非小細胞肺癌免疫治療的不良反應(yīng)與長生存

馮瑩 ，劉瑞娟

(1.濟寧醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院，山東 濟寧 272000；2.濟寧市第一人民醫(yī)院，山東 濟寧 272000)

1 免疫相關(guān)不良反應(yīng)與生存的關(guān)系

免疫治療的效果已在黑色素瘤患者得到驗證，患者的生存期明顯的延長，且相關(guān)研究表明免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAES)可能是預(yù)測免疫治療效果的預(yù)測因素?，F(xiàn)在根據(jù)《中國非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療專家共識》，已有一定的實驗證明免疫治療可應(yīng)用于晚期NSCLC的一線、二線、三線的治療。并且治療效果有一定的關(guān)系。有一定數(shù)量的研究表明，免疫治療在NSCLC不僅也可以延長患者的生存，且irAES可能與為了進一步探索免疫治療在NSCLC的療效，于是通過檢索NSCLC免疫治療的不良反應(yīng)與生存之間的關(guān)系，總結(jié)出以下表格中的信息。

從表1可以看出，臨床上主要應(yīng)用PD-1抑制劑(包括Nivolumab或pembrolizumab)治療晚期 NSCLC，多項實驗數(shù)據(jù)證明其產(chǎn)生的一系列不良反應(yīng)患者的中位無進展生存期(PFS)或總生存期(OS)或客觀反應(yīng)率(ORR)明顯于高未發(fā)生irAES的患者。因此，irAES可能是免疫治療效果的預(yù)測因子。

1.1 皮膚反應(yīng)

皮膚irAES與改善OS之間存在關(guān)聯(lián)[3-4]。MARI ASO等人的研究還表示在發(fā)生皮膚反應(yīng)的患者中，先前存在的類風(fēng)濕因子(RF)被識別得更頻繁，RF可能是皮膚反應(yīng)的預(yù)測因子。且進一步分析，有EGFR突變和沒有EGFR突變的皮膚反應(yīng)發(fā)生率沒有差異；然而，在皮膚反應(yīng)患者中，無EGFR突變患者的PFS和ORRs明顯高于EGFR陽性患者[3]。還有一項研究對比了有和沒有irAES的患者之間的差異，并比較了兩組患者的臨床特征，irAES患者明顯較無irAES患者年輕[8]。在檢索到的文獻中僅此一篇提到年齡的影響，對此根據(jù)尚不足。

1.2 肺炎

Ezponda Casajús等人的研究發(fā)現(xiàn)在79例IV期肺癌(n=24)、腎癌(n=11)或黑色素瘤中，發(fā)生的irAES 特別是肺炎中，與沒有影像表現(xiàn)的irAES相比，irAES的影像表現(xiàn)與疾病控制之間存在顯著的關(guān)聯(lián)(84.6%對44.4%的陽性反應(yīng)，P=0.023)。同樣，在irAES患者中，無論他們是否有影像學(xué)表現(xiàn)，陽性反應(yīng)的比率都明顯較高(68.2%對38.6%；P=0.018)。因此，irAES的發(fā)生可能表明免疫應(yīng)答已經(jīng)啟動，并可能是免疫治療反應(yīng)的間接標(biāo)記[14]?？傊琲rAES的存在及其影響學(xué)表達與免疫治療的有利反應(yīng)顯著相關(guān)。

1.3 甲狀腺功能障礙

與PD-1抑制劑治療相關(guān)的最常見的內(nèi)分泌IRAES是甲狀腺功能障礙，而垂體主要與抗CTLA-4治療有關(guān)。1型糖尿病和腎上腺素炎是罕見的irAES。多項研究表明irAES的發(fā)展與臨床療效有關(guān)，而預(yù)先存在的抗甲狀腺抗體的存在可能與Nivboluma單藥治療的治療反應(yīng)有關(guān)[25]。

1.4 心血管毒性

也有研究表明，NSCLC的irAES心血管疾病主要是心包疾病，而心肌炎和血管炎在黑色素瘤患者中更常見，且在綜合性研究中，心血管疾病的irAES一般比較嚴(yán)重，導(dǎo)致的死亡比例較大。Joe-Elie Salem的研究肌炎的死亡率高達50%，心包疾病的死亡率達21%，患者的中位生存期較短[32]。

1.5 胃腸道反應(yīng)

關(guān)于胃腸道反應(yīng)irAES的文獻僅發(fā)現(xiàn)一篇，根據(jù)此文章最常見的胃腸道反應(yīng)是結(jié)腸炎，其次是肝炎，其他還包括膽道毒性、胰腺炎、腎炎、結(jié)節(jié)樣反應(yīng)、胰腺和腎上腺萎縮[37]。但關(guān)于免疫治療的效果與irAES 發(fā)生的相關(guān)性尚未明確表明。

2 免疫聯(lián)合治療

雖然免疫單藥治療可能明顯延長患者的總生存，有證據(jù)表明聯(lián)合治療患者的生存期會更長。

2.1 免疫治療聯(lián)合放療(RT)

多項臨床前研究表明，RT在局部腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用，可以與免疫治療協(xié)同結(jié)合的方法來改善全身控制[39]。放療與免疫治療不僅可以相互促進治療的有效性，同時進行立體定向放射外科-立體定向放射治療(Stereotactic radiosurgery-stereotactic radiotherapy;SRS-SRT)和ICI比順序治療獲得更長的生存時間，并且RT與免疫治療相結(jié)合似乎不會產(chǎn)生明顯增加的毒性，不會超過與每種獨立治療相關(guān)的毒性[40]。

2.2 免疫治療聯(lián)合化療

研究已經(jīng)表明，癌癥化療藥物可能誘導(dǎo)腫瘤特異性適應(yīng)性免疫反應(yīng)。因此，化療可以提高抗PD-1/PDL1治療的效率，應(yīng)適當(dāng)應(yīng)用，特別是在免疫原性較低的化療敏感癌癥[36]。

2.3 免疫治療聯(lián)合抗血管治療

已被很好地證實血管生成因子具有免疫抑制作用，表明PD-1/PD-L1抑制劑與抗血管生成劑的結(jié)合可能在肺癌治療中表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤活性。臨床肺癌研究表明，免疫檢查點抑制劑和抗血管生成劑可以安全地一起使用，而不會增加明顯的毒性[36]。

3 總結(jié)

NSCLC的免疫相關(guān)不良反應(yīng)較多，可以累及全身各個器官，主要包括皮膚、內(nèi)分泌、肺炎等相關(guān)不良反應(yīng)，大部分irAES可以預(yù)測免疫治療的效果，且一些因子如RF、抗甲狀腺抗體可能與治療效果有關(guān)，但也有一些嚴(yán)重的心血管irAES，比如心肌炎、心包疾病，因不良反應(yīng)較重導(dǎo)致患者的死亡率比較高，因心血管irAE導(dǎo)致患者死亡的而不是腫瘤進展死亡，故不能表明，有irAES的患者生存較無irAES 的患者短。因此可以說不危及生命的irAES可以作為NSCLC治療效果的預(yù)測因素，不危及生命的irAES與NSCLC治療效果呈正相關(guān)。