從痰瘀論治慢性腎臟病微炎癥狀態(tài)的研究進(jìn)展*

河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎病科

張 宇 武曉妹 董葉朋 吳寶利 于相澤 胡金煥 王 剛△(石家莊 050011)

提要 慢性腎臟病(CKD)患者普遍存在微炎癥狀態(tài)，持續(xù)存在的微炎癥狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致心腦血管疾病、腎性貧血、腎性骨病、營(yíng)養(yǎng)不良等并發(fā)癥。然而，目前臨床治療CKD微炎癥狀態(tài)效果并不理想，為此需要進(jìn)一步探討CKD微炎癥狀態(tài)的中醫(yī)中藥治療方案。

慢性腎臟病(CKD)是由各種腎臟疾病導(dǎo)致的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙的疾病。我國(guó)成人CKD患病率為13.2%，并在逐年上升[1]。研究證實(shí)CKD患者廣泛存在微炎癥狀態(tài)，微炎癥狀態(tài)不同于細(xì)菌、病毒等引起的炎癥反應(yīng)，是由非病原微生物引起的持續(xù)性、非顯性的免疫性炎癥反應(yīng)，能影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，使血清淀粉樣蛋白A(SAA)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等急性時(shí)相蛋白以及白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥細(xì)胞因子持續(xù)升高，進(jìn)而引發(fā)多種并發(fā)癥[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CKD微炎癥狀態(tài)之本為脾腎虧虛，之標(biāo)為痰瘀互結(jié)，阻于脈絡(luò)。痰瘀貫穿疾病始終，是CKD微炎癥狀態(tài)不斷進(jìn)展的主要因素。筆者綜合近幾年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，將CKD微炎癥狀態(tài)從痰瘀論治的研究進(jìn)展綜述如下。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)CKD微炎癥狀態(tài)的認(rèn)識(shí)和研究

微炎癥狀態(tài)參與并加快CKD發(fā)生發(fā)展，但發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，研究認(rèn)為主要與氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[3-5]。隨著腎小球?yàn)V過率的下降，肌體蓄積了大量?jī)?nèi)毒素及化學(xué)物質(zhì)，在補(bǔ)體、免疫復(fù)合物的刺激下，單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活，血液中炎性因子水平升高，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，大量的單核細(xì)胞浸潤(rùn)并附于血管壁，改變了血漿蛋白成分，產(chǎn)生了氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激反應(yīng)可刺激炎癥細(xì)胞的活化，釋放出炎性因子。同時(shí)，微炎癥狀態(tài)下，通過氧化復(fù)合物的作用，活化的炎性因子可發(fā)揮氧化作用，進(jìn)而增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，故氧化應(yīng)激反應(yīng)和微炎癥狀態(tài)密切相關(guān)，兩者相互作用而加重腎功能損傷，共同使CKD逐步發(fā)展。有學(xué)者認(rèn)為可能還與血管緊張素Ⅱ分泌增加[6]、脂質(zhì)代謝異常、腎臟自身因素等因素有關(guān)，上述因素加重腎小球硬化，腎組織逐漸纖維化，最終導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能改變而腎衰竭，此時(shí)患者只能接受腎臟替代治療。微炎癥狀態(tài)并無臨床癥狀，目前主要依靠檢測(cè)炎性標(biāo)志物SAA、CRP、TNF-α等來診斷，且在微炎癥狀態(tài)中SAA的敏感性高于CRP[7]。SAA是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是感染性疾病早期炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，當(dāng)肌體受到炎癥刺激時(shí)，血中SAA的水平在5～6 h內(nèi)快速升高。當(dāng)刺激減退后，SAA會(huì)快速恢復(fù)到正常水平。目前CKD微炎癥狀態(tài)西醫(yī)以對(duì)癥治療為主，包括降壓、降脂、改善微循環(huán)等，常用藥物為ACEI及ARB類藥物[8]、他汀類藥物[9]、左卡尼汀、骨化三醇等，然而治療效果欠佳。因此，如何用中醫(yī)中藥防治CKD微炎癥狀態(tài)逐漸成為臨床重點(diǎn)的研究領(lǐng)域。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)CKD微炎癥狀態(tài)的認(rèn)識(shí)和研究

中醫(yī)學(xué)中并無CKD微炎癥狀態(tài)對(duì)應(yīng)的病名，從微炎癥狀態(tài)的炎性因子來看，可歸屬為中醫(yī)學(xué)“痰濁”“瘀血”的范疇?！疤怠薄梆觥笔切纬晌⑿伟Y積的病理因素。腎為封藏之本，司開闔，主水，能夠調(diào)節(jié)人體水液代謝；脾為倉(cāng)廩之官，主運(yùn)化，能將水飲轉(zhuǎn)化為津液，并將其吸收轉(zhuǎn)運(yùn)至全身。腎虛則失于封藏，精微物質(zhì)外泄，激發(fā)推動(dòng)作用減弱，蒸騰氣化水液無權(quán)；脾虛則運(yùn)化失職，津液輸布障礙。故脾腎兩虛，不能相互資生，而致痰濕濁內(nèi)生，壅滯三焦，阻滯氣機(jī)，妨礙血行而成瘀，日久痰濕瘀血阻于腎絡(luò)。因此，治療CKD微炎癥狀態(tài)應(yīng)標(biāo)本兼顧，在補(bǔ)益脾腎的基礎(chǔ)上，酌用利濕化痰、活血化瘀之品，積極治療痰瘀等標(biāo)實(shí)之證。

2.1 健脾補(bǔ)腎、利濕化痰 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，凡體內(nèi)由水谷所化，具混濁、黏膩之態(tài)，有流而不暢、阻滯留戀之性的物質(zhì)，皆可歸屬于痰。張教授[10]認(rèn)為，廣義的痰濁為膏梁厚味所釀生，生于脾胃，脾胃屬土，痰濁的實(shí)質(zhì)為脾家之實(shí)。根據(jù)五行相克理論，土克水, 然“氣有余則制其所勝”, 故脾土過盛易傷腎水。狹義痰濁指肺中有形之痰，肺為貯痰之器，屬金，金生水，痰濁壅肺則生水乏源，故腎水不足。中醫(yī)古有“百病皆由痰作祟”之說，王剛教授認(rèn)為CKD微炎癥狀態(tài)主要責(zé)之于脾腎，而痰的形成與脾腎臟腑功能失調(diào)密切相關(guān)。腎主水而藏精，腎精虧虛，腎陽(yáng)不足，失于溫煦，氣化失司，水濕內(nèi)聚，腎虛則水泛成痰；腎精虧虛，腎陰不足，不能上濟(jì)于脾胃之陰，胃陰虧虛，燥火內(nèi)生，灼傷津液，煉液成痰。脾主濕，脾氣虧虛，濕聚亦成痰，或過食膏粱厚味，水谷不能化生精微而變生痰濁。恰如張景岳所言，痰之化無不在脾，痰之本無不在腎。劉玉寧教授[11]認(rèn)為治痰需補(bǔ)脾腎，以絕生痰之源，可選用六君子湯健脾化痰，金匱腎氣丸溫腎化痰。同時(shí)，氣行則一身之津液皆隨氣而行，故治痰應(yīng)行氣，可選用石菖蒲、郁金、陳皮等以行氣化痰。對(duì)于氣火偏盛，煉液成痰者，多選用竹茹、竹瀝、浙貝母、天竺黃、膽南星等以清熱化痰。張景岳[12]治痰強(qiáng)調(diào)“見痰休治痰，而治生痰之源”，認(rèn)為治痰必求其本。脾腎分別為先后天之本，故生痰之本為脾腎兩臟。脾主濕，聚濕成痰，而腎主水，水濕泛濫多為痰，故張氏善于溫補(bǔ)脾腎之法以療痰，常選用金水六君煎、左歸丸、右歸丸加減以補(bǔ)腎化痰。對(duì)于慢性腎臟病患者，痰濁尤易竄入腎絡(luò)，痰阻妨礙血行成瘀，血瘀則痰阻，二者相互交結(jié)，導(dǎo)致腎瘀阻絡(luò)。王教授[13]認(rèn)為，痰濁屬陰邪，其性膠著黏滯，凝結(jié)積聚，雖流動(dòng)性小，但卻無處不到，致病廣泛，當(dāng)積聚到一定程度，終成痰邪，則表現(xiàn)為復(fù)雜而怪異的“痰病”，故常從痰論治各種疾病。痰性黏濁，易流竄、凝阻、沉積于腎絡(luò)，此時(shí)微炎癥狀態(tài)明顯，日久腎臟萎縮，腎功能衰竭，多與痰濁損腎有關(guān)，并在CKD的各個(gè)階段，均可表現(xiàn)為痰濁證。由此可見，在治療上應(yīng)顧護(hù)脾腎，以絕生痰之源，改善CKD患者微炎癥狀態(tài)。

2.2 益氣活血、化瘀通絡(luò) 血瘀證是CKD微炎癥狀態(tài)最常見的標(biāo)實(shí)證，相關(guān)研究將CKD血瘀證組與非血瘀證組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)血瘀證組廣泛存在微炎癥狀態(tài)，并多與其他標(biāo)證相兼[14]。CKD血瘀證組常伴有腎功能惡化，故血瘀證可反應(yīng)微炎癥狀態(tài)和腎功能的進(jìn)展情況。趙玉庸教授[15]在絡(luò)病理論的基礎(chǔ)上，提出CKD“腎絡(luò)瘀阻”的學(xué)說。趙老認(rèn)為瘀血內(nèi)阻在疾病的中后期起主要的作用。實(shí)邪壅滯，腎絡(luò)不通而瘀，瘀去則氣機(jī)調(diào)暢，腎氣恢復(fù)，故治療上重視益氣活血、化瘀通絡(luò)，并貫穿于治療主線，以改善腎臟微循環(huán)。劉寶厚教授[16]提出“瘀血不去，腎氣難復(fù) ”的理論，指出瘀血是主要的病理產(chǎn)物和致病因素，是CKD逐步惡化發(fā)展的重要因素。劉老以活血化瘀、祛邪利水為治療大法。常用藥有當(dāng)歸、川芎、赤芍、三七、澤蘭、水蛭、莪術(shù)、益母草，既活血又利水，既祛瘀又生新。張大寧教授[17]認(rèn)為腎虛與血瘀相互作用，腎虛者無力行血而血瘀，血瘀又可加重腎虛，形成腎虛血瘀證，且久病入絡(luò)，故提出了“補(bǔ)腎活血法”，通過補(bǔ)腎來活血，用活血之法調(diào)補(bǔ)腎氣，使肌體處于陰陽(yáng)平衡之態(tài)，祛邪而正存。張老輕者善用辛溫類活血藥，如川芎、蒲黃、五靈脂等；重者善用破血逐瘀類藥，如莪術(shù)、三棱。何立群教授[18]認(rèn)為血瘀證貫穿疾病的始終。在CKD發(fā)病早期，以脾腎氣虛為主，治療多以健脾補(bǔ)腎為主；但對(duì)于CKD中后期，產(chǎn)生水濕、瘀血、濁毒等大量病理產(chǎn)物，故應(yīng)針對(duì)標(biāo)證治療，多用活血化瘀藥如桃仁、紅花；破血逐瘀通絡(luò)藥如水蛭、地龍，使藥力直達(dá)病所；活血養(yǎng)血藥如當(dāng)歸、川芎，使祛瘀而不傷正，顧護(hù)正氣，并根據(jù)患者臨床復(fù)雜的癥狀，臨證加減。

3 中醫(yī)中藥多方式、多途徑的治療方法

近年來，中醫(yī)診療方式不斷創(chuàng)新，以中醫(yī)辨證論治為基礎(chǔ)，中醫(yī)中藥多方式、多途徑的綜合治療方法，可有效降低CKD患者體內(nèi)炎癥因子水平，改善患者微炎癥狀態(tài)，延緩腎功能惡化，日漸發(fā)揮著重要作用，充分發(fā)揮了中醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)與特色。

3.1 常用單味中藥的應(yīng)用

3.1.1 黃芪:味甘，微溫，入脾、肺經(jīng)?！侗窘?jīng)逢原》曰黃芪“性雖溫補(bǔ)，而能通調(diào)血脈，流行經(jīng)絡(luò)，可無擬于壅滯也”。CKD微炎癥狀態(tài)選用黃芪，一是取其補(bǔ)陽(yáng)還五湯之意，重用生黃芪為君藥，補(bǔ)氣以活血，氣行則血行；二是取其防己黃芪湯之意，用黃芪益氣固表、利水消腫，可有效改善反復(fù)浮腫之癥，以扶正祛邪利水?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪尚有活血之功，可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕炎癥因子介質(zhì)的釋放，抗腎臟纖維化，保護(hù)腎功能[19]，故廣泛應(yīng)用于CKD微炎癥狀態(tài)的治療，從而延緩CKD的進(jìn)程[20]。

3.1.2 大黃:味苦，大寒，入胃與大腸經(jīng)。《神農(nóng)本草經(jīng)》曰其“下瘀血，血閉，寒熱，破癥瘕積聚，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷道，調(diào)中化食，安和五臟”。 味厚為陰，血者陰也，血凝則瘀，大黃味苦下泄，故可下瘀血，瘀血去而新血生；味厚則泄，性沉下降，專入陽(yáng)明胃腸，故宿食等實(shí)邪可被大黃蕩平，取其三承氣湯之意，通過排泄大便以驅(qū)邪外出。研究表明，大黃的主要化學(xué)成分為蒽醌及其苷類、多糖、鞣質(zhì)等，能抗炎、調(diào)節(jié)免疫、清除氧自由基、抑制血小板聚集，進(jìn)而使炎性因子分泌減少，并降低內(nèi)毒素水平，改善微炎癥狀態(tài)，延緩了CKD的進(jìn)展[21]。

3.1.3 積雪草:味苦寒，入腎、脾、膀胱經(jīng)。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載積雪草：“主大熱，惡瘡癰疽，浸淫赤熛，皮膚赤，身熱”，具有清熱利濕，解毒消腫，活血化瘀的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，積雪草苷合大黃素能抑制炎性細(xì)胞因子TNF-α水平，進(jìn)而減少補(bǔ)體C3產(chǎn)生，減輕了局部的免疫反應(yīng)，可有效保護(hù)腎功能，改善微炎癥狀態(tài)，延緩病程進(jìn)展[22]。同時(shí)，積雪草的有效成分發(fā)揮著抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等作用，可減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，提高腎臟血流量，防治腎臟纖維化，從而減輕腎組織的損傷[23]。

3.2 常用的中藥配伍治療

3.2.1 丹參配川芎：(1)丹參，味苦，性寒，色赤，歸心、脾二經(jīng)，凡血癥無不治之?！毒霸廊珪吩黄洹梆B(yǎng)血活血，生新血，行宿血”。1近年來研究證明，丹參在治療CKD微炎癥狀態(tài)有顯著的療效[24]。丹參可擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，增加腎血流量，使腎小球?yàn)V過率增加；同時(shí)還可清除氧自由基，降低肌體炎癥因子水平，減輕微炎癥狀態(tài)。(2)川芎，味辛溫，入手、足厥陰經(jīng)，其力上升、下降、外散、內(nèi)透無所不至?！侗静輩R言》評(píng)價(jià)其：上行頭目，下行血海，中開郁結(jié)，旁通經(jīng)絡(luò)。善活血行氣、祛風(fēng)止痛，為血中氣藥也。川芎可治一切血癥，破瘀血而養(yǎng)新血；治一切氣癥，行胸腹諸氣。研究表明，其主要成分川芎嗪具有腎臟保護(hù)作用，抗腎組織纖維化，同時(shí)能降低血肌酐等腎功能指標(biāo)[25]。CKD發(fā)展至后期，必有瘀血阻于腎絡(luò)，致腎臟萎縮不用，故用川芎活血行氣，為血中之動(dòng)品；丹參祛瘀生新，為血中之靜品。兩藥相伍，一寒一溫，動(dòng)靜相合，活血化瘀行氣之力強(qiáng)，祛瘀又不傷正，且辛溫散結(jié)、苦降泄毒，共奏活血祛毒之功，改善微炎癥狀態(tài)效果明顯。

3.2.2 水蛭配地龍：(1)水蛭，味咸苦，色黑，入腎、膀胱經(jīng)。咸能軟堅(jiān)散結(jié)，善入血分而不損氣分，破血逐瘀而不傷新血?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》曰其“主逐惡血、瘀血、月閉，破血瘕積聚”。水蛭主要有效成分是水蛭素，可改善腎臟微循環(huán)障礙，具有抗凝血、抗炎的作用，能明顯降低血清中炎性因子水平。(2)地龍，味咸寒，入肺肝脾經(jīng)，其性善走竄，動(dòng)而不居，可通達(dá)全身經(jīng)絡(luò)，且咸寒走下入腎，能引諸藥直達(dá)病所。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)地龍具有調(diào)節(jié)腎臟的功能，能夠疏通瘀滯的腎絡(luò)以暢達(dá)腎臟氣血，改善微炎癥狀態(tài)。許筠等[26]研究發(fā)現(xiàn)蛭龍膠囊可改善氧化應(yīng)激反應(yīng)和微炎癥狀態(tài)，其機(jī)理與其活性成分能擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)有關(guān)，緩解了腎臟缺血、缺氧，起到抗凝、降低血液黏度的作用，從而增加了腎血流量。水蛭配地龍，兩藥皆屬蟲類藥，可搜剔通絡(luò)，祛瘀散結(jié)，合用后活血祛瘀通絡(luò)之效強(qiáng)，促進(jìn)氣血運(yùn)行調(diào)和，是從血瘀濁毒論治CKD微炎癥狀態(tài)的體現(xiàn)。

3.3 中成藥的應(yīng)用 參苓白術(shù)散可健脾益氣，利濕化痰。黃氏等[27]應(yīng)用參苓白術(shù)散聯(lián)合小劑量腹膜透析治療慢性腎臟病具有顯著療效，血BUN、Scr水平穩(wěn)定。同時(shí)，還可糾正胃腸功能紊亂、增強(qiáng)肌體免疫功能等。莊氏等[28]運(yùn)用溫膽湯加減聯(lián)合高通量血透來減輕糖尿病腎病患者的炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)。溫膽湯以半夏燥濕化痰、降逆止嘔，輔以陳皮健脾和胃、理氣化痰，也是導(dǎo)師健脾補(bǔ)腎、利濕化痰治療大法的體現(xiàn)，共奏理氣化痰，和胃利膽之功，改善患者腎臟血液循環(huán)，以改善微炎癥狀態(tài)，防止腎間質(zhì)纖維化，保護(hù)腎功能。汪氏等[29]的研究表明，用尿毒清顆粒配合西醫(yī)對(duì)癥治療，患者的血肌酐、尿素氮水平明顯降低，表明尿毒清顆粒能有效清除患者體內(nèi)的有害物質(zhì)，降低TNF-α、IL-6等炎癥因子水平。因此，尿毒清顆粒在治療CKD微炎癥狀態(tài)有明顯的療效。鄧氏等[30]的實(shí)驗(yàn)研究表明腎康注射液能增加CKD患者腸道排泄功能，降低血肌酐、尿素氮水平，抑制腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化，炎性因子釋放減少，以改善患者的微炎癥狀態(tài)，具有降逆泄?jié)帷⒁鏆饣钛?、通腑利濕的作用。馮氏等[31]用百令膠囊聯(lián)合α-酮酸片治療CKD微炎癥狀態(tài)，結(jié)果顯示2組患者CRP、IL-6、TNF-α水平明顯低于治療前。百令膠囊為冬蟲夏草制劑，可清除體內(nèi)氧自由基，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善患者炎癥反應(yīng)，減輕腎臟損傷。綜上所述，中成藥配合西藥對(duì)癥治療CKD微炎癥狀態(tài)優(yōu)勢(shì)明顯。

3.4 中醫(yī)外治法

3.4.1 中藥皮膚透析：中藥皮膚透析療法即中藥藥浴，是在藥氣熏蒸下，汗液排出增多，藥物有效成分直接作用于皮膚，由表及里，內(nèi)達(dá)臟腑。譚氏等[32]通過研究證實(shí)中藥皮膚透析療法能明顯降低血肌酐、尿素氮的含量，減輕腎臟負(fù)擔(dān)，通過降低炎癥介質(zhì)水平，改善微炎癥狀態(tài)。中藥足浴是中藥藥浴的局部應(yīng)用，即將藥液浸沒雙足，高至膝蓋，以達(dá)到內(nèi)病外治的目的。對(duì)比其他中藥治法，中藥藥浴副作用小、治療費(fèi)用低廉，優(yōu)勢(shì)明顯，是中醫(yī)學(xué)體系中獨(dú)特的療法。

3.4.2 中藥保留灌腸：中藥保留灌腸目前廣泛應(yīng)用，是改善CKD患者微炎癥狀態(tài)的有效手段[33-34]。丁氏等[34]研究發(fā)現(xiàn)，用和絡(luò)降濁湯保留灌腸聯(lián)合結(jié)腸透析可明顯降低患者血肌酐、尿素氮、CRP、IL-6等水平，中藥直接作用于腸道，吸附血中毒素從腸道直接大量的排出，以改善患者腎功能及微炎證狀態(tài)，故患者周身無力、惡心納差、皮膚瘙癢、腰膝痠耎等癥狀也明顯改善。

3.4.3 穴位貼敷：穴位貼敷是指將某些藥物制成丸劑或餅劑貼敷在人體的某些穴位，藥物刺激特定部位的皮膚腠理滲透吸收，直達(dá)患者病根。張氏、何氏等[35-36]研究治療CKD時(shí)采用穴位貼敷配合常規(guī)治療，取大黃、肉桂、丹參、紅花粉等制成丸劑，在雙側(cè)腎俞、肺俞、氣海、三陰交、足三里等穴位每天貼敷2次，每次4 h，連續(xù)2周，其療效優(yōu)于一般基礎(chǔ)治療，具有延緩腎功能進(jìn)展，改善微炎癥狀態(tài)的作用。

4 展望

CKD是一種多因素共同作用導(dǎo)致的疾病，廣泛存在微炎癥狀態(tài)，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。隨著現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)中藥發(fā)揮著越來越重要的作用。王剛教授通過多年的臨床實(shí)踐提出了微炎癥狀態(tài)的炎性因子與痰濁、瘀血相關(guān)，故以健脾補(bǔ)腎、利濕化痰和益氣活血、化瘀通絡(luò)為主要治法，可有效降低炎癥因子，改善微炎癥狀態(tài)，從而延緩CKD的進(jìn)展，阻止多種并發(fā)癥的發(fā)生，是目前重要的研究方向之一。