益生菌應用在神經(jīng)精神障礙中的理論基礎(chǔ)與前景展望

李素水 張翠芳 張亞坤 袁芳

目前已有證據(jù)支持在腸腦之間存在雙向聯(lián)系，一方面腦對腸道能動性、分泌、吸收和血流有調(diào)節(jié)功能；另一方面腸內(nèi)信息也影響腦功能和行為，稱為腸-腦軸，包括胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)、自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system,ANS)、腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system,ENS)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)[1-5]。最新研究提示腸道微生物群對該軸具有重要的調(diào)節(jié)作用，影響神經(jīng)發(fā)育和腦功能，可能是Alzheimer氏病、抑郁癥和孤獨癥譜系障礙等神經(jīng)精神疾病的病理學基礎(chǔ)之一[6,7]。臨床上也發(fā)現(xiàn)許多神經(jīng)精神疾病常共病便秘、腹瀉、腹痛等胃腸功能問題，宏基因組測序分析揭示這些疾病存在腸道微生態(tài)失調(diào)，為此提出“微生物群-腸-腦軸”強調(diào)微生物的重要作用[8]。益生菌為活的微生物，攝入適量的益生菌對宿主健康是有益的，具有廣泛的生理作用，(1)調(diào)節(jié)機體免疫力，例如Weissella cibaria WIKIM28菌從泡菜中分離出來，通過調(diào)節(jié)樹突細胞功能，誘導調(diào)節(jié)T細胞反應改善過敏性皮炎癥狀[9]。(2)平衡腸道微生物群，維護更健康的腸道環(huán)境，通過腸-腦軸保障身體健康[10]。上述功能進一步支持腸腦軸的存在，也使學者產(chǎn)生了濃厚興趣，相關(guān)研究尤是在一些神經(jīng)精神疾病方面取得了較大進步，為治療疾病提供了新方法，現(xiàn)綜述相關(guān)內(nèi)容。

1 腸-腦軸間存在相互聯(lián)系的證據(jù)研究

1.1 腸腦軸間的神經(jīng)元路徑聯(lián)系 腸腦軸之間的神經(jīng)聯(lián)系主要有ENS和迷走神經(jīng)兩種。

1.1.1 ENS聯(lián)系：胃腸道內(nèi)的神經(jīng)互聯(lián)稱為ENS，主要類型是ANS，負責小腸滲透性、黏膜分泌和胃腸道間血流等重要功能。ENS與ANS和CNS之間的相互作用由神經(jīng)遞質(zhì)(腎上腺素、去甲腎上腺素和乙酰膽堿)通過感覺和運動神經(jīng)元來實現(xiàn)，將各種信號從腸道傳送到大腦[11]。Sarkar等[12]研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群通過調(diào)節(jié)ENS的神經(jīng)元電生理閾值產(chǎn)生各種生物學效應，證據(jù)有：①在鼠結(jié)腸腸肌叢神經(jīng)元中，一種稱為reuteri的擬桿菌能激活鈣依賴性鉀通道。②在腸肌層神經(jīng)元中，電刺激后長雙歧桿菌NCC3001代謝產(chǎn)物激發(fā)動作電位峰值下降。③McVey Neufeld等[13]研究，與正常鼠相比，發(fā)現(xiàn)無菌鼠肌腸感覺神經(jīng)元的興奮性降低，進一步研究發(fā)現(xiàn)被常規(guī)化無菌鼠(即與常規(guī)飼養(yǎng)小鼠的腸道細菌結(jié)合)的神經(jīng)元超級化后出現(xiàn)興奮性增加，支持腸道細菌調(diào)節(jié)神經(jīng)元電生理閾值。另外，腸道細菌對菌群早期定植和腸黏膜膠質(zhì)細胞的動態(tài)平衡起了重要作用[14]。

1.1.2 迷走神經(jīng)聯(lián)系：腸腦之間的另一路徑為第Ⅹ對顱神經(jīng)迷走神經(jīng)(從腦干到胃腸道)，有傳出神經(jīng)和傳入神經(jīng)。約80%的迷走神經(jīng)纖維是感覺神經(jīng)纖維，將機體器官狀態(tài)信息傳送到CNS。迷走神經(jīng)有調(diào)節(jié)支氣管收縮性、心率和腸能動性等重要作用。腸道微生物或益生菌的很多效應均依賴于迷走神經(jīng)活性，例如：Bravo等[15]研究應用L.rhamnosus JB-1長期治療增加特殊腦區(qū)γ-氨基丁酸(Aminobutyric acid,GABA)的mRNA表達，并減少應激產(chǎn)生的皮質(zhì)醇以及相關(guān)焦慮、抑郁行為。鼠迷走神經(jīng)切除術(shù)證實迷走神經(jīng)為腸腦軸互聯(lián)路徑的主要調(diào)節(jié)者，但抗微生物治療未進一步證實，提示腸腦軸之間還有獨立于迷走神經(jīng)之外的其他調(diào)節(jié)機制[16]。

1.2 免疫系統(tǒng)介導的腸腦相互聯(lián)系

1.2.1 腸道微生物與免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系：Bengmark[17]綜述文獻提出腸道微生物直接影響免疫系統(tǒng)，構(gòu)成了腸道微生物和神經(jīng)系統(tǒng)之間的重要間接路徑。腸道中囊括了所有腸相關(guān)淋巴組織(the gut-associated lymphoid tissues,GALT)，GALT是人體內(nèi)最大的淋巴組織集聚地，這些組織有效地保護機體免受微生物侵蝕。T細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞(dendritic cells,DCs)等免疫細胞穿過血腦屏障(the blood-brain-barrier,BBB)影響大腦神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞。大腦中還定居著免疫細胞，如脈絡(luò)叢中的巨噬細胞和DCs，大腦實質(zhì)區(qū)域的小膠質(zhì)細胞以及腦脊液中的白細胞。因此，腸道微生物形成宿主免疫系統(tǒng)作用于CNS的神經(jīng)細胞，并調(diào)節(jié)腦內(nèi)免疫細胞活性。無菌鼠研究揭示腸微生物通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞活性和動態(tài)平衡改變CNS的免疫系統(tǒng)功能，具體表現(xiàn)為無菌鼠的小膠質(zhì)細胞比例數(shù)和成熟性全面缺乏，導致機體先天免疫反應低下[4]。

1.2.2 循環(huán)免疫因子對大腦的影響：循環(huán)細胞因子和趨化性細胞因子經(jīng)迷走神經(jīng)和心室周圍器官影響大腦結(jié)構(gòu)和功能。另一路徑是免疫因子通過BBB的可飽和轉(zhuǎn)運系統(tǒng)直接運輸?shù)侥X內(nèi)[5]，使促炎性細胞因子進一步激發(fā)CNS的神經(jīng)炎性，繼而增加BBB滲透性，產(chǎn)生BBB漏引起免疫細胞滲透，炎性反應惡化和反應性神經(jīng)膠質(zhì)增多癥，最終出現(xiàn)神經(jīng)退行性病變[7]。另外，細胞因子改變腦內(nèi)血清素、多巴胺和谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)濃度影響腦功能[18]。非炎性細胞因子也可作為腸道微生物介質(zhì)調(diào)節(jié)腦功能，新生小鼠研究發(fā)現(xiàn)暴露抗生素引起血漿粒細胞集落刺激因子(G-CSF)下降，而G-CSF穿過BBB具有激發(fā)神經(jīng)形成效應，對缺血性損傷有保護作用[19]。因此，腸微生物促進G-CSF的生成，可能對正常神經(jīng)發(fā)育有治療效應以及延緩神經(jīng)退行性疾病的進程。有學者發(fā)現(xiàn)了淋巴系統(tǒng)直接進入大腦的證據(jù)，即細胞因子滲入大腦與神經(jīng)組織相互作用[20]，進一步支持上述理論。

1.3 腸微生物產(chǎn)生神經(jīng)活性物質(zhì)及代謝產(chǎn)物作用于CNS

1.3.1 腸道微生物與神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系：腸道微生物具有產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)活性物質(zhì)的能力。研究發(fā)現(xiàn)，乳桿菌屬和雙歧桿菌屬產(chǎn)生GABA；埃希菌屬、芽孢桿菌屬和酵母菌屬產(chǎn)生去甲腎上腺素；埃希菌屬、芽孢桿菌屬、乳球菌屬、乳桿菌屬和Serratia產(chǎn)生多巴胺[5]。腸道微生物還調(diào)節(jié)神經(jīng)活性化學前體或宿主內(nèi)分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞間接調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)量[21]。有報道B.infantis細菌增加血漿色氨酸的利用度，色氨酸是5-HT前體，繼而提高腦內(nèi)5-HT濃度[2]。孢子形成的腸道細菌刺激宿主腸色素細胞產(chǎn)生5-HT，體內(nèi)大多數(shù)5-HT由腸色素細胞合成[21]。因此，腸道益生菌可用于神經(jīng)活性物質(zhì)的傳送工具。

1.3.2 細菌代謝產(chǎn)物也具有神經(jīng)活性作用：細菌代謝產(chǎn)物主要是短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)，包括乙酸、丁酸、乳酸和丙酸，具有神經(jīng)活性作用[2]。SCFAs由復合多糖發(fā)酵產(chǎn)生，直接與神經(jīng)系統(tǒng)相互作用激活交感神經(jīng)元，并穿過BBB影響行為和神經(jīng)信號[22]。丁酸抑制組蛋白去乙?；负鸵种平Y(jié)腸細胞核因子κB(nuclear foctor κB,NF-κB)活化，產(chǎn)生抗炎效應，具體機制是丁酸通過解除Foxp3(Foxp3是一個轉(zhuǎn)錄因子)對組蛋白去乙?；傅囊种?，產(chǎn)生抑制小腸炎癥作用，F(xiàn)oxp3是惟一表達調(diào)節(jié)性T細胞的轉(zhuǎn)錄因子，促進調(diào)節(jié)性T細胞產(chǎn)生[6,23]。再者，在大腦發(fā)育的關(guān)鍵階段膠質(zhì)細胞攝取SCFAs可作為細胞代謝的能量來源。SCFAs與腸內(nèi)分泌細胞自由脂肪酸受體結(jié)合刺激腸分泌肽類激素(如胰高血糖素樣多肽1和肽酪氨酸酪氨酸)作用于下丘腦，調(diào)節(jié)食物和能量平衡[24]。

近來還發(fā)現(xiàn)一種稱為N-?；０返钠采x產(chǎn)物與小腸內(nèi)分泌細胞高度表達的G-蛋白-連接受體119(GPR119)結(jié)合，分泌腸肽類激素。偏利共生厭氧菌和病原性菌還產(chǎn)生甲酰肽(formyl peptides)、致病相關(guān)分子(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)和脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)等神經(jīng)毒性物質(zhì)影響腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，是很多神經(jīng)疾病的病理學基礎(chǔ)[25]。

1.4 CNS影響腸微生物的組成成分 CNS依據(jù)機體的飽足狀態(tài)調(diào)整腸微生物組成成分和微生物總量。相關(guān)機制包括：(1)飲食改變，影響原有腸道微生物吸取營養(yǎng)的能力，在CNS的調(diào)節(jié)下改變微生物成分。神經(jīng)系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)胃腸能動性，分泌酸、碳酸氫鹽和黏液等物質(zhì)，維持恰當黏液層和生物膜，為腸道微生物成分改變提供更合適的生存環(huán)境[26]。(2)宿主神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)和腸道微生物表達的受體結(jié)合產(chǎn)生介導效應。細菌與宿主神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合影響微生物組件功能，繼而提高炎性易感性和感染性刺激[3]。(3)CNS直接或間接地調(diào)節(jié)其他信號分子釋放，神經(jīng)元、內(nèi)分泌細胞及免疫細胞分泌細胞因子和抗微生物多肽進入腸道，Paneth細胞負責α-防御素分泌，這些分泌產(chǎn)物影響微生物生存和周圍環(huán)境[3]。(4)神經(jīng)系統(tǒng)通過改變上皮滲透性調(diào)節(jié)微生物成分，滲透性增加方便細菌通過與宿主黏膜微生物相互作用。在應激下，HPA軸釋放皮質(zhì)醇，調(diào)節(jié)腸運動和免疫系統(tǒng)反應，通過腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素介導肥大細胞活化導致小腸滲透性增加，使微生物容易沖破免疫細胞和ENS神經(jīng)細胞的堵截，結(jié)果應激所致的滲透性增加改變了腸微生物成分。動物試驗包括嚙齒類動物應激(如壓抑和社交應激)以及非人靈長類物種的母子分離應激均報道引起腸微生物成分改變[27]，支持CNS影響腸道微生物成分。

2 CNS疾病的腸微生態(tài)失調(diào)研究

2.1 孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder,ASD)[1,2,28,29]ASD是一種神經(jīng)發(fā)育性障礙，其臨床特點社會交往和認知功能缺陷。臨床發(fā)現(xiàn)ASD兒童常伴有便秘、腹瀉、腹痛等胃腸紊亂癥狀，且胃腸癥狀與ASD行為嚴重性呈正相關(guān)，進一步研究提示相關(guān)機制與腸生態(tài)失調(diào)有關(guān),并提出伴有胃腸功能紊亂者為ASD一特殊亞型，禁食敏感食物、應用益生菌輔助治療等營養(yǎng)方法能減輕胃腸癥狀，并改善孤獨癥行為癥狀[28]。支持上述理論的證據(jù)有ASD動物模型和ASD患兒臨床研究均發(fā)現(xiàn)擬桿菌屬減少，梭菌屬增加。Strati等[30]研究發(fā)現(xiàn)ASD患兒存在擬桿菌門和厚壁菌門的不平衡，ASD患兒出現(xiàn)便秘與埃希菌屬、賀氏菌屬以及梭菌屬XVIII增加有關(guān)。還有報道ASD兒童糞便中檢測到了腸微生物改變，較多為雙歧桿菌類、乳桿菌屬、Sutterella、Prevotella和Ruminococcus等[26]。Rose等[29,30]最新研究，與不伴有胃腸癥狀的ASD相比，伴有胃腸癥狀者產(chǎn)生更多的促炎性細胞因子，與腸黏膜炎癥和較少的調(diào)節(jié)細胞因子有關(guān)，提示腸道菌群失調(diào)激發(fā)機體異常免疫反應，導致更多的胃腸癥狀，支持上述結(jié)論。Shaaban等[31]發(fā)現(xiàn)益生菌能顯著減少胃腸癥狀，并減輕ASD癥狀的嚴重性，該作者認為益生菌應作為ASD兒童重要的輔助治療方法，也與上述理論吻合。動物試驗也發(fā)現(xiàn)與ASD有關(guān)的細菌(擬桿菌、梭菌和脫硫弧菌)產(chǎn)生丙酸等SCFAs，引起相應的神經(jīng)生化改變和行為缺陷，包括運動功能異常、重復行為、認知缺陷和社會交往受損[5]。因此，研究提示腸道微生態(tài)失調(diào)與ASD的病理學機制有關(guān)。

2.2 抑郁癥 抑郁癥是一種與應激相關(guān)的心境障礙，與HPA軸和免疫反應改變有關(guān)。嚙齒類母嬰分離抑郁癥模型研究發(fā)現(xiàn)，腸道細菌的多樣化減少、HPA軸反應過度和促炎性細胞因子表達增加[32]。人類抑郁癥的研究通過焦磷酸測序，與健康對照組相比，抑郁癥患者的糞便細菌α多樣性增加，特別是擬桿菌門、變形菌門和放線菌門增加，但厚壁菌門顯著減少[33]。需進一步實施相關(guān)研究。

2.3 Alzheimer氏病 Alzheimer氏病是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，也是最常見的癡呆。淀粉樣蛋白-β(Aβ)肽的集聚和腦部沉積形成斑是神經(jīng)元變形和癡呆發(fā)生的起始因素。應用Aβ前體蛋白(the Aβ precursor protein,APP)轉(zhuǎn)基因鼠模型最新研究提示腸微生物改變有助于淀粉樣蛋白的沉積[34]。APP轉(zhuǎn)基因鼠表現(xiàn)為厚壁菌門、疣微球菌門、變形菌門和放線菌門減少，同時伴有擬桿菌門增加。與對照組轉(zhuǎn)基因鼠模型相比，無菌鼠APP轉(zhuǎn)基因鼠模型表現(xiàn)為腦Aβ淀粉樣蛋白減少的病理改變，出現(xiàn)顯著的認知缺陷。而且，在無菌轉(zhuǎn)基因鼠模型中定植微生物后發(fā)現(xiàn)腦Aβ淀粉樣蛋白增加，但是應用野生型微生物定植的對照組腦Aβ淀粉樣蛋白水平卻很少增加[7]。Vogt等[35]臨床研究，與對照組相比，AD患者的腸微生物多樣性減少以及組成成分發(fā)生改變，其中厚壁菌門、雙歧桿菌屬水平減少，擬桿菌門增加，與動物試驗結(jié)論吻合。AD患者的腦尸檢研究，與健康對照組腦相比，發(fā)現(xiàn)AD患者細菌種群增加和特殊菌種的比例改變[36]。在16SrRNA基因測序過程中，與對照組相比，AD患者中放線菌門的閱讀次數(shù)顯著增加，主要是丙菌科(propionibacteriaceae)家族成員。上述結(jié)果支持細菌遷徙到CNS引起神經(jīng)疾病發(fā)生或加速疾病進程。

2.4 帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD) 多數(shù)PD患者運動缺陷發(fā)生前都經(jīng)歷便秘過程。糞便焦磷酸測序的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PD患者早葉樹科(Prevotellaceae)減少，腸桿菌科增加。進一步研究發(fā)現(xiàn)腸桿菌科與運動癥狀的嚴重性呈正相關(guān)，包括姿勢不穩(wěn)和步態(tài)困難[37]。另一研究應用糞便和黏膜標本發(fā)現(xiàn)，PD患者丁酸產(chǎn)生的細菌Blautia,Coprococcus和Roseburia類顯著減少，丁酸具有抗炎效應，在PD患者中出現(xiàn)促炎性細菌硬骨菌(Ralstonia)提示腸道促炎性微生物生態(tài)失調(diào)可能是產(chǎn)生各種癥狀的部分原因，即生態(tài)失調(diào)扳機了系統(tǒng)炎癥，繼而加速PD病理學進程[38]。

總之，上述研究提示腸道微生物生態(tài)失調(diào)可能對許多疾病的病理進程都起著重要作用，盡管確切的病理學機制還未闡明，但提示微生物群在腸-腦軸中有重要作用，可能與ASD、抑郁癥和癡呆等多種神經(jīng)精神疾病有關(guān)。

3 益生菌應用前景

3.1 動物研究 在焦慮癥、抑郁癥、應激障礙和ASD等多種動物模型中發(fā)現(xiàn)益生菌有治療作用，提示雙歧桿菌屬和乳桿菌屬益生菌對機體有益。

3.1.1 母嬰分離模型[39]：母嬰分離模型是指將剛出生的幼鼠與母鼠分離制作的應激刺激模型。母嬰分離小鼠表現(xiàn)為在強制游泳測試中執(zhí)行較差，以及腦杏仁核區(qū)域發(fā)現(xiàn)炎癥和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子mRNA表達增加。應用B.infantis益生菌治療能反轉(zhuǎn)小鼠的行為缺陷和炎癥(通過白細胞介素-6的釋放)，同時發(fā)現(xiàn)血漿色氨酸水平明顯升高，提示該益生菌減輕應激所致炎性反應，提高神經(jīng)遞質(zhì)濃度。

3.1.2 雌性免疫活化(the maternal immune activation,MIA)鼠模型[40]：該模型稱為ASD模型，表現(xiàn)為胃腸屏障缺陷和腸微生物成分改變。口服人類偏利共生細菌脆弱擬桿菌，能矯正腸滲透性和微生物成分異常，同時改善交流缺陷、焦慮樣行為和感覺運動行為。還發(fā)現(xiàn)經(jīng)擬桿菌治療后4-乙基苯基硫酸鹽等代謝產(chǎn)物也恢復正常水平，該代謝物與焦慮樣行為有關(guān)。

3.1.3 益生菌的作用機制：Janik等[41]應用L.rhamnosus JB-1益生菌對鼠進行治療，然后通過磁共振光譜儀檢測發(fā)現(xiàn)益生菌直接調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的證據(jù)，顯示腦谷氨酸、N-乙酰天門冬氨酸和GABA水平增加，表明益生菌調(diào)節(jié)腦活性，使益生菌轉(zhuǎn)化為臨床治療神經(jīng)精神疾病成為可能。益生菌作用于腸-腦軸發(fā)揮其效應，其中減輕炎癥就是很好的證據(jù)，B.infantis 35624和L.rhamnosus JB-1兩種益生菌使血漿抗炎細胞因子IL-10濃度增加，并減少干擾素-γ和腫瘤壞死因子-α濃度，產(chǎn)生抗炎效應。益生菌也改善BBB的完整性，繼而減輕神經(jīng)疾病患者的神經(jīng)炎性效應[5]。另外，給予無菌鼠實施B.infantis益生菌還發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和N-甲基-D天門冬氨酸受體亞型2a的表達，這些分子對皮層和海馬區(qū)學習和記憶過程有重要作用，而沒有益生菌的無菌鼠則表達顯著減少。這些結(jié)果支持益生菌作用于腸-腦軸產(chǎn)生抗炎效果，減輕特殊腦區(qū)的局部炎性反應。最新的觀點也認為益生菌能調(diào)節(jié)神經(jīng)形成，對ASD、癲癇、AD和PD等神經(jīng)精神疾病有益，有必要開展更多的臨床對照研究探討其療效[1,2,7,42]。

3.2 人類研究 筆者發(fā)現(xiàn)，目前益生菌的臨床研究較少，但是減輕焦慮癥和抑郁癥方面的證據(jù)日益增加。由L.helveticus R0052和B.longum R0175組成的益生菌，在義務健康人群中研究，口服30 d后，通過住院焦慮和抑郁癥量表總體得分以及霍普金斯癥狀清單總體嚴重性進行測評，結(jié)果與安慰劑對比，益生菌組能顯著減輕焦慮和抑郁癥狀，表明改善心境。同時測定尿自由皮質(zhì)醇顯示益生菌組顯著減少，提示應激水平減輕，表明益生菌對大眾焦慮和抑郁產(chǎn)生了有益效應[43]。Kato-Kataoka等[44]觀察益生菌L.casei菌株減輕大學生考試應激的效果。觀察正在面臨一次重要學術(shù)考試的健康醫(yī)學生，考試結(jié)束后分為2組，一組應用發(fā)酵L.casei菌株制作奶，另一組應用安慰劑奶，共8周。結(jié)果與對照組相比，L.casei菌株組唾液皮質(zhì)醇水平較考試前顯著下降，并減輕胃腸癥狀。進一步的糞便檢測，發(fā)現(xiàn)益生菌組顯著提高腸道微生物種類數(shù)量，但擬桿菌科比例顯著下降。

益生菌在腸腦之間可能有重要調(diào)節(jié)作用，既改善胃腸功能，又調(diào)節(jié)腦功能，支持“微生物-腸-腦軸”在許多神經(jīng)精神疾病的病理進程中有不可忽視的作用。腸道微生物一方面通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)作用于腦，另一方面微生物的毒性產(chǎn)物也影響腦發(fā)育[45]。目前，有很多學者試圖闡明益生菌調(diào)節(jié)腸-腦軸的確切機制以及臨床治療效果，但依然不十分清楚，需進一步開展多中心的大樣本研究。

腸道微生物在腸腦雙向聯(lián)系中的重要作用，提出“腸微生物群-腸-腦軸”概念。腸腦之間的互聯(lián)有直接和間接路徑，包括神經(jīng)元信號、免疫介導信號和神經(jīng)-內(nèi)分泌介導信號。腸道微生態(tài)失調(diào)與應激反應、焦慮癥、抑郁癥、ASD和神經(jīng)退行性疾病等多種神經(jīng)精神障礙有關(guān)。益生菌能部分或全部恢復偏利共生細菌的紊亂，改善神經(jīng)精神障礙的許多癥狀，證實腸微生物群在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的重要意義，提示益生菌有望成為治療這些疾病的重要輔助手段。