352 d，支氣管鏡檢查氣道狹窄最窄處平均直徑較術(shù)前增加約一倍。同時(shí)，硅膠支架可應(yīng)用于肺移植術(shù)后發(fā)生的氣道狹窄。SUNDSET 等[9]描述了在35 例肺移植患者中放置支架的情況，所有患者的癥狀均得到緩解，且在6個(gè)月內(nèi)成功移除25個(gè)支架，取出支架后，患者的FEV1中位數(shù)為2.3 L，24個(gè)月時(shí)仍保持2.3 L。

以上研究表明硅膠支架可有效地治療氣管支氣管狹窄，但仍存在一些并發(fā)癥，如支架移位[10]、再狹窄、需要用剛性支氣管鏡進(jìn)行支架置入帶來的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)(口腔創(chuàng)傷、聲帶損傷、氣管和支氣管損傷、出血、感染，缺氧、呼吸衰竭等)、肉芽增生[11]、咳痰困難。另外，取出支架時(shí)間目前仍無明確規(guī)定。既往報(bào)道中，1 年后取出支架再狹窄率低于1 年內(nèi)取出[12]。因此，放置硅膠支架必須把握好適應(yīng)證，出現(xiàn)并發(fā)癥及時(shí)處理，才能獲得良好的療效。

2 金屬支架

常用的金屬支架包括未覆蓋/部分覆蓋的支架(Ultraflex和Wallstent)和覆蓋的支架(AERO支架)。帶有硅橡膠或聚氨酯覆蓋層的金屬支架可以最大程度地減少組織內(nèi)在生長(zhǎng)。金屬支架在惡性氣道疾病中應(yīng)用已廣為報(bào)道。RAZI等[13]對(duì)50例晚期轉(zhuǎn)移性氣道阻塞患者放置自膨脹金屬支架(self-expandable metal stents，SEMSs)進(jìn)行回顧性分析，報(bào)道中45例患者癥狀得到明顯改善，總體中位生存期為117 d，其中3 個(gè)月和6 個(gè)月生存率分別為60%和40%；術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為20%，包括黏液阻塞、支架移位、腫瘤向內(nèi)生長(zhǎng)。JIANG 等[14]對(duì)25 例不能手術(shù)的惡性CAO 患者植入SEMSs，研究結(jié)果顯示植入支架后，患者呼吸困難量表等級(jí)從3.76降為2.32，術(shù)后CT檢查顯示狹窄程度從68.7%顯著降為35.8%，6個(gè)月總生存率為44%；術(shù)后并發(fā)癥包括肉芽組織增生(13.9%)、腫瘤向內(nèi)生長(zhǎng)(13.9%)和咯血(8.3%)。同樣，VERMA 等[15]將SEMSs植入16 例惡性CAO 患者體內(nèi)，術(shù)后14 例患者呼吸困難明顯緩解，中位生存時(shí)間約為3個(gè)月；肉芽組織增生(1 例)、黏膜炎(1 例)與腫瘤向內(nèi)生長(zhǎng)(2 例)是常見的術(shù)后并發(fā)癥。上述研究表明金屬支架在治療惡性氣道阻塞中是一種安全且有效的方法，可快速重建氣道，緩解呼吸困難等癥狀。但也存在窒息、出血、肉芽組織增生或腫瘤向內(nèi)生長(zhǎng)等并發(fā)癥，因此放置時(shí)須嚴(yán)格把握適應(yīng)證和禁忌證，且對(duì)支架與放置方法的選擇也很重要[16]。但專家們對(duì)金屬支架在良性氣道疾病中應(yīng)用存在分歧，與硅膠支架相比，金屬支架容易置入，且獲得不錯(cuò)的短期效果，但從長(zhǎng)期結(jié)果顯示并發(fā)癥的發(fā)生率更高。CHUNG 等[17]報(bào)道了他們?cè)?49 例患者中置入211 個(gè)SEMSs 后觀察到良性組的并發(fā)癥發(fā)生率更高(42.2% vs 21.1%)，包括肉芽組織形成(19% vs 10.5%)和支架斷裂(16.4% vs 1.1%)。除了較高的并發(fā)癥發(fā)生率，金屬支架很難被取出。LUNN等[18]對(duì)25例患者進(jìn)行了支架切除術(shù)，報(bào)道了嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括支架殘留、黏膜撕裂、再次梗阻、術(shù)后需要機(jī)械通氣、張力性氣胸。因此，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(US food and drug administration，F(xiàn)DA)發(fā)布公共衛(wèi)生警告，禁止在良性氣道疾病中使用金屬支架[19]。

3 藥物洗脫支架

用于氣道的藥物洗脫支架的概念引起了人們的關(guān)注，因?yàn)閻盒訡AO 患者已無法耐受放化療，藥物洗脫支架除了支架本身的機(jī)械益處外，細(xì)胞毒性藥物的持續(xù)釋放將提供原位治療。

目前的研究仍處于早期階段，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果帶來了希望。WANG等[20]隨機(jī)分配八只小獵犬，將裸金屬支架與紫衫醇洗脫支架置入氣管，在5 個(gè)月的時(shí)間間隔內(nèi)將狗處死，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組犬的肉芽組織增生比對(duì)照組犬少得多，并且藥物持續(xù)釋放到支架區(qū)域和鄰近區(qū)域，同時(shí)肺內(nèi)檢測(cè)到非常低的藥物水平，血液中沒有檢測(cè)到藥物。同時(shí)研究者們還研究了其他藥物洗脫氣道支架的動(dòng)物模型。在兔模型中研究了順鉑洗脫氣道支架，將15 個(gè)支架置入氣管，可在數(shù)周內(nèi)穩(wěn)定地釋放藥物，在整個(gè)觀察期間，血清中藥物含量很低，標(biāo)本檢查中僅出現(xiàn)輕度的黏膜變化[21]。ZHU等[22]在兔氣管中置入絲裂霉素洗脫氣管支架，并將其與非絲裂霉素支架和非支架對(duì)照組進(jìn)行了比較，與其他組相比，絲裂霉素組的兔在第12周內(nèi)肉芽形成和黏液分泌最少。同樣，KRUKLITIS等[23]在大鼠腫瘤模型中，通過氣管支架將腺病毒載體轉(zhuǎn)載到氣管黏膜上治療氣管腫瘤，結(jié)果顯示氣管腫瘤生長(zhǎng)減少，大鼠生存期延長(zhǎng)。以上研究結(jié)果表明通過藥物洗脫支架，藥物直接釋放至特異位點(diǎn)區(qū)域，不會(huì)交互作用至其他區(qū)域，獲得了更好的療效同時(shí)解決植入支架術(shù)后帶來的一系列并發(fā)癥[24]。

目前，藥物洗脫支架仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段，尚未成熟，其安全性和有效性取決于結(jié)合的藥物、釋放動(dòng)力學(xué)與運(yùn)載系統(tǒng)，涉及多方面學(xué)科，需要進(jìn)一步深入的研究。

4 微型支架

近幾年，微型支架獲得了廣泛的關(guān)注。保持氣道通暢性可以明顯緩解氣道阻塞患者的癥狀。SETHI等[25]研究iCAST 支架獲得了一系列的成果，該支架是一種可氣囊擴(kuò)張的且完全覆蓋的金屬支架，已廣泛用于治療血管閉塞性疾病，最近獲得了FDA的批準(zhǔn)用于治療氣道疾病：在38 例患者中放置122 個(gè)支架，其中一半患有惡性氣道阻塞；95%的患者在隨訪期間癥狀有所好轉(zhuǎn)；16 例患者在置入支架前后進(jìn)行肺功能測(cè)試，其中15例患者的FEV1平均增加了12.3%，但術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為20%，包括遷移、肉芽組織形成、展開不良、展開后立即移位。MAJID等[26]報(bào)道了在18例患者中放置21個(gè)iCAST支架，72%的患者有惡性氣道阻塞，放置支架后患者呼吸困難癥狀明顯改善，但也有一定的并發(fā)癥如遷移、肉芽組織形成、黏液堵塞等。FRUCHTER 等[27]在14 例遠(yuǎn)端支氣管狹窄患者中置入SMART 鎳鈦合金支架或Palmaz 支架，放置后13 例患者呼吸困難癥狀獲得明顯改善，但同時(shí)需要定期使用支氣管鏡清除肉芽組織和分泌物。當(dāng)前非隨機(jī)數(shù)據(jù)表明，微小支架在正確的臨床環(huán)境中對(duì)治療氣道阻塞有一定的幫助。

5 生物可降解支架

生物可降解支架具有可控的降解時(shí)間、良好的機(jī)械性能與生物相容性，可用于治療良、惡性氣道狹窄[28]。該支架是由聚二惡烷酮制成的，由于其在體內(nèi)可以降解，避免了患者需二次去除支架的痛苦，同時(shí)可以減輕后期并發(fā)癥的發(fā)生率( 肉芽形成、感染等)。LISCHKE等[29]將支架置入6例肺移植后發(fā)生氣管狹窄患者體內(nèi)，所有患者氣管狹窄程度均得到緩解；術(shù)后隨訪1例死于肺栓塞，其余5例患者術(shù)后4年隨訪情況良好。FUEHNER 等[30]將11 個(gè) 支 架 置 入10 例肺移植后發(fā)生氣管狹窄患者體內(nèi)，所有患者癥狀都得到緩解，肺功能較前改善，其中1例患者由于出血在第4天時(shí)摘除支架，4例患者發(fā)生了支架內(nèi)再狹窄，其他患者情況良好，141 d支架完全降解。以上研究證實(shí)生物可降解支架在肺移植術(shù)后吻合口狹窄中是一種安全可行的傳統(tǒng)金屬支架的替代方法，避免了支架的永久植入。此外，CHAO 等[21]以聚己內(nèi)酯為原料制備的生物可降解氣管支架，同時(shí)將聚丙交酯-聚乙交酯共聚物和順鉑涂覆在支架的表面進(jìn)行體外與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)生物可降解氣管支架與SEMS有相媲美的機(jī)械性能，并能在體外超過4周穩(wěn)定釋放順鉑；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明兔子氣管中的順鉑水持續(xù)水平超過5 周，組織學(xué)檢查顯示支架區(qū)黏膜下層有完整的纖毛上皮和明顯的白細(xì)胞浸潤(rùn)；該研究表明生物可降解涂層支架為加載和釋放藥物提供了可控的平臺(tái)，使藥物均勻且持續(xù)的釋放，達(dá)到更好的治療效果。

總之，生物可降解支架置入后無需取出，解決了支架取出難度大、風(fēng)險(xiǎn)高的難題，避免了長(zhǎng)時(shí)間置入的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。但仍存在較大的局限性如：樣本量不足、生物材料種類有限、降解速率的可控性等[31]。雖然需要進(jìn)一步研究和改善，但可生物降解的支架將來可能成為治療CAO的重要工具。

6 3D打印支架

近年隨著3D打印技術(shù)的不斷發(fā)展，在醫(yī)療等制造業(yè)領(lǐng)域獲得廣泛青睞，該技術(shù)是基于三維數(shù)字模型，通常采用逐層制造方式，構(gòu)建仿生材料的工藝[32]。其主要優(yōu)點(diǎn)為：(1)打印精度高；(2)可以同時(shí)打印細(xì)胞及其支撐材料；(3)構(gòu)建速度快，生產(chǎn)周期短；(4)按需制作，實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)個(gè)體化；(5)可以解決移植排斥的問題[33]。3D打印技術(shù)的這些優(yōu)點(diǎn)，在一定程度上彌補(bǔ)了組織工程的許多缺點(diǎn)與不足，因而受到研究人員的青睞。聚己內(nèi)酯(polycaprolactone，PCL)制備的支架具有合適的機(jī)械性能和良好的生物相容性，既往已證明被用于醫(yī)療器械和組織工程領(lǐng)域[34]。PARK等[35]用3D打印技術(shù)研發(fā)了一種波紋管狀的PCL支架，具有良好的縱向壓縮力和靈活彎曲的性能，并在兔動(dòng)物模型驗(yàn)證了該支架與新生的結(jié)締組織融合性良好，植入8 周后管腔沒有阻塞。OTT 等[36]利用3D 打印技術(shù)制作出類似原生氣管環(huán)形狀的結(jié)構(gòu)，使得支架獲得更好力學(xué)性能。在臨床實(shí)踐方面，ZOPF 等[37]報(bào)道了3D 打印氣管支架成功用于左支氣管先天性軟化癥的患兒治療，術(shù)后1年，影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查示其左主支氣管重建良好，這是人類首次使用3D 打印的部件來幫助實(shí)現(xiàn)組織重組。GUIBERT等[38]將3D打印支架置入狹窄彎曲的移植后氣道，而傳統(tǒng)的支架無法解決這種情況，支架置入后患者呼吸困難、生活質(zhì)量和肺功能都得到了改善。HAN等[39]根據(jù)患者CT 影像數(shù)據(jù)打印出符合患者的特制3D 氣管模型，降低了這例既往有全喉切除史的77歲男性患者圍手術(shù)期的并發(fā)癥，隨訪其預(yù)后良好。這些實(shí)驗(yàn)研究及后續(xù)臨床成功案例的報(bào)道，都顯示了3D 打印支架實(shí)現(xiàn)氣管重建的良好前景，但如何將組織工程學(xué)與3D 打印技術(shù)完美結(jié)合，制備出具備嚴(yán)格的氣密性、良好的組織相容性、促進(jìn)新生血管生成等特點(diǎn)的支架，需要進(jìn)一步研究。

7 展望

中央氣道阻塞是臨床上經(jīng)常遇到的棘手問題。外科重建仍是首選方法，但并非所有患者都適合手術(shù)治療。對(duì)于無法進(jìn)行手術(shù)治療的患者，氣道支架成為一種重要的治療手段，可以明顯改善患者的癥狀。

硅膠支架和金屬支架是常用的兩種支架，兩者各有優(yōu)缺點(diǎn)。硅膠支架可回收且價(jià)格便宜，但它們?nèi)菀走w移和干擾黏膜纖毛清除能力，此外，放置硅膠支架通常需要進(jìn)行硬支氣管鏡檢查和全身麻醉。金屬支架穩(wěn)定性高，不易發(fā)生遷移，但會(huì)嵌入黏膜中，不易摘除。對(duì)于惡性CAO患者，兩者的安全性和功效沒多大差別，這可能由于這些患者的預(yù)期壽命短，在此期間未觀察到支架置入術(shù)的長(zhǎng)期并發(fā)癥。對(duì)于良性CAO患者，首選硅膠支架，由于其并發(fā)癥少且可以去除。

近年來，隨著3D 打印技術(shù)的興起，通過該技術(shù)可以對(duì)支架進(jìn)行個(gè)性化設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)出符合患者氣道解剖結(jié)構(gòu)的支架，解決了當(dāng)前支架設(shè)計(jì)中遇到的許多難題。但是，工程化組織的血管化是一個(gè)關(guān)鍵的問題[40-41]。研究表明，新生血管容易在二維結(jié)構(gòu)中形成，而在三維結(jié)構(gòu)中卻難以形成[42-43]。因此，如何設(shè)計(jì)出完全血管化的3D打印支架供臨床應(yīng)用仍需要進(jìn)一步研究。隨著3D打印技術(shù)的不斷發(fā)展及組織工程氣管的深入研究，3D 打印支架有望更廣泛地應(yīng)用于CAO治療中，為臨床上解決CAO問題打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。