阿爾茲海默癥的藥物與非藥物療法的最新研究進展

黃赟杰，儲成玉，蔡明，郭琪，韓佩佩

（上海健康醫(yī)學(xué)院，上海 201318）

0 引言

阿爾茲海默癥（Alzheimer’s Disease，AD）是最常見的不可逆性老年癡呆，主要表現(xiàn)為進行性記憶下降和認知能力的下降，并伴有異常行為改變[1]。截至2019年，全球有超過5200萬AD患者，到2030年，這一數(shù)字可能上升到7000萬[2]。目前，我國65歲以上老年人發(fā)病率達到6.6%，高居世界首位，嚴重影響了老年人的生活質(zhì)量。2019年，我國AD患者的治療所造成的社會經(jīng)濟負擔總額達到12 000億，預(yù)計到2030年，這一數(shù)字將達到170 000億元，極大加重了國家和社會的經(jīng)濟負擔。雖然對AD的研究從未停止，但是對AD的治療一直是一個難題，目前仍無有效的治療辦法使患者得到治愈，只能在一定程度上減輕癥狀[3]。本文對AD的藥物與非藥物治療進展進行總結(jié)，希望能為臨床治療提供一些幫助。

1 藥物治療

1.1 對癥治療

（1）乙酰膽堿酯酶抑制劑

眾所周知，乙酰膽堿（ACh）在介導(dǎo)學(xué)習和記憶中起著至關(guān)重要的作用。此外，Aβ與膽堿能系統(tǒng)之間的直接相互作用對肽的產(chǎn)生具有負反饋作用。有人提出，這種負反饋回路的改變和Aβ的異常積累會降低膽堿能的傳遞效率，主要集中在α-7煙堿型乙酰膽堿受體上[4,5]。在此基礎(chǔ)上，乙酰膽堿酯酶抑制劑可有效治療AD，這與Davies和Maloney的早期膽堿能缺乏癥假說相符[6]。目前，咯烷惡唑類似物已被用于治療AD。利伐斯明、多奈哌齊和加蘭他敏是公認的治療AD藥物，可通過抑制乙酰膽堿酯酶（降解神經(jīng)遞質(zhì)）來提高ACh的水平并改善大腦的膽堿能功能[7-9]。通常，乙酰膽堿酯酶抑制劑（他克林除外）耐受性良好，不良反應(yīng)與劑量有關(guān)。

（2） N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）拮抗劑

谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性會導(dǎo)致鈣超載和線粒體功能障礙，并增加一氧化氮的產(chǎn)生，這可能對細胞有害，形成高水平的氧化劑并引起神經(jīng)元凋亡。NMDA受體拮抗劑（如美金剛）可以阻止這種過度刺激，該用于中度至重度AD的治療。美金剛可以通過降低糖原合酶激酶3-（GSK-3-）活性來減弱tau磷酸化以保護神經(jīng)元[10-12]。這種非競爭性谷氨酸能NMDA受體拮抗劑可以單獨給藥，也可以與乙酰膽堿酯酶抑制劑聯(lián)用。

（3）其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)

毒蕈堿和煙堿型ACh受體作為激動劑也被認為是AD治療的靶標，但是在臨床試驗中激動劑的選擇性一直受爭議。研究表明，血清素受體在涉及學(xué)習和記憶的中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域表達，同時抑制5-HT6血清素受體可促進乙酰膽堿的釋放，這在臨床研究的各個階段均被視為輕度至中度AD的可能治療方法[13]。組胺受體，特別是H3受體，也大量存在于大腦的記憶和認知相關(guān)結(jié)構(gòu)中。似乎H3受體拮抗劑可能會改善膽堿能神經(jīng)傳遞。目前正在進行H3拮抗劑的Ⅰ和Ⅱ期研究[9]。

1.2 基于病因?qū)W的治療

載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE )的等位基因ε4散發(fā)性AD的主要遺傳危險因素?；贏poE與AD可能的病理特征，AD病因?qū)W治療的靶點在于抑制酶調(diào)節(jié)和淀粉樣蛋白結(jié)合物，以及靶向參與 tau蛋白的過度磷酸化[13-15]。

（1）分泌酶抑制劑

淀粉樣前體蛋白（Amyloid precursor protein，APP）首先被α-分泌酶或β-分泌酶裂解，然后通過γ-分泌酶對所得片段進行處理。β-和γ-分泌酶的“過度活化”，或與衰老相關(guān)的α-分泌酶的活性減少，導(dǎo)致該淀粉樣蛋白生成途徑受到抑制[16]。已經(jīng)研究了幾種具有α-分泌酶活性的金屬蛋白酶。褪黑激素通過金屬蛋白酶（A disintegrin and met alloproteinase，ADAM）10和ADAM17的正向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)來刺激APP的非淀粉樣生成過程，并通過5-羥色胺5-HT4受體激動劑的刺激來調(diào)節(jié)α-分泌酶的活性[17]。另一種α-分泌酶基質(zhì)金屬蛋白酶9（Matrixmet alloproteinase9，MMP）的過表達也是如此?？缒ぬ於滨５鞍酌窧ACE1抑制劑是通過分子對接的機制。BACE1在髓鞘蛋白的代謝中起著重要作用，但是它的抑制作用不如其他ADAM蛋白酶理想。γ-分泌酶是一種跨膜多亞基蛋白酶復(fù)合物，它參與許多膜內(nèi)信號蛋白的蛋白水解它的底物之一是Notch蛋白，主要調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化和生長。Notch的抑制劑在臨床試驗結(jié)果中并不十分樂觀[10]。

（2）淀粉樣蛋白粘合劑

Aβ在AD中的沉積具有濃度依賴性，病理過程可能涉及APP的水楊酸生成增加和肽去除效率低下。Aβ降解酶如中性溶酶，胰島素降解酶以及ApoE決定簇的活性降低，這可能是建議將AD作為代謝性疾病一個原因[13]。盡管有證據(jù)表明Aβ生物標志物與認知缺陷相關(guān)，其要早于老性斑塊形成，但預(yù)防Aβ細胞外神經(jīng)炎（老年）斑塊的形成仍是AD疾病緩解治療的目標之一。此外，淀粉樣蛋白β導(dǎo)向的免疫療法還包括幾種生物產(chǎn)物，這些產(chǎn)物可能隔離了可溶性單體Aβ或小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的清除作用[15]。但是，主動和被動免疫可能會引起神經(jīng)炎癥，因此也可以考慮使用抗炎藥治療AD。

（3）抗Aβ聚集化合物

近幾十年來，研究集中在開發(fā)預(yù)防Aβ肽形成或其聚集上。在臨床試驗中，Aβ聚集的小分子抑制劑包括曲哌酯（Ⅲ期），氯喹諾醇（Ⅱ期），水楊糖醇（Ⅱ期）和表沒食子兒茶素沒食子酸酯（Ⅱ/Ⅲ期）[18]。另外，iAβ5p序列的合成β-折疊斷裂肽，例如氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸，3-苯基氮雜環(huán)丁烷-2羧酸，β-脯氨酸和β-磺酰基脯氨酸通過阻止原纖維形成來調(diào)節(jié)由Aβ暴露引起的細胞損傷，并且他們在空間記憶方面顯示出了更好的結(jié)果[19,20]。已有研究表明，乙咪唑可以保護SH-SY5Y細胞免受Aβ誘導(dǎo)的毒性，減少Aβ聚集[21]。同樣，姜黃素，T718MA和SK-PC-B70M等化合物也可以保護神經(jīng)元免受Aβ誘導(dǎo)的毒性。

（4）Tau療法

預(yù)防神經(jīng)原纖維纏結(jié)中成對的螺旋扭曲的高磷酸化tau細絲的聚集體是該療法的目標之一。已經(jīng)開發(fā)了免疫療法；AADvac1是臨床試驗中的第一種疫苗，另一種基于脂質(zhì)體的疫苗ACI-35試驗已經(jīng)開始[9]。已經(jīng)測試了tau蛋白磷酸化的抑制劑，如tideglusib（一種不可逆的GSK-3β抑制劑），但是并無統(tǒng)計學(xué)意義[9]。細胞周期蛋白依賴性激酶5（CDK5），也參與tau蛋白的過度磷酸化，被認為是可治療的藥物靶點[22]已經(jīng)證明有幾種分子可以作為tau聚集的良好抑制劑，并且正在臨床試驗中。在這些藥物中，亞甲藍（MB）及其代謝產(chǎn)物天青A和天青B能夠促進蛋白質(zhì)降解并抑制caspase-1和caspase- 3活動[23]。類似地， Ⅲ期臨床試驗中的LMTX和磺胺吡啶或Ⅱ期臨床試驗中的MTC在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中可減少tau聚集和逆向行為缺陷，并延緩AD的進展。

1.3 其他種類藥物療法

AD作為一種與衰老相關(guān)的疾病，與其他慢性退行性疾病相關(guān)，因此還需要協(xié)調(diào)的治療方法。近年來提出AD是3型糖尿病的假說，鼻內(nèi)胰島素被認為是該疾病的一種可能的治療方法[9]。低密度脂蛋白濃度升高會增加罹患AD的風險，他汀類藥物由于其在降低膽固醇中的作用而可以用于預(yù)防癡呆癥，但使用他汀類藥物作為保護性治療仍存在爭議[24,25]。糖尿病患者大腦中膽固醇水平的降低以及神經(jīng)源膽固醇的含量降低，這會影響受體信號傳導(dǎo)，因此在該疾病的早期治療中應(yīng)考慮他汀類藥物的使用。此外，用于治療2型糖尿病的藥物可能對AD具有神經(jīng)保護作用。目前也在開展關(guān)于胰島淀粉樣多肽和胰高血糖素樣肽1受體激動劑作為AD治療藥物的相關(guān)研究[9]。最后，線粒體級聯(lián)假說包括氧化應(yīng)激，以及由于過度產(chǎn)生氧化自由基以及活性氧和活性氮而導(dǎo)致失衡[11,26]。因此考慮使用抗氧化劑和消炎藥進行預(yù)防性治療AD[27]。

2 非藥物治療

非藥物治療對于預(yù)防AD或在其他治療中作為佐劑非常重要。預(yù)防AD的策略可以分為兩類，第一類與生活方式有關(guān)，第二類與飲食和化合物有關(guān)。

2.1 生活方式

生活方式策略作為AD的預(yù)防因素包括體育鍛煉、心理干預(yù)、能量限制和社交。一項隊列研究顯示，體育鍛煉（例如有氧運動）與AD發(fā)病率低相關(guān)[28]。有人提出，心理干預(yù)可以預(yù)防認知能力下降，也可以預(yù)防AD[29]。計算機課程和心理教育對改善AD具有一定效果[30]。熱量限制與大腦動機之間的關(guān)系很重要。在熱量限制的AD小鼠模型中，大腦中的磷酸化tau和淀粉樣蛋白β減少[31]。社交對人類的身心發(fā)展很重要，缺乏社交會誘發(fā)孤獨感，孤獨感與抑郁癥、糖尿病以及AD等各種疾病有關(guān)[32]。

2.2 飲食和化學(xué)物質(zhì)

關(guān)于預(yù)防AD的膳食補充劑研究中顯示，維生素B的研究結(jié)果好壞參半。葉酸通過抑制淀粉樣β肽積累的表觀遺傳機制具有神經(jīng)保護活性。此外，補充維生素D可改善認知能力。關(guān)于酒精與AD的研究結(jié)果表明，AD的預(yù)防和低水平的紅酒消費之間存在聯(lián)系，而經(jīng)常飲酒會導(dǎo)致癡呆[33]。地中海飲食可以提高神經(jīng)保護作用，因為它是基于低攝入飽和脂肪酸，但大量食用不飽和脂肪酸以及蔬菜，豆類，水果，魚類和橄欖油，會干擾淀粉樣蛋白的聚集，并降低LDL膽固醇水平[34]與神經(jīng)保護疾病有關(guān)的另一種飲食是亞洲飲食，因為它含有大量的綠茶，由于其具有抗氧化作用和抗衰老作用，被認為可以防止記憶力下降[8]。

在化學(xué)物質(zhì)中，白藜蘆醇具有激活去乙酰化酶的能力，特別是SIRT1，從而保護神經(jīng)元免受凋亡過程和氧化應(yīng)激的影響[35]。另一類黃酮是木犀草素，在抗AD和抗炎以及抑制小膠質(zhì)細胞的作用以及改善空間記憶方面顯示出對AD的預(yù)防作用[36]。橄欖苦苷糖配基是一種具有神經(jīng)保護作用的重要化合物，可干擾胰島淀粉樣多肽，tau和Aβ肽的聚集和毒性[37]

3 總結(jié)與展望

隨著中國逐漸步入老化時代，阿爾茲海默癥的預(yù)防和治療也被提上日程。目前藥物治療雖然可以減輕患者的癥狀，但仍存在諸多爭議；非藥物治療雖然無害，但卻不能根治。在未來的研究中，隨著人類對AD的病因和相對危險因素的不斷探索，將會研發(fā)出更有效的藥物，同時用非藥物治療加以輔助，為AD的治療提供更好更徹底的治療方案。